Epigénétique

2017-18

Anne DUMAY

L2 CO1

Médecine moléculaire

Objectifs

- Comprendre ce qui distingue les modifications d’ordre

génétique des modifications épigénétiques.

- Comprendre que les modifications épigénétiques ne sont pas

impliquées que dans la régulation de l’expression des gènes.

I-Introduction et définitions

II- Rôles des modifications épigénétiques

III- Epigénétique et cancérogénèse

Plan

I-2) chromatine

Chromatine = répétition d’unités élémentaires appelées nucléosomes

Nucléosome = ADN (146pB) + octamère d'histones (H2A, H2B, H3, H4)

double hélice d’ADN

Nucléosome Chromatine

chromatine condensée = obstacle

=> modification nécessaire de la chromatine

1- soit par incorporation de variants d’histones

2- soit par modifications post-traductionnelles des histones

3- soit par recrutement de complexes de remodelage

1

2

3

I-3) modifications épigénétiques

Méthylation de l’ADN

I-3) modifications épigénétiques

mTTCGAATCCCTGCCA

TGGCAGGGATTCGAAm

TTCGAATCCCTGCCA

TGGCAGGGATTCGAA

TTCGAATCCCTGCCA

TGGCAGGGATTCGAA

CpG = cytosine phosphate guanine

- Chez les procaryotes:

méthylation des adénines et cytosines

- Chez les eucaryotes:

méthylation des cytosines

chez les vertébrés: C de dinucléotides CpG

EUCHROMATINE

= chromatine relachée

Bras des chromosomes

- Acétylation histones importante

- Méthylation ADN faible

HETEROCHROMATINE

= chromatine condensée

Hétérochromatine constitutive:

centromères, télomères, séquences

répétées, régions pauvres en gènes

Hétérochromatine facultative:

régions riches en gènes, Xi

- Acétylation histones faible

- Méthylation ADN importante

I-3) modifications épigénétiques

Génétique = Etude des gènes

- de leur transmission

- de leur variation (séquence acides

nucléiques)

Epigénétique = Etude des

modifications qui affectent

l'organisation, l'expression des

gènes, sans modification de la

séquence nucléotidique (méthylation

ADN, modification histones…).

=> 1 génome => plusieurs épigénomes

Conclusion I

chromatineADN

Enzymes de restriction=> Clivage de l’ADN, sites spécifiques=> élimination ADN étranger non méthylé

II- Rôles / Défense contre l’ADN invasif

ADN méthyltransférases => méthylation génome=> distinction génome bactérien méthylé / ADN étranger non méthylé

…GAATTC…

…GAATTC…

…GAmAT TC……GAmAT TC…

…G + AATTC…

…G + AATTC…

…GAmAT TC……GAmAT TC…

…GAATTC…

…GAATTC…

…GAmAT TC……GAmAT TC…

ADN bactérien ADN invasif

Chez les procaryotes …

Hétérochromatine constitutive

grande partie des CpG méthylés au niveau des séquences répétées

Inhibe phénomènes de transposition

=> limite dispersion des éléments mobiles

Inhibe les évènements de recombinaison entre sequences répétées

=> limite les rearrangements chromosomiques

Génome humain: 3,3.109 pb, 46 chromosomes

~ 1 à 3% ADN = séquences codantes (soit 30 000 gènes)

~ 45% ADN = séquences répétées

= éléments transposables (SINE, LINE, LTR)

et substrats d’événements de recombinaison homologue

=> source d’instabilité génétique

II- Rôles / stabilité du génome

= site méthylé

= site méthylableSuite à la réplication de l’ADN, brins hémi-méthylés

Réplication / ADN polymérase

II- Rôles / stabilité du génome

=> implication dans la réparation des mésappariements

Mécanisme de réparation des mésappariements = MMR (MisMatch Repair)

=> Distinction ADN parental / ADN néosynthétisé

irradiation gamma

gH2AX = variant d’histones

=> implication dans la signalisation et la réparation des CDB

IR - +

II- Rôles / stabilité du génome

Chromatine décondensée

II- Rôles / expression des gènes

Euchromatine => gènes transcrits

Hétérochromatine => gènes non transcrits

Acétylation histones faible

Méthylation ADN importante

Acétylation histones importante

Méthylation ADN faible

=>

=>

=>

=>

ADN méthylé => gène non exprimé

ADN non méthylé => gène exprimé

=> =>

La plupart des gènes autosomiques ont une expression biallélique, mais

certains (soumis à empreinte parentale) ont une expression monoallélique.

Empreinte parentale = Processus par lequel certains gènes sont exprimés

pour un seul des deux alléles (homozygotie), selon leur origine parentale

(spermatozoïde ou ovocyte)

II- Rôles / expression des gènes

1961 => "Lyonisation" = inactivation d’un des deux chromosomes X chez

les mammifères femelles / MF Lyon et Russell

II- Rôles / Expression des gènes

X X

X Y

Xa (Xi)

X Y

(Xi) Xa

Inactivation du chromosome X

Nucléole

Euchromatine

Hétérochromatine

1961 => Xi = Corps de Barr

ou

(Ref: PW. Laird)

Méthylation globale du génome

=> stabilité du génome (RH, transpositions limitées…)

Méthylation locale du génome

=> régulation expression de gènes (Xi, gènes soumis à empreinte…)

Conclusion IIII- Rôles

Altérations épigénétiques

= alternative aux mutations dans le développement de cancers.

Altérations génétiques => mutations

- Réarrangement ex: t(14;18) / lymphome non hodgkinien

- Amplification ex: géne HER2 / cancer du sein

- Mutation ponctuelle ex: XP/Xeroderma pigmentosum, MSH / Syndrome

de Lynch

…

III- Epigénétique et pathologies

Hypométhylation globale du génome

=> instabilité génétique (transposition, RH...)

Hyperméthylation locale

=> dérégulation expression de gènes

Cellule normale

(Ref: PW. Laird)

Cellule cancéreuse

Cellule cancéreuse

Conclusion III

chromatine

= information génétique

=> 1 génome

= organisation de l’info génétique

=> différents épigénomes

ADN

Mutation = modif. transmissible et

irréversible, du matériel génétique

(substitution, délétion, insertion,

duplication, réarrangement…)

Epimutation => modif. transmissible

et réversible, de l’organisation du

génome, sans altération de la séquence

de l’ADN (défaut de méthylation ADN,

défaut de recrutement ou de

modification des histones).

CONCLUSION

I-Introduction et définitions

génétique/épigénétique

chromatine

modifications épigénétiques

génome/épigénome

II- Rôles des modifications épigénétiques

stabilité du génome

régulation de l’expression des gènes

III- Epigénétique et cancérogénèse

hypométhylation globale du génome

hyperméthylation ciblée

CONCLUSION