JURNAL

Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid in Patients

With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Pembimbing :

dr. Eny Ambarwati, Sp.PD

Disusun Oleh :

Shesilia Agnesti : 111 0221 131

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

RS. RIDWAN MEUREKSA

JAKARTA

2013

HALAMAN PENGESAHAN

JURNAL

Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid in Patients

With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Disusun Oleh :

Shesilia Agnesti : 111 0221 131

Disusun untuk memenuhi syarat mengikuti program pendididkan profesi dokter Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

RS. Ridwan Meureksa

Jakarta

Telah diperiksa, disetujui dan disahkan

Hari :

Tanggal: November 2013

Pembimbing

dr. Eny Ambarwati, Sp.PD

Efficacy and Safety of the Farnesoid X Receptor Agonist Obeticholic Acid

in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Keberhasilan dan Keamanan dari Reseptor Farnesoid X Agonis Asam Obetikolik pada Pasien dengan

Diabetes Tipe II dan Penyakit Fatty Liver Nonalkoholik

SUNDER MUDALIAR,1 ROBERT R. HENRY,1 ARUN J. SANYAL,2 LINDA MORROW,3 HANNS–ULRICH MARSCHALL,4 MARK KIPNES,5

LUCIANO ADORINI,6 CATHI I. SCIACCA,7 PAUL CLOPTON,1 ERIN CASTELLOE,7 PAUL DILLON,8 MARK PRUZANSKI,6 and DAVID

SHAPIRO7

Latar Belakang dan Tujuan:

Asam Obetikolok (OCA; asam 6 α- ethyl – chenodeoxycholic) adalah derivat semisintetik

dari asam empedu Chenodeoxycholik primer manusia merupakam agonis alami dari reseptor

Farnesoid X yaitu reseptor hormon nuchlear yang meregulasi metabolisme glukosa dan lipid.

Model percobaan pada binatang, OCA menurunkan resistensi insulin dan seatosis hepatik.

Metode :

Kami melakukan penelitian ganda tersamar, plasebo terkontrol, studi berkonsep bukti untuk

mengevaluasi efek dari OCA dalam halnya sensitivitas insulin pada pasien dengan penyakit

Fatty Liver nonalkoholik dan Diabetes Melitus Tipe 2. Pasien secara acak dibagi menjadi

grup yang diberi plasebo (n = 23), 25 mg OCA (n=20), atau 50 mg OCA (n = 21) sekali

sehari selama 6 minggu. Sebuah clamp insulin hiperinsulinemik-euglikemik 2 tahap

digunakan untuk mengukur sensitivitas insulin sebelum dan sesudah masa pengobatan 6

minggu. Kami juga mengukur kadar enzim hati, analit lipid, faktor pertumbuhan fibroblas 19,

7a-hidroksi-4cholesten-3-one (sebuah prekusor BA), asam empedu endogen dan tanda

fibrosis hati.

Hasil :

Ketika pasien diberikan infus insulin dosis rendah, sensitivitas insulin meningkat sebanyak

28% dari baseline pada kelompok perlakuan dengan 25 mg OCA ( p = 0,019) dan 20,1% dari

baseline pada kelompok perlakuan dengan pemberian 50 mg OCA ( p = 0,060). Sensitivitas

insulin meningkat sebesar 24,5% (P = 0,011) pada kelompok OCA gabungan, sedangkan

sensitivitas insulin turun sebesar 5,5% pada grup plasebo. Pola serupa diamati pada pasien

yang diberikan infus insulin dosis tinggi. Kelompok OCA mengalami penurunan yang

signifikan terhadap kadar ɣ-glutamyl-transferase dan alanin aminotransferase dan dosis

terkait penurunan berat badan. Kelompok OCA tersebut juga mengalami peningkatan kadar

serum kolesterol LDL dan faktor pertumbuhan fibroblas 19. Hal tersebut dikaitkan dengan

penurunan kadar dari 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one dan asam empedu endogen yang

menunjukkan aktivasi reseptor farnesoid x. Penanda fibrosis hati menurun secara signifikan

pada kelompok yang diobati dengan 25 mg OCA. Efek samping yang dialami seruoa pada

tiap kelompok kontrol.

Kesimpulan :

Pada uji coba fase 2 ini pemberian OCA 25 mg atau 50 mg selama 6 minggu dapat ditoleransi

dengan baik, meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi marker inflamasi hati dan

fibrosis pada pasien dengan DM tipe 2 dan penyakit fatty liver nonalkoholik. Penelitian

jangka panjang dan besar memperoleh jaminan. Clinical Trials Gov, nomer : NCT00501592.

