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Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina

EFEITOS COGNITIVOS DA QUIMIOTERAPIA

Ana Sofia Machado Costa

Orientadora

Doutora Margarida Sara Salazar Mendes Moreira

Porto 2011

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Ana Sofia Machado Costa

EFEITOS COGNITIVOS DA QUIMIOTERAPIA

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto

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Índice

Summary 2

Introdução 3

Alterações Cognivitas Associadas à Quimioterapia 4

Principais Estudos 4

Mecanismos 8

Áreas Afectadas 13

Alterações Cerebrais Funcionais e Estruturais 13

Factores de Risco e Factores Confundidores 14

Percepção das Limitações e Alteração na Qualidade de Vida 16

Testes Diagnósticos 16

Diagnóstico Diferencial 19

Prevenção e Tratamento 20

Conclusão 22

Referências 24

Efeitos Cognitivos da Quimioterapia

2

Summary

Since the 1970’s there has been growing interest in the possible association

between chemotherapy and the cognitive impairment noticed by cancer patients treated

with this technique.

This paper aims to gather the information available about the chemotherapy-

related cognitive impairment, in order to understand what cognitive functions are affected,

what are the mechanisms that lead to this impairment, what factors intervene in this

phenomenon and what treatments are available.

The cognitive areas most affected are attention, memory, information processing

velocity and visuospacial skills. These patients complain about memory changes, inability

to focus attention and inability to perform multitasking, all those interfering with their daily

social and professional activities. These complaints appear to be influenced by anxiety

and depression, as there isn’t correspondence between the intensity of the patient’s

complaints and the cognitive impairment objectively measured. There are a number of

factors that could also participate in the appearance of cognitive deficits after

chemotherapy – age, fatigue, impact of surgery, hormonal treatment, menopause,

medications, genetic predisposition, comorbidities and paraneoplastic phenomenon. The

proposed mechanisms for chemotherapy-induced cognitive impairment are direct

neurotoxicity, secondary inflammatory response and microvascular damage. Imaging

studies, like Magnetic Resonance Imaging and Positron Emission Tomography, show

reduction of gray matter and cortical/subcortical white matter. The therapeutic measures

available consist of cognitive rehabilitation strategies and psychosocial support.

Symptomatic treatment with methylphenidate and modafinil has been employed, such as

neuroprotective treatment with ginkgo biloba, donepezil and antioxidants, but still with no

proven efficacy.

In spite of the number of studies that have been done in this area, the knowledge

about the chemotherapy-related cognitive impairment is still incomplete. More studies with

different methods are needed to further understand this subject.

Palavras-chave: cancro, quimioterapia, alterações cognitivas, chemobrain, chemofog


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Introdução

As funções cognitivas constituem um conjunto de funções integradas que nos

permitem comunicar através de símbolos, fazer representações mentais daquilo que nos

rodeia; apreender, processar, guardar e transmitir informação, criar, tomar decisões, ter

consciência de nós próprios, falar e ensinar. Delas fazem parte a linguagem, a memória,

a orientação, a atenção e a concentração (1).

A quimioterapia constitui um elemento essencial no tratamento e na paliação das

doenças oncológicas. À sua aplicação estão associados diversos efeitos secundários,

entre os quais náuseas, perda de apetite, perda de cabelo, neutropenia, fadiga e

neurotoxicidade (2,3). A neurotoxicidade associada à quimioterapia pode manifestar-se

através de encefalopatia aguda ou crónica, episódios semelhantes ao Acidente Vascular

Cerebral, síndrome cerebeloso, mielopatia transversa e neuropatia (3).

Apenas nos anos 70 começou a ser dada importância a um outro efeito

neurotóxico da quimioterapia – a alteração das funções cognitivas dos doentes sujeitos a

este tipo de tratamento (4). A investigação de uma possível associação entre a

quimioterapia e as alterações cognitivas observadas nos sobreviventes de cancro teve

início apenas nos anos 90 (4). Portanto, a atribuição destas alterações cognitivas,

também designadas por chemobrain ou chemofog, aos efeitos da quimioterapia tem,

ainda, uma história muito recente. Até à realização dos primeiros estudos que

associavam estas alterações à quimioterapia em si, pensava-se que elas estariam

relacionadas com factores psicológicos, como a depressão e a ansiedade, ou a outros

efeitos laterais da quimioterapia, como a fadiga (4).

