Enfermedad de Cowden• “Síndrome hamartomatoso múltiple”.• Herencia autosómica dominante con expresividad variable• Displasia (proliferación celular incrementada) del ectodermo,

mesodermo y endodermo.– Tumores benignos y malignos del tracto gastrointestinal, piel,

mama, tiroides, y anomalías esqueléticas.– Hay una asociación definitiva entre esta enfermedad y los tumores

malignos de tiroides y mama.

• El primer caso fue descrito en 1963 bajo el nombre de la familia del primer paciente: Raquel Cowden.

• Muy pocos casos reportados en toda la literatura (entre 200 y 500 casos según series).

• Pacientes de 30 a 40 años.

Enfermedad de Cowden

• Los estudios genéticos han determinado que un 80 % de los pacientes son portadores de mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) llamado también MMAC1 (mutated in multiple advanced cancers) o TEP1 (Transforming growth factor-regulated and epithelial cell-enriched phosphatase) ubicado en el brazo del cromosoma 10q23.

• El PTEN inhibe el crecimiento tumoral actuando como regulador del crecimiento celular potenciado por la tirosinkinasa , por otro lado, la proteína PTEN promueve la muerte celular, por lo tanto, su mutación produce sobreproducción de células dando lugar a los crecimientos hamartomatosos .

Enfermedad de CowdenCriterios patognomónicos

Criterios mayores Criterios menores

Triquilemomas faciales Carcinoma de mamas Lesiones de tiroides (diferentes a carcinomas)

Queratosis acral Carcinoma de tiroides (no medular)

Retardo mental

Crecimientos papilomatosos orales

Macrocefalia Hamartomas gastrointestinales

Lesiones en diferentes mucosas

Enfermedad de Lhermitte-Duclos

Enfermedad fibroquística

Carcinoma endometrial Lipomas, fibromas, tumores o malformaciones genitourinarias

Criterios diagnósticos propuestos por la International Cowden Syndrome Consortium (ICSC).

Cowden: manifestaciones cutáneas

• Son el principal motivo de consulta en pacientes femeninos.• Afectación de la piel en un 90-100% de los casos.• Pápulas de 1 a 2 mm con distribución periorificial en la cara

(triquilemomas).• Queratosis acral• Mucosa oral: múltiples pápulas en la encía y en la lengua

(hiperplasia fibroepitelial).

BIOPSIA DE LESIÓN CUTÁNEA: HEMANGIOMA CAVERNOSO trombosado en piel. Presencia de trombo intravascular organizado.

Cowden: alteraciones en la cabeza

• Macrocefalia.• Alteraciones oculares:

– Miopía.– Angiomas en retina.

• Hueso maxilar pequeño.• Paladar ojival.• Pérdida prematura de dientes.

Cowden: alteraciones en el tiroides

• En el 88% de los pacientes.• Bocio.• Adenomas.• Quistes del conducto tirogloso.• Adenocarcinoma folicular.

Enfermedad de Cowden

Hiperplasia glandular adenomatosa (bocio multinodular)

BOCIO CON PROLIFERACIÓN FOLICULAR BENIGNA:Punción: Nido de células foliculares con escasa tendencia a ladispersión y ausencia de atipia citológica.

Cowden: afectación mamaria.• Quistes y fibroadenomas en el 70-76% de los casos.• El 25-50% de las mujeres diagnosticadas del síndrome

de Cowden desarrollan cáncer de mama y el 33% lo hacen de forma bilateral.– Se han reportado casos de cáncer de mama en varones.

• El cáncer de mama hereditario es más frecuentemente bilateral y ocurre en edades más tempranas en comparación con el esporádico.

• En el síndrome de Cowden también son más frecuentes las lesiones con alto riesgo de malignización:– Papilomatosis intraductal.– Hiperplasia ductal atípica.

MOTIVO: S. de Cowden. Imagen dudosa en RM del 08 que es estable en la actualidadINFORME: Mamas de densidad intermedia (clase 2). MD:Asimetría en cuadrante interno estable y benigno No se detectan claras lesiones dominantes, microcalcificaciones sospechosas, asimetrías significativas ni distorsiones del tejido fibroglandular subjetivas de malignidad.Hay estabilidad del estudio actual respecto a exploraciones anteriores 08.

MOTIVO: S. de Cowden. Imagen dudosa en RM del 08 que es estable en la actualidad

Imagen nodular sólida, hipodensa y de bordes bien definidos en CSInt periareolar derecha de 7 x 5 mm de aspecto radiológico probablemente benigno.Dados los antecedentes de la paciente y los hallazgos de RMs dudosas previas sin correlación mamográfica ni ecográfica decidimos realizar PAAF de la lesión nodular sólida hipodensa con resultado compatible con fibroadenoma y B-core con resultado de Carcinoma ductal in situ de tipo apocrino, grado I con cancerización lobulillar.

