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El Impacto Global de la Preeclampsia

Edgardo AbalosCentro Rosarino de Estudios Perinatales

Rosario, Diciembre 2004

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Cuál es la magnitud y consecuencias de los

trastornos hipertensivos del embarazo con los cuidados

médicos actuales ?

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Datos

• Grandes bases de datos recientemente recolectadas,

disponibles en OMS

• Estudios grandes recientemente publicados

• Países desarrollados y en desarrollo

• Se realizaron esfuerzos para realizar / o asegurar el

diagnóstico

• En general, datos de buena calidad

Ref. Villar J. et al 2003

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Variaciones en la incidencia

Pre-eclampsia

(%)Eclampsia

(%)

Argentina ( n= 3594) 1.81 0.11

Cuba (n= 2721) 1.62 0.00

Arabia Saudita (n= 1732) 1.15 0.06

Estudio deControl Prenatalde la OMS (2001)

(grupo control)Tailandia (n= 3074) 0.49 0.13

Méjico (n= 18 288) 6.7 0.70Estudio deImpacto BSR(OMS) (2003)

(datos basales) Tailandia (n= 17 525) 2.0 0.30

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Preeclampsia*

PAÍSES EN DESARROLLO Tasas (%) (IC% 95)

TODOS

Estudios / Estimacióncombinada* *

71 054 Basados en poblaciones uhospitales

3.4 (2.0-5.6)

Set de datos deLatinoamérica

878 680 Bases de datos dehospitales

4.8 (4.8-4.9)

NULÍPARAS

Estudio de Aspirina deJamaica

3 026 Clínicas antenatalesbasadas en la comunidad

4.6 (3.8-5.4)

PAÍSES INDUSTRIALIZADOS

TODOS

Noruega 1 869 388 Registro de NacimientosNoruego

2.8 (2.7-2.8)

Sudeste del Támesis 48 865 Todas las maternidades delárea

0.4 (0.3-0.4)

NULÍPARAS

Estudio de calcio del INS 2 294 5 centros 7.3 (6.3-8.5)

* Datos de estudios grandes recientemente conducidos** Calculado usando regresión logística con ajustes para sobre-dispersión para contabilizar lavariación entre estudios

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Casos estimados de preeclampsia y eclampsia por año (circa 2000)

Países en desarrollo(n=179)

Paísesindustrializados

(n=44)

Nacimientos / año 118.766.000 13.227.000

Incidencia depreeclampsia (rango %) 1.3 – 6.7 0.4 – 2.8

N° estimado depreeclampsias / año 1.543.958 – 7.957.322 52.908 – 370.356

Incidencia de eclampsiaentre mujeres conpreeclampsia ∗∗ (%) 2.3 0.8

N° estimado deeclampsias / año 35.511 – 183.018 423 – 2963

∗∗ Magpie Trial, 2002Ref. Villar J, et al. 2003

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En todo el mundo, cada año:

• Más de 4.000.000 de mujeres van a desarrollar preeclampsia

• Cerca de 100.000 mujeres vana tener convulsiones eclámpticas

• Más del 90 % en países en desarrollo

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Complicaciones de la pre-eclampsia (Estudio Magpie, 2002 – grupo placebo)

Complicación %Mortalidad Perinatal 11.5Muerte fetal 8.6Feto muerto y macerado 3.7Bajo peso al nacer (<2500 g) 48.0Inducción del Trabajo de parto 43.0Cesárea 48.0Mortalidad Materna 0.04

Lancet , 2002 ;359:1877-90

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Complicaciones de la preeclampsia (Estudio Magpie, 2002 – grupo placebo)

Eclampsia(%)

Muerte del bebé(%)

Países de alto riesgo(n= 2812) 2.3 16.6

Países de riesgo medio(n= 1461) 1.8 8.2

Países de bajo riesgo(n= 782) 0.8 4.3

Lancet, 2002;359:1877-90

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The Global Preeclampsia / Eclampsia Collaboration and Department of Reproductive Health and Research, World

Health Organization, 2002

3URJUDPD *OREDO�SDUD OD�FRQTXLVWD GH�OD�

3UHHFODPSVLD��� (FODPSVLD

De las ciencias básicas a la investigación

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• EPIDEMIOLOGÍA• TAMIZAJE• PREVENCIÓN• ETIOLOGÍA • NUESTRO FUTURO ……..