As alterações cognitivas associadas à quimioterapia são definidas como a

alteração da memória, da aprendizagem, da concentração, do raciocínio, da função

executiva, da atenção e das capacidades visuoespaciais dos doentes, durante e após o

término da quimioterapia (5). São um efeito adverso relativamene comum dos agentes

quimioterápicos usados no tratamento de tumores sólidos, principalmente, no cancro da

mama, no cancro do pulmão, no cancro da próstata e no cancro do ovário (5). Estas

alterações são, na maioria dos casos, de natureza subtil, mas de intensidade suficiente

para interferirem na qualidade de vida destes doentes (5).

Com o crescente desenvolvimento dos tratamentos e com o surgimento de novos

fármacos usados no tratamento das doenças neoplásicas, é cada vez maior o número de

sobreviventes e a importância dada à sua qualidade de vida (6).


4

Alterações Cognivitas Associadas à Quimioterapia

A incidência de alterações cognitivas relacionadas com a quimioterapia é de 16%

a 75% (5,7). Este é um efeito agudo comum durante a quimioterapia, mantendo-se como

alteração a longo prazo em 17% a 35% dos doentes (4,8).

A maioria dos estudos sobre este assunto é realizada em mulheres com cancro da

mama, uma vez que estas constituem o maior grupo de sobreviventes de cancro (9).

Não obstante, as alterações cognitivas secundárias à quimioterapia surgem, também,

associadas a outros tipos de tumores, como o cancro do pulmão (10), o cancro do ovário

(11), o cancro testicular (12) e os cancros hematológicos (9).

A disfunção cognitiva, como efeito lateral da neurotoxicidade da quimioterapia, é

um achado comum e com um importante impacto na qualidade de vida dos doentes (13).

Principais Estudos

Apesar do interesse científico neste assunto ser, como já foi referido

anteriormente, ainda muito recente – os primeiros relatos de disfunção cognitiva em

relação com a quimioterapia apareceram em 1974 (14), vários estudos foram já

realizados.

Wieneke and Dienst, em 1995, usaram testes neuropsicológicos para avaliar o

funcionamento neuropsicológico de vinte e oito mulheres com cancro da mama em

estádio I e II, três a dezoito meses após concluída a quimioterapia, predominantemente

com ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo (15). Compararam estes resultados

com dados normativos publicados (15). Em 75% das mulheres, foram encontradas

alterações cognitivas (15). As doentes tinham uma pontuação abaixo do normal

estabelecido de acordo com a idade, a educação e o género (15). As prinicpais áreas

afectadas eram a memória verbal e visual, a flexibilidade mental, a velocidade de

processamento da informação, a atenção, a concentração, a capacidade visuoespacial e

a função motora (15). Estes resultados não estavam relacionados com o regime de

quimioterapia, o tempo decorrido desde o tratamento e a presença de depressão (15).

Foi, no entanto, encontrada relação entre uma maior duração da quimioterapia e um

maior agravamento das alterações cognitivas (15).

Em 1998, van Dam et al. compararam doentes com cancro da mama com

gânglios linfáticos positivos randomizadas para receber a dose standard de quimioterapia

com 5-fluorouracilo, epirubicina e ciclofosfamida mais tamoxifeno (n=34) ou quimioterapia


5

em alta dose mais tamoxifeno (n=36) com um grupo controlo com doença em estádio I

que não recebeu quimioterapia (n=34) (16). Estas doentes realizaram uma bateria de

testes neuropsicológicos, cerca de dois anos após a quimioterapia (16). Em 32% das

doentes submetidas a quimioterapia em altas doses foram encontradas alterações

cognitivas, o mesmo aconteceu em 17% das doentes que receberam a quimioterapia em

doses standard e em 9% dos controlos (16). Não foram encontradas diferenças nos

domínios específicos das funções cognitivas (16). Este estudo foi importante na medida

em que apresentou uma nova metodologia – randomização das doentes e uso de um

grupo controlo – e encontrou uma possível relação entre a dose de quimioterapia e o

surgimento de alterações cognitivas (16).