Kata Kunci : Uji coba klinis; Sindrom metabolik; Terapi; Obesitas

Diabetes Melitus tipe 2 dan penyakit fatty liver nonalkoholik (NAFLD) merupakan

komponen dari sindrom metabolik, sebuah lingkaran yang saling terkait termasuk didalamnya

resistensi insulin, dislipidemia, hipertensi dan obesitas viseral. Prevalensi dari Diabetes

Melitus tipe 2 meningkat dalam skala dunia dan diperkirakan hampir mendekati 8% dari

populasi ditahun 2030. NAFLD saat ini merupakan penyakit hati kronik yang paling sering

yaitu mengenai hampir 20-40% dari populasi dan kira-kira hampir 30% dari pasien dengan

NAFLD akan berkembang menjadi nonalkoholik steatohepatitis (NASH) DM tipe 2 dan

NAFLD merupakan masalah kesehatan utama yang dihubungan dengan obesitas epidemik

dalam skala dunia.

Resistensi insulin memainkan peran penting dalam patogenesis DM tipe 2 dan NAFLD

dari yang diperkirakan sebagai faktor kunci didalam inisiasi dan kelangsungan NASH.

Meskipun beberapa obat sudah tersedia untuk meningkatkan resistensi insulin pada pasien

diabetes namun tidak ada satupun yang disetujui untuk NAFLD atau NASH. Sebagai yang

berperan dalam resistensi insulin didalam patogenesis NASH, sensitizer insulin seperti

thiazolidinediones telah diuji secara luas, menunjukkan penurunan inflamasi hati yang

signifikan dan steatosis. Namun memiliki keberhasilan sedang dalam pengendalian fibrosis

hati pada pasien dengan NASH. Apalagi senyawa ini berhubungan dengan peningkatan yang

signifikan dalam berat badan dan kekhawatiran yang timbul mengenai keamanan

kardiovaskular dari rosiglitazone. Meskipun pioglitazone menunjukkan peningkatan

mortalitas dengan berbagai penyebab, termasuk outcome kardiovaskular sebagai tambahan,

terapi jangka panjang ( ≥ 5 th) dengan thiazolidinediones pada pasien dengan DM tipe 2 yang

mungkin berhubungan dengan peningkatan resiko dari kanker kandung kemih.

Asam empedu (Bas), secara klasik dikenal sebagai senyawa seperti detergen yang

terlibat dalam absorbsi lipid dan homeostasis kolesterol yang baru-baru ini menunjukkan

modulasi beberapa jalur metabolik dalam meregulasi glukosa, lipid dan homeostasis energi

dengan menargetkan reseptor farnesoid x (FXR) dan reseptor protein G-berpasangan TGRS.

Sebagai tambahan, FxR dan TGRS memediasi anti inflamasi dan antifibrotik. Menjadikan

mereka sebagai target yang menjanjikan untuk mengobati berbagai penyakit hati dan

metabolik. FxR merupakan bagian superfamili dari reseptor nuclear yang utamanya di

ekspresikan dihati, saluran cerna, ginjal dan juga jaringan adiposa. FxR secara luas

meregulasi beranekaragam gen target yang secara kkritis terlibat dalam mengontrol sintesis

BA dan transport metabolisme lipid dan homeostasis glukosa. FxR mengendalikan

metabolisme glukosa melalui regulasi glukoneogenesis dan glikogenolisis pada hati

sebagaimana meregulasi sensitivitas insulin perifer pada otot lurik dan jaringan adiposa, efek

yang diperkirakan secara potensial menguntungkan dari agonis FxR ada pada pasien dengan

diabetes dan NAFLD. BA juga memperlihatkan dapat menginduksi sekresi insulin dengan

cara memperfusi pulau-pulau pankreas via mekanisme aktivasi FxR yang pada akhirnya,

terapi dengan agonis sintesis FxR GW4064 menurunkan resistensi insulin pada tikus ob/ob

dan db/db dimana hal ini mengindikasikan bahwa aktivasi dari FxR mempromosikan

sensitivitas insulin.

Mekanisme induksi BA memprakarsai sensitivitas insulin dengan cara memproduksi

FxR termediasi oleh faktor pertumbuhan fibroblas 19 (FGF), dimana pelepasan enterokine

oleh enterosit ileal yang mengaktivasi reseptor kognasi FGFR4 pada hati untuk menekan

ekspresi CYP7A1/CYP8B1 yang menyebabkan penurunan produksi BA. Terapi dengan

FGF19 meningkatkan dislipidemia, steatosis hepatik, hiperinsulinemia, hiperleptinemia dan

sensitivitas insulin sementara itu juga menurunkan berat badan dan adiposa pada mencit yang

telah diberi makan diet tinggi lemak dan mencit ob/ob. Sebagai tambahan , terapi dengan

FGF19 menurunkan trigliserida hepatik dan kadar asam lemak bebas yang dikenal sebagai

serum Alanin Amino Transferase (ALT) pada mencit dengan defisit FxR, memperbaiki

disregulasi lipogenesis hepatik yang disebabkan oleh hilangnya pengiriman siyal oleh FxR.

Terapi dengan menggunakan FGF19 juga mengembalikan kehilangan glikogen pada binatang

percobaan yang mengalami defisit insulin diabetik dengan cara mengaktivasi jalur endokrin

insulin-independen.