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EPIDEMIOLOGÍA

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Encuesta Global de la OMS 2004-2005(Primera mujer reclutada el 1°Octubre 2004)

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Region

Variables Latin American/N(%)

African/N(%)

Chronic Hypertension 99/16096(0.62) 37/9162(0.40)

PreEclampsia 603/16097(3.75) 197/9163(2.15)

Eclampsia 23/16097(0.14) 27/9162(0.29)

Preeclampsia/Eclampsia as indication forinduction 100/1513(6.61) 35/339(10.32)

Preeclampsia/Eclampsia as indication forcaesarean section 498/5271(9.45) 81/912(8.88)

Data setting:

( Databases: from on-line system

( Countries: Brazil, Nicaragua, Cuba, Perú, Paraguay, Ecuador, Argentinaand Ecuador for Latin American region; Algeria, Angola, Nigeria, Uganda,Níger and Kenya for african region

( Database period: at 1st December

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TAMIZAJE

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Revisión sistemática de la OMS para el tamizaje de la preeclampsia

(Conde-Agudelo A et al, Obstet-Gynecol 2004, en prensa)

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• Consideramos todos los estudios de cohorte o transversales sobre estudios para predecir la preeclampsia

• 7.191 artículos relevantes : 87 estudios incluidos

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LR pos. .7 1 4 25

Study LR pos. (95% CI)

5.93 (4.02,8.74) Steel . (1990)

5.08 (2.74,9.43) Bewley . (1991)

7.33 (4.88,11.00) Bower (1993)

12.99 (7.86,21.46) Valensise . (1993)

3.38 (2.01,5.68) North . (1994)

6.42 (2.98,13.85) Frusca . (1997)

4.15 (3.50,4.94) Caforio . (1999)

1.16 (0.69,1.96) Tranquilli . (2000)

4.24 (3.55,5.07) Overall (95% CI)

Revisión sistemática de la OMS para el tamizaje de la preeclampsia

Radio de onda anormal en mujeres de bajo riesgo

Conde-Agudelo A ,Villar J, Lindheimer M, Obstet and Gynecol 2004

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Resumen de la revisión

• No existe ningún método de tamizaje clínicamente útil para predecir la preeclampsia

• Son prometedores :Combinaciónes de métodos:

radio del inhibidor de la activación del plasminógeno [PAI-1/PAI-2]

+ leptina+ factor de crecimiento placentario [PlGF])

PlGF reducido en el primer trimestre y su inhibidor soluble aumentado, fms-like tyrosine kinasa 1 (sFlt-1)

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PREVENCIÓN

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Prevención de la preeclampsia: Nutrición

• Revisión sistemática de ICAs- Ingesta aumentada de proteínas y energía- Restricción de proteínas o energía en obesas- supl. de hierro, folato, Mg, Zn, aceite de pescado- restricción de la ingesta de salparecen no ser beneficiosos

• Prometedores: Vitamina E y C (3 estudios en marcha)

• Calcio: Estudio de la OMS terminado (N = 8,300 mujeres)

Ref. Villar J et al. J. Nutrition 2003;133:15-205

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Prevención de preeclampsia : Aspirina

• Total: aspirina en bajas dosisRR = 0.82 ; IC 95% 0.76 – 0.89 33,369 mujeresHeterogeneidad p = 0.0002

• Los dos estudios más grandes de la revisiónRR = 0.88 ; IC 95% 0.75 – 1.03 7,974 mujeresRR = 1.14 ; IC 95% 0.94 – 1.38 6,049 mujeres

Ref. Duley L, et al. Cochrane Library 2004

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• Mujeres con alto riesgo de preeclampsia

RR: 0.73 ; IC 95% 0.64 – 0.83 4,222 mujeres

Ref. Duley L, et al. Cochrane Library 2004

Prevención de preeclampsia : Aspirina

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ETIOLOGÍA

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Son la preeclampsia y la hipertensión gestacional entidades diferentes ?