Schagen et al., em 1999, compararam os défices cognitivos observados em

mulheres com cancro da mama submetidas a quimioterapia pós-cirurgia (n=39) com os

défices observados nas submetidas a radioterapia pós-cirurgia (n=19) (17). Em 28% do

grupo que recebeu quimioterapia foi verificada a existência de alterações cognitivas e em

12% do grupo controlo (17). Estes achados eram independentes da existência de

ansiedade, depressão, fadiga e do tempo desde o tratamento (17). As áreas afectadas

consistiam na atenção, na flexibilidade mental, na velocidade de processamento da

informação, na memória visual e na função motora (17).

No seguimento das doentes intervenientes nos dois estudos anteriores, foi

encontrada uma melhoria na função cognitiva de todos os grupos submetidos a

quimioterapia e um ligeiro declínio no grupo controlo, quatro anos depois do tratamento

(18).

Brezden et al., em 2000, conduziram um estudo que incluiu mulheres com cancro

da mama em quimioterapia adjuvante (n=31), mulheres com cancro da mama submetidas

a quimioterapia dois anos antes (n=40) e controlos saudáveis (n=36) (19). As doentes

tratadas com quimioterapia obtiveram resultados inferiores aos dos controlos nos testes

cognitivos, principalmente na avaliação da memória e da linguagem (19).

Sobreviventes de cancro da mama e de linfoma, tratados com quimioterapia ou

apenas com tratamento local, foram comparados por Ahles et al. (2002), no mínimo cinco

anos após o tratamento (20). Foram encontradas alterações cognitivas em 39% dos

doentes tratados com quimioterapia e em 14% dos tratados com abordagens locais (20).

Estes achados consistiam em alterações subtis, essencialmente na memória visual e nas

funções executivas (20).

Tchen et al., em 2003, publicaram um estudo que avaliava a função cognitiva, a

fadiga e os sintomas menopáusicos em mulheres em quimioterapia para tratamento de

cancro da mama (21). Este estudo incluia cem doentes em tratamento com quimioterapia

e cem controlos saudáveis (21).Em 16% das doentes foram observados défices


6

cognitivos moderados a severos, enquanto no grupo de controlo esta percentagem foi de

4% (21).

Em 2004, Castellon et al. compararam doentes com cancro da mama, tratadas

com quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracilo ou um regime baseado

na doxorrubicina), com doentes tratadas com quimioterapia e tamoxifeno, com doentes

não tratadas com quimioterapia e com controlos saudáveis (22). As doentes tratadas com

quimioterapia apresentavam um desempenho inferior ao das não tratadas nos testes

neuropsicológicos (22). No entanto, os resultados obtidos não eram significativamente

diferentes daqueles encontrados nos controlos saudáveis (22). As queixas subjectivas

foram associadas a fadiga e a angústia psicológica, não havendo correlação entre estas

e os défices objectivamente medidos (22).

O primeiro estudo longitudinal foi conduzido por Wefel et al. (2004) e incluía

mulheres com cancro da mama que tinham recebido quimioterapia adjuvante em doses

standard (23). As doentes foram avaliadas em três tempos diferentes – antes de inicar a

quimioterapia, três semanas depois e um ano depois de terem iniciado a quimoterapia

(23). No primeiro, aproximadamente um terço das doentes apresentava algum grau de

défice cognitivo, 61% experimentava um declínio das funções cognitivas três semanas

após o início da quimioterapia e, na avaliação final, 50% das doentes que apresentaram

alterações nos tempos anteriores tinham melhorado, enquanto 50% tinham estabilizado

(23). A atenção, a velocidade de aprendizagem e a velocidade de processamento de

informação foram os domínios cognitivos primariamente afectados (23). Não foi

encontrada associação entre o declínio cognitivo e a idade, o nível de educação, o estado

menopáusico, o recurso a radioterapia, o uso de Terapia Hormonal de Substituição e o

estádio tumoral, nos dois primeiros momentos de avaliação (23). Em nenhum dos três

tempos de avaliação foi estabelecida uma relação entre a função cognitiva e a presença

de ansiedade ou de depressão (23).

O estudo observacional longitudinal de Schilling et al., de 2005, incluiu cinquenta

doentes com cancro da mama em estádio incial tratadas com quimioterapia e quarenta e

três controlos saudáveis (24). A função cognitiva do primeiro grupo foi avaliada antes do

inicío da quimioterapia e quatro semanas após o seu término (24). O grupo controlo foi

avaliado duas vezes, a segunda seis meses depois da primeira (24). Na primeira

avaliação, o grupo de controlo obteve resultados superiores aos do grupo de doentes nos

testes neuropsicológicos (24). Foi encontrado declínio das funções cognitivas em 34%

das doentes e em 18,6% dos controlos(24). Não foi observada relação entre os

problemas de memória reportados pelos intervenientes no estudo e um declínio cognitivo

mensurável através dos testes neuropsicológicos (24).