Asam obetikolik (OCA; INT-747), 6α-ethyl merupakan derivat dari asam

chenodeoksikolik sebuah agonis FxR selektif kelas pertama dengan antikolestatik dan

mengandung komponen hepatoprotektif. OCA menunjukkan 100 kali lebih hebat daripada

aktivitas agonis FxR dibandingkan dengan asam chenodeoksikolik, sebuah agonis FxR alami

pada manusia. OCA tidak mengaktivasi reseptor nuclear lain dan aktivitasnya menunjukkan

hanya dapat dimediasi oleh FxR. Penelitian preklinik luas menunjukkan bahwa OCA

meningkatkan sensitivitas insulin dan meregulasi hemeostasis glukosa, memodulasi

metabolisme lipid dan mengerahkan efek anti inflamasi dan antifibrotik pada hati, ginjal, dan

usus, organ-organ utama yang menghasilkan FxR.

Mengingat bukti praklinis meningkat untuk potensi terapi agonis FXR dalam regulasi

metabolisme glukosa dan lipid, OCAwas diuji dalam studi bukti-ofconcept pada pasien

dengan diabetes mellitus tipe 2 dan NAFLD dan dilaporkan di sini. Untuk pengetahuan kita,

OCA adalah yang pertama yang dirancang khusus FXR agonis untuk memasuki fase 2 uji

klinis. Penelitian ini plasebo-terkontrol dievaluasi 2 dosis OCA, 25 dan 50 mg, diberikan

sekali sehari selama 6 minggu. Teknik penjepit hyperinsulinemic-euglycemic, dianggap

sebagai metode standar emas untuk menilai sensitivitas insulin, itu digunakan untuk

menentukan laju infus glukosa (GIR), titik akhir primer penelitian. Beberapa titik akhir

sekunder juga dinilai, termasuk tingkat enzim hati (karena kadar aminotransferase terkait

dengan risiko kematian allcause) 33 dan efek agonistik FXR pada FGF19, 7ahydroxy-4-

cholesten-3-one (C4), dan tingkat BA endogen .

Pasien dan Metode

Pasien

Pasien dengan DM tipe 2 dan NAFLD dilibatkan dalam penelitian ini. Diagnosis DM

tipe 2 berdasarkan kriteria standar Asosiasi Diabetes Amerika penyebab penyakit hati lain

dieksklusikan (termasuk riwayat atau kehadiran virus hepatitis B, virus hepatitis C, sirosis

bilier primer, kolangitis sklerosis primer) NAFLD ditegakkan oleh saru atau lebih dari

kriteria berikut : kadar ALT ≥ 47 u/L untuk perempuan dan ≥ 56 u/L untuk pasien laki-laki,

kadar Aspartat aminotransferase (AST) ≥ 47 u/L untuk perempuan dan ≥ 60 u/L untuk pasien

laki-laki, pembesaran hati ( terlihat dari USG atau teknik pencitraan yang lain), dan

penemuan histologi diagnostik pada biopsi terakhir (dalam 5 tahun terakhir). Kriteria eksklusi

adalah peningkatan plasma AST yang tinggi ( > 155 u/L pada perempuan dan > 200 u/L pada

pasien laki-laki) atau kadar ALT ( > 155 u/L pada perempuan dan > 185 u/L pada pasien laki-

laki), kadar bilirubin meningkat dua kali lipat daripada rentang normal, penggunaan obat-

obatan antidiabet kecuali metformin atau sulfonilurea, riwayat atau adanya kecanduan

alkohol (didefinisikan sebagai konsumsi lebih dari 210 ml alkohol/minggu) atau kecanduan

substansi lain dalam 2 tahun terakhir, dan penyakit jantung atau ginjal yang signifikan.

Inform consent tertulis didapatkan dari semua pasien yang telah disetujui oleh institusi lokal

setelah penjelasan menyeluruh. Semua penulis memiliki akses untuk meneliti data dan

meninjau hingga menyetujui manuskrip akhir.

Disain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian multisenter, ganda tersamar, terandomisasi,

plasebo-terkontrol, dosis multipel, penelitian grup paralel tereksplorasi untuk mengevaluasi

keamanan dan keberhasilan dari OCA pada homeostasis glukosan dan lipid sebagaimana

kadar serum BA dan penanda dari inflamasi hepatik dan fibrosis. Pasien yang memenuhi

kriteria inklusi dan ekslusi secara acak ditugaskan untuk menerima 25 mg OCA , 50 mg OCA

atau plasebo yang sesuai secara oral satu kali sehari selama 6 minggu. Pasokan plasebo dan

OCA disediakan oleh Pharmaceuticais, inc. Pasien yang memenuhi syarat diberi nomer

sebanyak 3 digit secara acak. Nomer ini di cetak pada kit obat pasien sesuai dengan jadwal

pengacakan nomer induk. Kit pasien secara acak dikemas dalam 6 blok, setiap blok 6 kit.