• Factores de riesgo

• Resultados del embarazo

Análisis basados en los datos del Estudio de CPN de la OMS :Villar J. et al , Lancet 2001 ; Villar J. et al Obstet & Gynecol 2004

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Preeclampsian = 886

Grupo de referencian = 31594

HipertensiónGestacional

n = 2790

RCIUno preeclampsia

no HT gestacionaln = 4811

Preeclampsia versus Hipertensión Gestacional

Total de mujeresembarazadas

n = 41751

Poblacióndeanálsis

n = 40081

Abortosn = 929 Pérdidas seguimiento

o no embarazadasn = 741

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HT gestacional(n = 2.790)

Preeclampsia(n = 886)

0.8 (0.6 – 0.9)1.0 (0.6 – 1.5)

1.4 (1.1 – 1.7)

1.0 (0.7 – 1.5)

12.5 (9.8 – 15.9)

2.7 (1.1 – 6.4)0.9 (0.6 – 1.5)

2.4 (1.6 – 3.6)

OR* ( IC 95%)

1.3 (1.2 – 1.5)Infecciones del t. reproductivo2.2 (1.8 – 2.6) Cirugías del tracto reproductivo1.3 (1.2 – 1.5)Infecciones del tracto urinario1.0 (0.8 – 1.3)Abortos espontáneos (> 2)

9.3 (7.8 – 11.2)Preeclampsia en el últimoembarazo

0.9 (0.4 – 2.1)Infección Respiratoria1.4 (1.1 – 1.7)Hemorragia 1° / 2° trimestre

2.7 (2.1 – 3.4)Diabetes / Enfermedad Renal / Cardíaca

OR* (IC 95%)

Factores de Riesgo para Preeclampsia e HipertensiónGestacional comparada con la población de referencia

* OR ajustados, comparados con la población de referencia (n = 31.594)

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3.0 (2.3 – 3.8)2.7 (1.6 – 4.3)Edad Materna (> 40 años)

1.2 (1.1 – 1.3)2.2 (1.9 – 2.5)Primíparas

1.3 (1.1 – 1.6)1.3 (1.0 – 1.8)Edad Materna (< 16 años)

HT Gestacional(n = 2.790)

Preeclampsia (n = 886)

0.9 (0.5 – 1.6)

1.2 (0.8 – 1.8)

2.7 (2.3 – 3.2)

OR* (IC 95%)

1.7 (1.3 – 2.3)BBs previos de alto peso

1.4 (1.1 – 1.7)BPN en último embarazo

2.8 (2.5 – 3.1)Obesidad (IMC > 30)

OR* ( IC 95%)

99 99 9

Factores de Riesgo para Preeclampsia e HipertensiónGestacional comparada con la población de referencia

* OR ajustados, comparados con la población de referencia (n = 31.594)

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Son diferentes ?

• Preeclampsia : Primíparas ; infecciones respiratorias ?

• Hipertensión Gestacional : Patología reproductiva e infecciones reproductivas ?