PAAF DE LA LESIÓN NODULAR DE LA MAMA: FIBROADENOMA.Placas de monocapas de células epiteliales y estromales con levegrado de atipia nuclear.

B-CORE DE LA LESIÓN NODULAR DE LA MAMA: CARCINOMADUCTAL IN SITU. Ocupación de espacios intraductales por epitelio neoplásico que se extiende a lobulillos adyacentes.

Cowden: afectación del TGI

• Múltiples pólipos hamartomatosos desde el esófago hasta el ano (40-70% pacientes).– Suelen ser asintomáticos.

• Los pólipos son más comunes en el colon y tienen bajo potencial de malignización.

• Otras alteraciones:– Divertículos colónicos, hamartomas hepáticos, quistes

hepáticos,

TGI:Se observan déficits de repleción producidospor pólipos hamartomatosos

Cowden: afectación del TGI

Endoscopia de la paciente: pólipos endoluminales.

ACANTOSIS GLUCOGÉNICA DEL ESÓFAGO. Epitelio escamosoengrosado con vacuolización perinuclear (por glucógeno)

Cowden: otros órganos afectados

• Tracto genitourinario:– Las lesiones más comunes: quistes de ovario y leiomiomas.– Teratomas, adenocarcinomas…

• Anormalidades esqueléticas:– Quistes óseos.– Cifosis dorsal.– Cifoescoliosis.– Osteosarcoma.

Gangliocitoma displásico cerebeloso

• Lhermitte y Duclos presentaron el primer caso en 1920 y desde entonces se han reportado menos de un centenar de casos.

• Proceso expansivo de la fosa posterior, unilateral y de crecimiento lento.

• Folias cerebelosas engrosadas que contienen células ganglionares anormales.

• Existe controversia en la causa de la enfermedad:– Origen malformativo congénito.– Origen neoplásico.– Origen hamartomatoso (estrecha relación con la enf. de Cowden)

Gangliocitoma displásico cerebeloso

• Es más frecuente en adultos jóvenes.• Síntomas:

– Asintomáticos.– Signos de HTIC.– Hidrocefalia oclusiva: parálisis de pares craneales,

síntomas cerebelosos y deterioro neurológico brusco.• Se asocia a otras malformaciones congénitas:

– Megaloencefalia, polidactilia, hemangiomatosis múltiple y anomalías craneales.

Gangliocitoma displásico cerebeloso

• En paciente sintomáticos hay que realizar descompresión del sistema ventricular previa a la intervención quirúrgica.

• La resección completa puede ser difícil por los márgenes pobremente diferenciados.

• La recurrencia es posible.• Seguimiento durante un largo período de tiempo.

Gangliocitoma displásico cerebeloso

• RX cráneo:– Adelgazamiento de la calota en la región occipital,

indicando una lesión en fosa posterior de largo tiempo de evolución.

• TC:– Hipodenso o – Isodenso (confundiéndose con el parénquima cerebeloso

adyacente). La pista clave es el efecto masa:• Compresión del 4º ventrículo, borramiento de la cisterna del

ángulo postocerebeloso e hidrocefalia.

– La calcificación es infrecuente.– No suele realzar con contraste.

TC sin contraste

TC con contraste:La lesión no realza.

Gangliocitoma displásico cerebeloso

• RM:– Es la técnica de imagen de elección.– Masa cerebelosa con un patrón típico estriado, que

consiste en bandas alternantes:• T2: bandas alternantes hiperintensas e isointensas a la

sustancia gris.• T1: bandas alternantes hipointensas e isointensas.

– La mayoría no realzan con contraste.

Gangliocitoma displásico cerebeloso

T2

T1

T1 con gadolinio

TEJIDO CEREBELOSO con ensanchamiento de la capa granulary ocupación de la misma por células ganglionares displásicas conpatrón lineal.

TEJIDO CEREBELOSO: Células ganglionares a gran aumento que muestran citoplasma amplio y núcleo displásico con nucleoloprominente en “ojo de lechuza”.

Cowden: seguimiento• Valoración del paciente por parte de la Unidad de Consejo Genético en

Cáncer.• Estudio genético en familiares.• Recomendaciones de seguimiento para el paciente y sus familiares de

primer grado:– A partir de los 18 años de edad:

• Exploración física completa anual.• Exploración dermatológica anual.• Autoexploración mamaria mensual.• Ecografía tiroidea anual.• Colonoscopia basal y seguimiento según hallazgos.

– Y en mujeres:• A partir de los 25 años, exploración clínica mamaria anual.• A partir de los 30 años, Mx/Eco/RM mamaria anual.• A partir de los 35 años, exploración ginecológica, ecografía transvaginal y aspirado

endometrial anual.• En mujeres postmenopáusicas: ecografía transvaginal anual con biopsias de áreas

sospechosas.