Termasuk 2 kit pasien untuk tiap dosis kelompol ( plasebo, 25 mg OCA dan 50 mg OCA).

Pasien dipuasakan sepanjang malam dan menjalani prosedur clamp 2 tahaphiperinsulinemik-

euglikemik yang dilakukan baik sebelum dan sesudah dosis terakhir perlakuan dalam

penelitian. Pasien dapat berhenti mengikuti penelitian ini jika pada diri mereka terjadi

peningkatan kadar ALT atau AST yang signifikan ( ≥ 3 kali nilai pada preperlakuan) atau

peningkatan kadar bilirubin ≥ 2 kali nilai preperlakuan rata-rata.

Keluaran Primer

Pasien menerima infus IV konstan primer dari insulin manusia reguler (Humulin, U

100; Eli Lilly, Indianapolis, IN) selama prosedur clamp 2 tahap euglikemik seperti yang telah

digambarkan sebelumnya. Pada tahap pertama rata-rata dosis infus insulin submaximal

rendah digunakan ( 60 mU x m2 area permukaan tubuh/min) selama 180 menit. Pada tahap

kedua rata-rata insulin dosis tinggi ( 120 mU x m2 area permukaan tubuh/min) digunakan

sebagai tambahan selama 120 menit untuk secara maksimal menekan produksi glukosa

endogen dan secara maksimal menstimulasi uptake glukosa perifer selama periode clamp,

penggunaan glukosa darah di ambil setiap 5-10 menit dan rata-rata infus glukosa disesuaikan

untuk menjaga target euglikemia (kurang lebih 95 mg/dL) disisi lain alat biostator (Life

Science Instruments, Elkhart, IN) digunakan.

Keluaran Sekunder

Konsentrasi serum FGF19 diuraikan menggunakan Solid-Phase Quantikine FGF19

immunoassay (R&D Systems, Minneapolis, MN). Kadar serum C4 ditentukan dengan

menggunakan high- performance liquid chromatography yang telah dijelaskan sebelumnya.

Semua analit diperiksa pada pasien yang berpuasa. Penanda dari fibrosis hati diperiksa

dengan menggunakan iQur Ltd (London,England) menggunakan Enhanced Liver Fibrosis

(ELF) tes (Siemens Healthcare Diagnosis inc, Tarrytown, NY). Tes ELF mengkombinasikan

Alogaritma, pengukuran dari pemeriksaan asam hialuronat, prokolagen III amino terminal

peptide, dan inhibitor metalloproteinase 1 jaringan untuk menghasilkan skor ELF yang secara

kuat berkorelasi dengan tingkat fibrosis hati dan / atau sirosis. Caspase-cleaved kreatin-18

diukur menggunakan M30-apoptosense enzyme-linked immunosorbent assay (Peviva AB,

Stockholm, Swiss).

Analisis Statistik

Keberhasilan akhir primer, perubahan pada GIR dari predose baseline ke post

perlakuan dibandingkan antara plasebo dengan kelompok perlakuan OCA secara terpisah

untuk baik dosis rendah dan dosis tinggi periode infus insulin menggunakan T test untuk

sampel independen. Memberikan ukuran sampel kecil dari penelitian proof-of-concept ini,

analisis statistik yang digunakan untuk kombinasi dua dosis OCA. FGF19, C4 dan kadar BA

endogen disimpulkan menggunakan statistik deskriptif. Penanda ELF (skor dan komponen

individual) dianalisis menggunakan T test untuk sampel independen. Variabel keamanan

disimpulkan dengan menggunakan statistik deskriptif. Kruskal-Wallis tes sebuah analisis

nonparametrik dengan variasi menggunakan Wilcoxin skor digunakan untuk menilai

perbedaan secara keseluruhan diantara kelompok perlakuan dengan mempertimbangkan

perubahan absolut dari analit penting. Perbandingan berpasangan dilakukan dengan

menggunakan tes 2-side Wilcoxon-Mann-Whitney. Nilai 2-Tailed P < 0,05 dianggap secara

statistik signifikan.

Hasil

Penelitian Terhadap Pasien

Sebanyak 64 pasien terdaftar pada 4 pusat di Amerika Serikat yaitu Veteran

Administration San Diego Healthcare System di San Diego, California ( n = 22), Diabetes

and Glandular Disease Clinic di San Antonio, Texas (n=7), Virginia Commonwelth

University School of medicine in Richmond, Virginia ( n = 4), dan Profil Institute For

Clinical Reasearch in Chola Vista, California (n = 31). 23 pasien secara acak diberi plasebo,