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OR ( IC 95%)

Muerte Neonatal

2.0 (1.7 – 2.3)5.6 (4.7 – 6.8)Crudo

1.6 (1.4 – 2.0)2.0 (1.6 – 2.5)Ajustado *

1.9 (1.2 – 3.1)

1.5 (1.0 – 2.3)

HT gestacional(n = 2.790)

4.2 (2.7 – 6.5)CrudoAjustado*

UCIN por 7 o más días

Preeclampsia (n = 886)

1.0 (0.5 – 1.7)

OR ( IC 95%)

* OR adjustado por país, edad gestacional, peso al nacer y estado socioeconómico

Resultados perinatales para Preeclampsia e HipertensiónGestacional comparada con la población de referencia

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Son la preeclampsia y el retardo de crecimiento intrauterino entidades

similares?

• Factores de riesgo

• Resultados perinatales

Análisis basados en los datos del Estudio de CPN de la OMS :Villar J. et al , Lancet 2001 ; Villar J. et al Obstet & Gynecol 2004

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Preeclampsia versus Retardo de Crecimiento Intrauterino

Preeclampsian = 687

Grupo dereferencian = 31594

HipertensiónGestacional

n = 2790

Total de mujeresembarazadas

n = 41.751

Población de análisis

n = 40.081

Abortosn = 929

Pérdidas seguimientoo no embarazadas

n = 741

RCIUn = 3291excluidas

Desnutridas 1075

Fumadoras 445

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RCIU (n = 3291)

Preeclampsia (n = 687)

0.8 (0.6 – 1.0)

1.0 (0.6 – 1.6)

1.5 (1.2 – 1.9)

0.9 (0.5 – 1.4)

12.3 (9.3 – 16.2)

2.4 (0.9 – 6.3)

0.9 (0.5 – 1.6)

2.5 (1.5 – 4.0)

OR* (IC 95%)

0.8 (0.7 – 0.9)Infección del tracto reproductivo0.7 (0.5 – 0.9)Cirugía del tracto reproductivo0.9 (0.8 – 1.0)Infección del tracto urinario0.9 (0.7 – 1.1)Aborto espontáneo (> 2)

1.2 (0.9 – 1.7)Preeclampsia en emb. anterior

2.2 (1.3 – 3.8)Infección respiratoria

0.9 (0.7 – 1.1)Hemorragia 1°/ 2°trimestre

0.6 (0.4 – 1.0)Diabetes / Enf. Renal / CardíacaOR* (IC 95%)

Factores de riesgo para Preeclampsia y RCIU comparado con la población de referencia

* OR ajustados, comparados con la población de referencia (n = 31.594)

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1.2 (0.8 – 1.6)2.8 (1.6 – 4.7)Edad Materna (> 40 años)

1.6 (1.5 – 1.8)2.0 (1.7 – 2.4)Primíparas

0.7 (0.6 – 0.9)1.6 (1.2 – 2.2)Edad Materna (< 16 años)

RCIU(n = 3291)

Preeclampsia(n = 687)

1.2 (0.6 – 2.1)

0.8 (0.4 – 1.3)

3.0 (2.5 – 3.6)

OR* (IC 95%)

0.4 (0.2 – 0.6)BBs previos de alto peso

1.5 (1.2 – 1.8)BP en embarazo anterior

0.7 (0.6 – 0.8)Obesidad (IMC > 30)

OR* (IC 95%)

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Factores de riesgo para Preeclampsia y RCIU comparado con la población de referencia

* OR ajustados, comparados con la población de referencia (n = 31.594)

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Son similares ?

• Preeclampsia : Antecedentes de preeclampsia, enfermedades crónicas , primíparas ; edad avanzada , obesidad e infecciones (?)

• RCIU: Antecedentes de RCIU e infecciones (?)