7

Donovan et al., em 2005, publicaram um estudo comparando doentes com cancro

da mama em estádio inicial, tratadas com quimioterapia e com radioterapia, com doentes

tratadas apenas com radioterapia, seis meses depois do tratamento (25). Não foi

encontrada diferença estatisticamente significativa no desempenho dos dois grupos nos

testes neuropsicológicos (25).

No estudo longitudinal prospectivo de Bender et al. (2006), foram comparados três

grupos de mulheres com cancro da mama (26). Um com doença em estádio I ou II que

recebeu apenas quimioterapia adjuvante (n=19), outro com doença nos mesmos

estádios, mas que recebeu tamoxifeno para além da quimoterapia (n=15) e um terceiro

grupo composto por mulheres com carcinoma ductal in situ que não foram submetidas a

nenhum dos tratamentos referidos anteriormente (n=12) (26). A função cognitiva foi

avaliada em três alturas diferentes, no período de um ano – após a cirurgia e antes do

início da quimioterapia, uma semana depois do término da quimioterapia e um ano após

o segundo tempo (26). As doentes inseridas no primeiro grupo mostravam deterioração

da memória de trabalho no terceiro período de avaliação, as doentes pertencentes ao

segundo grupo exibiam, também, declínio na memória verbal e visual e o grupo controlo

demonstrou melhoria dos seus resultados nos testes de função cognitiva (26).

Hurria et al., em 2006, avaliaram vinte e oito mulheres com idade igual ou superior

a sessenta e cinco anos com cancro da mama em estádios I ou II, antes e seis meses

depois de serem tratadas com quimioterapia adjuvante (27). Em 50% não foram

encontradas alterações nas funções cognitivas, em 39% houve um declínio e em 11%

uma melhoria (27). As áreas afectadas foram a memória visual, a função psicomotora e

a atenção (27).

Em 2006, Scherwath et al., conduziram um estudo para determinar a persistência

do declínio cognitivo encontrado nos doentes após a quimioterapia (28). Deste modo, um

grupo de vinte e quatro doentes, submetidas a quimioterapia em altas doses cinco anos

antes, e um grupo de vinte e três, sujeitas a doses standard cinco anos antes, foram

comparados com um grupo de vinte e nove doentes com cancro da mama em estádio

inicial, correspondentes para idade, educação e tempo decorrido desde o tratamento

(28). Foi encontrado défice cognitivo, particularmente na memória verbal e na atenção,

em 8% das doentes do primeiro grupo, 13% das do segundo e 3% dos controlos (28).

O estudo longitudinal de Jenkins et al., de 2006, incluiu cento e vinte e oito

doentes com cancro da mama em estádio inical, oitenta e cinco tratadas com

quimoterapia e quarenta e nove controlos saudáveis (29). A função cognitiva dos

participantes foi avaliada no início do estudo, quatro semanas após a quimioterapia (seis

meses para os outros grupos) e doze meses após a quimioterapia (dezoito meses para

os outros grupos) (29). Apenas uma minoria das doentes tratadas com quimioterapia


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demonstrou declínio na função cognitiva após o tratamento, não havendo diferença

estatisticamente significativa entre os diferentes grupos – 20% nas que receberam

quimioterapia, 26% nas doentes não tratadas com quimioterapia e 18% no grupo controlo

aos seis meses e 18%, 14% e 11%, respectivamente, aos dezoito meses (29). Nas

mulheres com menopausa induzida pela quimoterapia verificou-se uma maior propensão

para a ocorrência de declínio cognitivo, aos seis meses (29). Não foi encontrada

associação entre a função cognitiva objectiva e as queixas das intervenientes no estudo,

a qualidade de vida e a angústia psicológica (29).

Na maioria destes estudos, foi encontrada uma relação negativa entre a utilização

da quimioterapia e o aparecimento de declínio das funções cognitivas dos doentes a ela

submetidos.