20 diantaranya secara acak diberi perlakuan dengan OCA 25 mg dan 21 diantaranya secara

acak diberi perlakuan dengan OCA 50 mg. Karakteristik demografik dan baseline

ditunjukkan pada tabel 1 dan disposisi pasien diringkas dalam gambar tambahan 1. Tiga

kelompok dicocokan dengan sebaran demografi , parameter klinis dan laboratorium dan

kriteria inklusidiagnosis NAFLD (Tabel 1). Kebanyakan pasien yang terdaftar menyelesaikan

penelitian ini ( 56/64 : 88% ) ; 8 dari pasien tidak melanjutkan. Alasan yang paling sering

dilaporkan adalah pelanggaran protokol ( 94/64 : 6 %); 2 pasien ( masing-masing di

kelompok plasebo dan OCA 50 mg) terjadi peningkatan kadar ALT dan AST secara

signifikan ( ≥ 3 kali dari nilai preperlakuan rata-rata) ; 2 pasien sisanya yang tidak

melanjutkan keduanya ada pada kelompok OCA 50 mg; satu akibat penarikan consent

sedangkan yang lainnya akibat hilangnya pemantauan (gambar tambahan 1). Sebanyak 14

pasien dieksklusikan dari analisis GIR karena kalkulasi yang salah dari GIR pada situs

tunggal, dimana menghasilkan penurunan dosis yang secara signifikan pada infus insulin

selama prosedur clamp berlangsung.

Primary Outcome

Evaluasi dari Keberhasilan

Hasil dari GIR rerata infus insulin dosis rendah dan dosis tinggi ditunjukkan pada tabel

2 yang menunjukkan adanya perubahan absolut dari rerata presentase pada hari ke 43 versus

hari ke 0.

Pada rerata infus insulin dosis rendah, perubahan presentase rearata pada GIR

menunjukkan peningkatan sebanyak 28% ( ± 40,2%) dan 20,1% ( ± 32,6%) untuk kelompok

OCA 25 mg dan 50 mg dibandingkan dengan penurunan sebanyak 5,5 % ( ± 35,9%) pada

kelompok plasebo ( P = 0,019 dan P = 0,060 masing-masing). Untuk kedua kelompok

kombinasi OCA, GIR meningkat sebesar 24,5% dibandingkan dengan plasebo ( P = 0,011).

Pola serupa diobservasi pada rerata infus insulin dosis tinggi.

Pada rerata infus insulin dosis rendah, perubahan rerata absolut pada GIR meningkat

sebesar 0,69 mg ∙ kg -1 ∙ min -1 dan 0,24 mg ∙ kg -1 ∙ min -1 untuk 25 mg kelompok OCA 50 mg

dibandingkan dengan penurunan 0,51 mg ∙ kg -1 ∙ min -1 pada pasien yang menerima plasebo (

P = 0,040 dan P = 0,278 masing-masing ). Kelompok perlakuan OCA kombinasi

menunjukkan peningkatan yang signifikan pada GIR ( P = 0,048) dibandingkan dengan

plasebo. Pola serupa diamati pada rerata infus dosis tinggi.

Kejadian Efek Samping

Sebanyak 14 pasien (61%) yang menerima plasebo, 9 pasien (45%) diberi perlakuan

dengan OCA 25 mg, dan 16 pasien (76%) yang diberi perlakuan dengan OCA 50 mg

setidaknya mengalami satu efek samping (tabel 3). Insidensi dari seluruh efek samping terjadi

pada > 1 pasien dilaporkan pada tabel tambahan 1. Empat efek samping yang berat terjadi

pada dua pasien, satu di kelompok plasebo dan yang lainnya pada kelompok OCA 50 mg

yang mengalami peningkatan kadar ALT atau AST dan sesuai dengan kriteria mandat

protokol maka dihentikan. Kejadian efek samping ini dianggap oleh penyidik mungkin terkait

dengan perlakuan selama penelitian; satu diselesaikan oada akhir penelitian ( 50 mg OCA ),

dan yang lainnya ( plasebo ) hilang dari pemantauan. Satu pasien (5%) yang diberi perlakuan

dengan OCA 25 mg dan 8 pasien ( 38% ) diberi perlakuan dengan OCA 50 mg mengalami

setidaknya satu efek samping yang dipertimbangkan oleh penyidik sebagai kemungkinan

berkaitan dengan perlakuan dibandingkan dengan 6 pasien ( 26% ) yang menerima plasebo.

Aes yang terjadi pada > 1 pasien/ kelompok mengalami diare ( 2 pasien pada kelompok

plasebo) dan konstipasi ( 4 pasien pada kelompok OCA 50 mg ).

Secondary Outcome

Analit enzim hati dan lipid.

Penurunan nilai ALT yang signifikan kira-kira diamati pada 25% kejadian setelah

pemberian OCA 25 mg sama hal nya dengan penurunan kadar ɣ-glutamiltransferase yang

diperkirakan sebesar 50% baik terhadap kedua dosis OCA ( tabel 4 ). Nilai alkalin fosfatase

meningkat ringan pada kedua kelompok perlakuan OCA dibandingkan dengan plasebo ( P <

0,01) tetapi masih dalam batas normal; nilai AST secara klinis tetap stabil.