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2.0 (1.7 – 2.3)4.4 (3.5 – 5.5)Crudo

1.5 ( 1.2-1.8 )1.6 ( 1.2- 2.2 )Ajustado*

Muerte Neonatal

1.8 (1.1- 3.0 )

2.5 (1.8 – 3.4)

OR ( IC 95%)

RCIU(n = 3291)

2.8 (1.5 – 5.0)Crudo

UCIN por más de 7 días

Preeclampsia(n =687)

0.6 (0.3 – 1.3)

OR (IC 95%)

Ajustado*

Resultados Perinatales en Preeclampsia y RCIUcomparados con la población de referencia

* OR adjustado por país, edad gestacional, peso al nacer y estado socioeconómico

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Revisión sistemática de la OMS sobre teorías de la preeclampsia:

El rol de la homocisteína

Mignini, L. et al, Obstet–Gynecol 2004 (in-press)

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Citas excluidas n = 34

Artículos primarios relacionados a la homocisteína y la preeclampsia n = 67

Artículosexcluidos :

Sin datos originalesrevisiones, cartas, comentarios, datosduplicados

Artículos primarios incluidos en la revisión sistemática: n = 25

Total de citas identificadas: n = 101

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Fuerza

Consistencia?

TemporalidadWMD [95% CI]Estudios de seguimientoSorensen 1999

Hogg 2000

Cotter 2001

Hietala 2001

Murakami 2001

Cotter 2003

Zeeman 2003

Subtotal (fixed effect model, P < .001) 0.68 [0.40, 0.96]Test de heterogeneidadChi ²P = .12, I2 = 38.8 %

Weighted mean difference, µmol/L

D’Anna 2004

HomocisteínaMenor Mayor

-10 -5 0 5 10

Revisión de la asociación entrehiperhomocisteinemia y preeclampsia

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Estrés Oxidativo y disfunción endotelialentre mujeres con y sin preeclampsia

SMD [95% CI]

Standard mean difference

Powers 1998 (Cellular fibronectin, µg/mL) 0.56 [0.00 to 1.11]

Powers 2001(Cellular fibronectin, µg/mL) 1.33 [0.69 to 1.97]

Disfunción endotelial

Menor en

preeclampsia

Mayor en

preeclampsia

Estrés oxidativo

Concentraciones

Powers 1998 (Malondialdehyde, nmol/ml) 0.61 [0.05, 1.17]

Raijmakers2000 (Glutathione, µmol/L) 2.00 [1.06, 2.93]

Raijmakers 2001 (ratio reduced to oxidized glutathione) 0.11 [-0.34, 0.57]

Tug 2003(Malondialdehyde ,nmol/ml) 5.19 [3.85, 6.54]

-10 -5 0 5 10

Var 2003 (Nitric oxide, mol/L) 2.53 [1.60, 3.46]

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HOMOCISTEÍNA High Levels

PREECLAMPSIA

High Levels

Proteinuria -Hipertensión

High Levels

)Folate)

Vitamin B12MTHFR mutation

)Vitamin B6

CBS mutation

NivelesAltos

*Folato*

Vitamina B12Mutación MTHFR

*Vitamina B6

Mutación CBSDisfunciónEndotelial

EstrésOxidativo

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Methionine

HOMOCYSTEINE

Cysteine

Cystathionine

Vitamin B6

Cystathione beta-syntethase (CBS)

FOLATE

THF

5,10-methileneTHF

5-methyl THF

MTHFR

Methioninesyntethase

Vitamin B12

High Levels

PREECLAMPSIA

High Levels

Proteinuria -Hypertension

High Levels

+ Folate+ Vitamin B12MTHFR mutation

+Vitamin B6

CBS mutation

High Levels

+Folate+

Vitamin B12MTHFR mutation

+Vitamin B6

CBS mutation

Endothelial Dysfunction

Oxidative Stress

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NUESTRO FUTURO ….....

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N = 9014 %

H.P.P. 45 0.5

Preeclampsia 156 1.7

RCIU/BPN 111 1.2

Estudios de Embarazo y Parto en la Cochrane Library, 2000 según el

resultado primario

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First, Do the TrialsThen, Do No HarmBy David BrownSunday, August 4, 2002;Page B01, TheWashington Post

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• Esta investigación es crucial para países en desarrollo

Como dijo Nehru en 1948 :

‘Because we are poor, we cannot afford not to do research’

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