Mecanismos

O sucesso no tratamento das doenças neoplásicas, assenta, em muitos casos,

numa abordagem terapêutica agressiva(30). A quimioterapia, sendo, geralmente,

inespecífica para as células cancerígenas, coloca os tecidos e os órgãos normais em

risco (30). Apesar da barreira hemato-encefálica constituir uma protecção do encéfalo,

tem sido demonstrado que muitos dos agentes usados na quimioterapia podem causar

dano da função cerebral indirecta ou directamente (30,31).

O conhecimento do mecanismo que origina o aparecimento dos défices cognitivos

relacionados com a quimioterapia proporcionaria múltiplos benefícios, como direccionar o

tratamento e melhorar a qualidade dos cuidados do sobrevivente (31).

A etiologia das alterações cognitivas secundárias à quimioterapia permanece

desconhecida. No entanto, são vários os mecanismos prospostos para explicar este

fenómeno. São três as principais hipóteses – neurotoxicidade cerebral directa, incluindo a

microglia, os oligodendrócitos e os axónios, produzindo desmielinização; resposta

inflamatória secundária, incluindo uma reacção de hipersensibilidade e vasculite

autoimune; dano microvascular com consequente obstrucção de vasos de pequeno e

médio calibre, trombose espontânea, isquemia/enfarte e necrose do parênquima cerebral

(32).

Tem sido considerado que a maioria dos agentes quimioterápicos não atravessa a

barreira hemato-encefálica, com excepção do metotrexato e do 5-fluorouracilo (4).

Porém, quase todos os agentes usados frequentemente podem causar distúrbios do

Sistema Nervoso Central (SNC) – encefalopatia, leucoencefalopatia, ototoxicidade e

sintomas cerebelares (4,32).


9

Através da Tomografia por Emissão de Positrões foram demonstrados, no

encéfalo, níveis detectáveis de cisplatina, carmustina e paclitaxel, após administração

intravenosa (4). Apesar de serem concentrações reduzidas, não se sabe se as doses que

poderão afectar o funcionamento cerebral são inferiores às necessárias para actuar sobre

as células malignas (4). Num estudo de Dietrich et al., foram administrados

sistemicamente carmustina, cisplatina e citarabina a ratinhos, em doses inferiores às

necessárias para causar a morte de células tumorais (4). Foi verificado um aumento da

morte celular e uma diminição da divisão celular na zona subventricular, no giro dentado

do hipocampo e no corpo caloso dos animais que receberam tratamento (4). Em alguns,

estes achados persistiram por várias semanas após a descontinuação do tratamento (4).

Foi demonstrado que as células progenitoras neuronais e os oligodendrócitos eram

particularmente vulneráveis a este efeito (4).

A variabilidade genética dos transportadores presentes na barreira hemato-

encefálica é um factor que pode influenciar a dose de quimioterapia que atinge o SNC

(4). Polimorfismos no gene MDR1 (multidrug resistance 1), que codifica uma proteína – p-

glicoproteína – responsável pelo transporte de agentes tóxicos para fora das células e

que é expressa pelo endotélio capilar a nível cerebral, podem ter um efeito na

concentração de agentes quimioterápicos que atinge o SNC (4).

O dano do ADN (ácido desoxirribonucleico) através de stress oxidativo é outro dos

possíveis mecanismos para o aparecimento de alterações cognitivas associadas à

quimioterapia (4). O stress oxidativo ocorre através da exposição a toxinas exógenas e,

também, através de mecanismos endógenos secundários ao metabolismo celular normal

(4). Muitos dos agentes usados na quimioterapia, como por exemplo os agentes

alquilantes, obtêm o seu efeito terapêutico danificando o ADN e, desse modo, conduzindo

à apoptose das células tumorais (4). No entanto, o ADN das células normais também é

afectado, surgindo, assim, os efeitos laterais da quimioterapia (4). Por outro lado, a

quimioterapia está associada a níveis aumentados de ferro não ligado a proteínas e de

radicais livres, assim como a uma capacidade anti-oxidante reduzida (4). Todos estes

achados podem aumentar o stress oxidativo e a lesão do ADN (4).