Kadar trigliserida menurun setelah diberikan perlakuan dengan kedua dosis OCA

( tabel 4 ), secara signifikan terlihat pada kelompok OCA 50 mg ( P = 0,02 ). Peningkatan

sedang namun tidak signifikan terhadap kadar kolesterol total dan peningkatan sedang pada

kadar LDL terlihat setelah pemberian perlakuan terhadap kedua dosis OCA. Kadar kolesterol

HDL tidak berubah pada kelompok OCA 25 mg dan meskipun sedikit namun secara

signifikan menurun pada kelompok OCA 50 mg.

FGF19, C4, asam empedu endogen dan berat badan. Kadar FGF19 plasma yang

bergantung dosis meningkat dibandingkan dengan baseline setelah diberi perlakuan dengan

OCA 25 mg ( 92 ± 13 menuju 177 ± 23 ng/L; P = 0,006) dan lebih nyata setelah pemberian

terapi dengan OCA 50 mg ( 79 ± 10 menuju 255 ± 42 ng/L; P < 0,0001), dimana tidak

terlihatadanya perubahan pada kelompok placebo ( 84 ± 13 menuju 91 ± 11 ng/L) (gambar

1A). Peningkatan kadar FGF19 secara paralel terdapat penurunan secara signifikan pada C4

( gambar 1B) dan serum endogen total Bas (gambar 1C) pada kedua kelompok dosis

dibandingan dengan placebo.

Rata-rata berat badan awal adalah serupa diseluruh kelompok perlakuan (104-109 kg;

tabel 1). Penurunan berat badan terkait dosis diamati pada akhir periode perlakuan 6 minggu,

dengan kelompok OCA 50 mg kehilangan berat badan kira-kira sebesar dua kali dari jumlah

berat ( 1,9% ± 2,2%; P = 0,008) dibandingkan dengan kelompok OCA 25 mg ( 1,0% ± 1,6%;

P = 0,096). Kehilangan berat badan secara signifikan ketika kedua dosis dikombinasikan

dengan perbandingan kelompok plasebo ( P = 0,011) (gambar 1D).

Kadar serum penanda fibrosis hati dan keratin-18.

Skor baseline ELF serupa dibandingkan dengan kelompok perlakuan dan

mengindikasikan 81% dari pasien memiliki fibrosis hari ringan hingga sedang atau sedang

sementara itu tidak ada evidens dari sirosis ( tabel 5 ). Meskipun ada variabilitas yang cukup

besar dalam hasil, peningkatan kecil dalam skor rata-rata ELF diamati pada kelompok

plasebo dan pada dasarnya tidak ada perubahan yang terlihat dalam kelompok OCA 50 mg.

Bagaimanapun, ada penurunan sedang namun signifikan terhadap skor rerata ELF pada

kelompok OCA 25 mg dibandingkan dengan plasebo ( P = 0,004). Pada kelompok ini, semua

komponen parameter ELF ( asam hialuronat, procokagen III amino peptida terminal, dan

inhibitor jaringan metalloproteinase 1) menunjukkan penurunan signifikan dibandingkan

dengan placebo ( tabel 5).

Karena fragmen kadar serum caspase-cleaved kreatin-18 memprediksikan NASH

secara histologik dan tingkat keparahan penyakit pada pasien dengan NAFLD yang telah

terbukti dengan biopsi, kadar serum caspase-cleaved kreatin-18 ditetapkan pada baseline dan

pada hari ke 43 terdapat pada sejumlah kecil pasien ( n = 5-7 ). Tidak ada perbedaan

signifikan yang diamati antara baseline dan nilai akhir perlakuan pada kelompok manapun

( data tidak ditunjukan ). Dapat dibayangkan bahwa kurangnya efek yang signifikan dapat

disebakan oleh sejumlah kecil pasien yang diuji atau 6 minggu tidaklah cukup lama untuk

meberi perlakuan sehingga dapat melihat efek yang di induksi oleh OCA pada kadar caspase-

cleaved kreatin-18.

Diskusi

Penetilian proof-of-concept dua tahap pada pasien diabetes dan NAFLD, perlakuan

dengan OCA selama 6 minggu meningkatkan sensitivitas insulin meskipun kecil namun

sangat berarti untuk menurunkan berat badan dan meningkatkan kadar serum FGF19,

beberapa diikuti dengan penurunan C4 dan kadar BA endogen, agonis FXR suportif. Akhir

primer dai penelitian ini adalah sensitisasai insulin ditentukan oleh perubahan post perlakuan

versis pre perlakuan pada GIR selama periode infus insulin dosis rendah dan dosis tinggi,

yang dicapai dengan peningkatan yang signifikan pada dosis 35 mg sama halnya dengan

kedua dosis kombinasi OCA dan pada kedua kadar dosis infus insulin. Peningkatan GIR

selama kedua fase dari clamp hiperinsulinemia 2 tahap telah dikonfirmasi terhadap efek

menguntungkan OCA baik pada hepatik dan sensitivitas insulin perifer. Perlakuan dengan

OCA juga menginduksi penurunan secara signifikan pada kadar ɣ-glutamyltransferase,

sebuah penanda dari penyakit fatty liver yang berhubungan dengan prediabetes dan diabetes

pada populasi umum , dan diketahui sebagai faktor resiko untuk berkembangnya diabetes

pada pasien denga NAFLD.