Os processos que conduzem à lesão do sistema nervoso através do dano no ADN

não são conhecidos (4). A vulnerabilidade do SNC ao stress oxidativo pode estar

relacionada com as altas taxas metabólicas e com a produção de espécies reactivas de

oxigénio (4). Estas espécies reactivas de oxigénio conduzem a oxidação de proteínas, a

peroxidação de lípidos e a oxidação do ADN e do ARN (ácido ribonucleico) no cérebro,

com concomitante disfunção e morte neuronal (33). Um mecanismo proposto é a

produção de proteínas defeituosas que, eventualmente, levam à apoptose neuronal (4).

Harrison et al. demonstraram que uma capacidade reduzida de reparar o dano do ADN


10

mitocondrial está associada a um aumento da apoptose celular em culturas neuronais (4).

O dano no ADN pode, ainda, bloquear a transcrição e causar a perda de produtos

genéticos essenciais (4).

No estudo de Joshi et al., de 2005, que mediu os níveis cerebrais de oxidação

proteica e de peroxidação lipídica in vivo após administração intraperitoneal de

adriamicina, um agente comummente usado no tratamento de neoplasias sólidas, foi

observado um aumento destes níveis nos ratinhos que receberam a adriamicina

comparados com aqueles que foram injectados com uma solução salina (33). Os

resultados mostram, assim, que a adriamicina, in vivo, provoca dano oxidativo no tecido

cerebral (33).

Outro estudo do autor anterior, em 2010, com a administração intraperitonal de

adriamicina em ratinhos, encontrou alterações no metabolismo da glutationa, um agente

antioxidante (34). Foi observada uma diminuição dos níveis de glutationa, bem como um

desequilíbrio na relação entre glutationa oxidada e reduzida nos ratinhos injectados com

adriamicina, relativamente aos injectados com solução salina (34). Estes achados

mostram uma maior vulnerabilidade do tecido cerebral ao stress oxidativo, uma vez que a

adriamicina interferiu com um mecanismo de defesa.

Além da lesão do ADN, o stress oxidativo pode danificar os vasos sanguíneos,

impedindo o fluxo sanguíneo e a perfusão (35). Vasos cerebrais danificados podem

causar hemorragia, formação de coágulos e redução no aporte de oxigénio e de

nutrientes, resultando em Acidente Vascular Isquémico e disrupção cognitiva (35).

A quimioterapia pode, também, conduzir ao aparecimento de alterações cognitivas

através de um efeito no comprimento dos telómeros (4). Schroder et al. reportaram o

encurtamento de telómeros em leucócitos de doentes com cancro da mama tratadas com

quimioterapia em doses standard e em altas doses (4). Do mesmo modo, regimes de

quimioterapia em altas doses, usados nos doentes com neoplasias hematológicas

submetidos a transplante alogénico de células estaminais, estão associados a

encurtamento dos telómeros nessas células hematopoiéticas (4). Apesar da maior parte

das células neuronais ser pós-mitótica, algumas, como as células gliais, mantêm a

capacidade de divisão celular e estão, portanto, sujeitas ao dano causado pelo

encurtamento dos telómeros (4). Assim, a quimioterapia pode actuar como factor

acelerador do envelhecimento neuronal, em consequência da instabilidade genómica

gerada pelo encurtamento telomérico ou da interferência directa na divisão celular, tendo

um efeito a longo prazo nas funções cognitivas (4).

As citocinas, além do seu papel na inflamação, têm um papel importante no

funcionamento do SNC, incluindo a modulação do funcionamento neuronal e glial, a

reparação neural e o metabolismo da dopamina e da serotonina, dois importantes


11

neurotransmissores para uma função cognitva normal (4). A desregulação da actividade

das citocinas tem sido associada a neurotoxicidade e implicada em vários distúrbios

neurodegenerativos, como a Doença de Alzheimer, a Esclerose Múltipla e a Doença de

Parkinson (4). As citocinas que têm sido estudadas neste contexto são a Interleucina 6

(IL6), a IL1, a IL2, a IL10 e o Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) (4). Nos doentes

com neoplasia, a relação entre citocinas e défice cognitivo é observada nas alterações

neuropsicológicas que ocorrem em doentes que receberam imunoterapias, como IL2 ou

interferão-α (4). Estudos longitudinais sobre o tratamento com os agentes referidos

anteriormente demonstram deterioração do desempenho cognitivo, particularmente na

velocidade de processamento da informação, na função executiva, na capacidade

espacial e no tempo de reacção (4).

Existe evidência de que a quimoterapia em doses standard está associada a uma

elevação dos níveis de citocinas (4). Os agentes paclitaxel e docetaxel estão associados

a níveis aumentados de IL6, IL8 e IL10 (4).

Tem sido demonstrado que, nos doentes neoplásicos, existem níveis elevados de

citocinas mesmo antes de serem tratados com quimioterapia (4). Em doentes com cancro

da mama em estádio avançado, os níveis de IL6 e de TNF- α estão aumentados (4).

Meyers et al. estudaram doentes com Leucemia Mielóide Aguda ou Síndrome

Mielodisplásico e encontraram níveis aumentados de IL1, antagonista do receptor de IL1,

IL6, IL8 e TNF- α, antes do tratamento (4). Estes dados sugerem que a desregulação das

citocinas pode estar relacionada, também, com o desenvolvimento de cancro e o

aparecimento de alterações cognitivas antes do tratamento (4).

Num estudo de Tangpong et al. (2007), em que foi administrada adriamicina

intraperintonealmente a ratinhos, foram observados níveis elevados de TNF-α e,

consequentemente, de espécies reactivas de oxigénio e de nitrogénio no cérebro dos

ratinhos (36). Outro estudo dos mesmos autores demonstrou, através de

autofluorescência, que a adrimicina era detectada em áreas cerebrais localizadas fora da

barreira hemato-encefálica, mas a imunorreactividade do TNF-α foi detectada no

hipocampo e no córtex de ratinhos tratados com adriamicina (37).

O aparecimento de alterações cognitivas associadas aos níveis de citocinas está,

provavelmente, associado a mecanismos directos e indirectos (4). Os mecanismos

directos incluem o stress oxidativo e o dano excitotóxico mediado pelo receptor do

glutamato (4). Por sua vez, os mecanismos indirectos incluem a diminuição do apetite

mediada pelas citocinas, levando a deficiência em micronutrientes e a desregulação do

ciclo sono-vigília (4).

A vasculite autoimune e a hipersensibilidade em resposta aos agentes

quimioterápicos podem danificar a função neuronal e levar a disfunção cognitiva (35).


12

A apolipoproteína E (APOE), uma glicoproteína interveniente no uptake, no

transporte e na distribuição dos lípidos, tem um papel importante na reparação e na

plasticidade neuronal após uma lesão (4). O alelo E4 da APOE está associado a diversos

distúrbios com disfunção cognitiva proeminente, como a doença de Alzheimer (4). O

mecanismo pelo qual o alelo E4 exerce o seu efeito negativo é,ainda, desconhecido (4).

Polimorfismos dos neurotransmissores com efeito na sua actividade podem,

também, estar na origem das alterações cognitivas secundárias à quimioterapia (4). Até

ao momento, um polimorfismo na catecol-o-metiltransferase (COMT) é o único ligado aos

efeitos laterais congitivos da quimioterapia (4). Um polimorfismo funcional comum, que

consiste numa única alteração de um nucleótido na posição 472, faz com que haja uma

substituição de metionina por valina (4). A enzima com esta alteração tem uma actividade

quatro vezes superior à normal (4). A COMT catalisa a metabolização das catecolaminas,

através da metilação da dopamina e da noradrenalina, sendo um importante modulador

da quantidade de dopamina no córtex frontal (4). A dopamina é importante para o

funcionamento da função executiva e da memória mediados pelo córtex frontal (4). A

investigação demonstra que níveis diminuídos de dopamina, juntamente com a

homozigotia para a alteração referida anteriormente da COMT, estão associados a um

pior desempenho em várias medidas da função cognitiva (4).

A redução dos níveis de estrogénio e de testosterona causados pela quimioterapia

pode, também, intervir no aparecimento de alterações cognitivas (4). A menopausa que

ocorre naturalmente está associada a alterações cognitivas; do mesmo modo, a

menopausa induzida pela quimioterapia terá efeitos semelhantes (4). O estrogénio e a

testosterona têm um papel neuroprotector e efeitos antioxidantes. Além disso, o

estrogénio desempenha, ainda, um papel na manutenção do comprimento dos telómeros

(4). Portanto, níveis reduzidos de estrogénio ou de testosterona podem ter um efeito

independente na função cognitiva ou interagir com a quimioterapia através da redução da

capacidade antioxidante ou da capacidade de manutenção do comprimento telomérico

(4).