Oleh karena ini merupakan fase pertama dari dua penelitian OCA, kami percaya adalah

lebih baik untuk menguji lebih dari satu dosis obat. Meskipun dosis 10-mg/kg atau 30-mg/kg

dibutuhkan untuk penelitian preklinik sehingga dapat menunjukkan efek farmakologi OCA,

hasil dari kebanyakan parameter yang dievaluasi menunjukan bahwa dosis OCA 25 mg dan

50 mg mungkin terletak pada bagian datar dari kurva dosis-respons untuk OCA.

Menunjukkan tidak ada peningkatan tambahan terllihat pada kebanyakan parameter klinis

pada dosis 50 mg dengan terkecuali kadar FGF19 dan berat badan. Bagaimanapun, ketika

mengambil kadar glukosa puasa, hemoglobin glikosilasi dan pengukuran GIR pada baseline

dapan menunjukkan bahwa pasien perlakuan dengan OCA 50 mg memiliki diabetes yang

kurang berat dan ini juga dapat membantu menjelaskan respon yang dilemahakn pada

kelompok ini.

Lebih penting lagi, pada penelitian ini, OCA diinduksi peningkatan dosis terkait

ditandai dengan kadar plasma FGF19, produk transkripsional FXR responsif primer. Perlu

dicatat bahwa FGF19 tidak di up regulasi oleh asam ursodeoksikolik, sebuah BA dengan

tidak ada aktivitas agonis FXR yang digunakan untuk mengobati sirosis bilier primer dan

juga telah diuji pada pasien dengan NASH pada rentang dosis hingga 30 mg ∙ kg -1 ∙ day-1,

dengan hasil yang kurang jelas pada beberapa penelitian. Dengan demikian, induksi ditandai

dengan produksi FGF19 oleh perlakuan dengan OCA, dengan konsekuensi penurunan kadar

dari prekusor BA C4 dan BAs endogen, menegaskan aktivitas agonis FXR dari OCA pada

pasien dan mendukung penjelasan mekanisme baru untuk peningkatan OCA terkait yang

diamati terhadp sensitivitas insulin dan penurunan berat badan. Kami percaya ini adalah

pertama kalinya bahwa obat apapun telah terbukti meningkatkan tingkat FGF19 pada pasien

dengan diabetes dan / atau NAFLD.

Modulasi homeostasis usus oleh OCA dapat meluas melampaui induksi FGF19.

Aktivasi FXR oleh OCA telah terbukti pada model praklinis untuk menjaga integritas dari

penghalang epitel usus in vivo, kemungkinan melalui efek anti inflamasi dengan

meningkatkan tight junction. Menariknya, OCA juga meningkatkan ekspresi kolonik dari

katelisidin, sebuah antibiotik alami dengan komponen mikrobiosidal, menunjukkan

kappasitasnya untuk memodulasi mikrobiota usus. Mikrobiota usus telah menunjukkan

pengaruhnya terhadap ukuran dan komposisi dari pool asam empedu melalui sistem

enterohepatik via mekanisme FXR-dependen. Menariknya, OCA dapat meningkatkan FGF15

usus dan menekan ekspresi CYP7A1 pada mencit bebas kuman, menunjukan kapasitasnya

untuk membalikan keadaan penurunan signaling FxR dan lebih lanjut mendukung potensi

cross talk antara OCA dan mikrobiota usus.

Aktivasi dari FxR menurunkan kolesterol HDL plasma dengan meningkatkan transport

kolesterol berkebalikan dan menurunkan absorbsi kolesterol intestinal. Sejalan dengan

observasi ini, perlakuan atas defisit-Ldr hiperlipidemik atau mencit defisit-Apoe dengan

menggunakan agonis FxR menghasilkan penurunan lesi artherosclerosis. Menariknya asam

chenodeoxycholic, sumber derivat BA untuk meregenerasi OCA, diberikan pada pasien untuk

melarutkan batu empedu sehingga menurunkan kadar triglycerid dan meningkatkan kadar

kolesterol LDL. Penemuan ini tercermin dalam penelitian kami dimana menunjukan

penurunan triglyceride dan kadar kolesterol HDL setelah perlakuan dengan menggunakan

OCA, diiringi dengan nilai peningkatan kolesterol LDL. Evaluasi kompherensif dari

modulasi profil lipid dengan menggunakan OCA saat ini sedang berjalan.

Tes ELF telah divalidasi sebagai derivat skoring algoritma dari pengukuran pada tiga

orang individu untuk menilai biomarker fibrosis hati noninvasif, meskipun validasi penanda

ELF merupakan titik akhir untuk mengevaluasi keberhasilan terapi ini terbatas. Kami tidak

terlalu berharap dengan pemberian OCA selama 6 minggu akan menyembuhkan fibrosis

tetapi kami tertarik untuk mengevaluasi derajat fibrosis pada baseline berdasarkan penelitian

berdasarkan proof-of-concept. Memang skor ELF baseline mengindikasikan bahwa 81% dari

pasien memiliki fibrosis hati derajat ringan sampai sedang sementara tidak ada satupun yang

memiliki bukti adanya sirosis. Secara mengejutkan, skor ELF menunjukkan peningkatan

yang signifikan pada kelompok yang diterapi dengan menggunakan OCA 25 mg

dibandingkan dengan placebo. Dengan tambahan semua dari ketiga komponen ELF

mengalami penurunan yang signifikan, menunjukkan hasil yang relevan secara biologis. Data

yang tidak diharapkan ini konsisten dengan efek menguntungkan potensial dari OCA pada

fibrosis hati meskiun memiliki masa penelitian jangka pendek selama 6 minggu dan dapat

dijelaskan dengan pengamatan terhadap aktivasi FxR pada sel stellate yang mempromosikan

penyembuhan dari fibrosis hati. Efek OCA pada fibrosis hati akan dibutuhkan untuk diteliti

lebih besar dan dengan jangka waktu lebih panjang mengingat perkembangan yang relatif

lambat dan variabel fibrosis.

OCA menunjukkan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dalam populasi. Hanya

konstipasi ringan yang terlihat lebih sering terjadi pada pasien yang tiberi perlakuan dengan

OCA 50 mg (bukan 25 mg) dibandingkan dengan plasebo. Dengan catatan, pruritus pada

pasien noncholestatik ini tidak lebih umum dari pasien yang diberi perlakuan dengan OCA

dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo. Dengan perkecualian dari kehilangan

berat badan, 25 mg menunjukkan setidaknya efektive pada dosis 50mg untuk evaluasi titik

akhir menunjukkan bahwa dosis yang lebih rendah harus dievaluasi dalam studi di masa

depan.

Penelitian saat ini memiliki bebeapa keterbatasan termasuk jumlah pasien yang relatif

sedikit dan durasi yang pendek dalam penelitian ini. Selain itu, sejumlah pasien harus

dikeluarkan dari analisis keberhasilan karena kesalahan dosis insulin dalam penelitian dengan

menggunakan clamp, tetapi pasien ini digantikan oleh orang lain. Sebagai konsekuensi, jyran

dari keamanan database lebih besar dibandingkan dengan rencana awal dan data yang

diperoleh memenuhi tujuan penelitian.

Kesimpulannya, aktivasi FxR dengan menggunakan OCA menyebabkan peningkatan

sensitivitas insulin pada pasien dengan NAFLD yang memilik DM tipe 2. Ini berhubungan

dengan FxR-termediasi, peningakan produksi FGF19 yang bergantung dosis, memberikan

penjelasan yang masuk akal tidak hanya untuk meningkatkan sensitivitas insulin, tetapi juga

untuk menurunkan berat badan, serta untuk mengurangi tingkat C4 dan produksi BA

endogen. Secara keseluruhan penelitian proof-of-concept ini menunjukkan peningkatan

sensitivitas insulin berdasarkan pada sebagian mekanisme aksi dari FXR-yang menginduksi

FGF19-depende, menunjukkan relevansi klinis jalur ini dan mendukung potensi OCA untuk

mengobati hati dan penyakit metabolik.

Berdasarkan dari keberhasilan dan keamanan menunjukkan hasil yang menjanjikan dan

bukti preklinik yang memberikan efek potensial menguntungak pada pasien yang diberi OCA

dengan NAFLD/NASH, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease of

the National Institutes of Health telah dipilih untuk melakukan penelitian OCA fase klinik IIb

pada pasien dengan NASH. Perlakuan FxR ligand NASH pada penelitian ini adalah double-

blind, plasebo-terkontrol dan penelitian multisenter yang akan mengevaluasi apakah terapi

dengan OCA 25 mg sehari selama 72 minggu dibandingkan dengan peningkatan tingkat

keparahan NASH dengan plasebo ditentukan dengan skor sentral histologi hati. FLINT telah

melibatkan sebanyak 280 pasien pada 8 pusat di Amerika Serikat dibandingkan dengan

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease-sponsor NASH Clinical

Research Network. Titik akhir dari penelitian ini adalah minggu ke 72 ditentukan dengan

biopsi hati dan dengan adanya penurunan skor dari aktivitas NAFLD pada sedikitnya 2 poin

tanpa ada perburukan fibrosis hati.

Materi tambahan

Catatan : untuk mengkases materi tambahan yang berhubungan dengan artikel ini, kunjungi

versi online Gastroenterology pada : www.gastrojournal.org dan pada

http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2013.05.042