A anemia induzida pela quimioterapia pode afectar significativamente a função

cognitiva e está associada a um risco aumentado de disfunção cognitiva em doentes com

Alzheimer e com demência vascular (35). Jacobsen et al. (2004), observaram que

declínios nos níveis de hemoglobina durante a quimioterapia estão associados a

alterações adversas na função cognitiva (35).

O giro dentado do hipocampo é um dos locais em que ocorre neurogénese no

SNC de mamíferos adultos (38). Esta neurogénese é essencial para determinados tipos

de memória (39). Estudos usando ratinhos demostram que os agentes tioTEPA

(trietilenotiofosforamida) (38,40), 5-fluorouracilo (39) e metotrexato (41) inibem esta


13

proliferação celular no hipocampo, provocando assim alterações na memória. Estes

resultados sugerem a inibição da proliferação celular no hipocampo como mais um dos

possíveis mecanismos geradores de alterações cognitivas relacionadas com a

quimioterapia (38-41).

Áreas Afectadas

Nos diferentes estudos efectuados até à data, foram várias as áreas cognitivas em

que foram encontradas mudanças após o doente se ter submetido à quimioterapia. Deste

modo, as alterações abrangem:

o a memória (7,8,16,23,42,43), verbal (23,44-48) e visual (17,45-48);

o a atenção (7,17,23,42,44,45,48,49);

o a velocidade de processamento da informação (8,17,23,43,46,48,50);

o a aprendizagem (8,23,43,48);

o a capacidade de realização de múltiplas tarefas (8,42,43,45,46,49);

o a capacidade de organização da informação (8,42,43,45,46,49);

o a capacidade visuoespacial (7,8,16,23,49);

o a linguagem (7,8,16,23,49);

o a concentração (45,49);

o a função motora (7,17,42,45).

Os sintomas relatados pelos doentes são perda de memória, dificuldades de

concentração e dificuldades de raciocínio, entre outros (51). Apesar da severidade destes

sintomas variar de doente para doente, a mínima disfunção cognitiva pode ter um efeito

devastador na qualidade de vida destes doentes, interferindo no seu quotidiano (51).

Também os familiares têm de compreender e de se adaptar às alterações cognitivas,

além dos outros efeitos laterais da quimioterapia, apresentados pelos doentes

oncológicos (51).

Alterações Cerebrais Funcionais e Estruturais

O desenvolvimento das técnicas de neuroimagem, principalmente a Ressonância

Magnética (RM) e a Tomografia por Emissão de Positrões (PET – Positron Emission

Tomography), permitiu detectar alterações cerebrais funcionais e estruturais relacionadas

com as alterações cognitivas associadas à quimioterapia.


14

Um estudo funcional usando a PET reportou alteração da actividade metabólica

no córtex pré-frontal durante tarefas que utilizam a memória (52). Quando duas gémeas

monozigóticas foram comparadas através de RM funcional, na que recebeu

quimioterapia, devido a cancro da mama, foi detectado um recrutamento de mais áreas

cerebrais para a obtenção de resultados semelhantes no cumprimento das mesmas

tarefas (52). Têm sido, também, demostradas alterações na integridade dos feixes de

substância branca, sugestivas de desmielinização secundária à quimioterapia (4).

Num estudo que comparou as RMs de mulheres com cancro da mama tratadas

com quimioterapia (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel, doxorrubicina

e ciclofosfamida ou doxorrubicina e ciclofosfamida), mulheres com cancro da mama não

tratadas com quimioterapia e controlos saudáveis, foram encontrados resultados

diferentes entre os três grupos e entre os diferentes tempos de avaliação – antes do

tratamento, um mês após a quimioterapia e um ano depois (53). Foi observado um

decréscimo da densidade da substância cinzenta no período pós-quimioterapia imediato

nos lobos frontais, temporais (incluindo o hipocampo e as estruturas adjacentes),no

cerebelo e no tálamo do grupo tratado com quimioterapia (53). Um ano após a

quimioterapia é verificada uma melhoria das alterações detectadas anteriormente, mas

com alterações persistentes (53).

Vários estudos usando técnicas de imagem têm vindo a detectar alterações na

substância branca e na substância cinzenta de doentes que receberam quimioterapia,

quando comparadas com doentes que não são tratados com esta técnica, nos giros

frontais superior, inferior e médio, no giro parahipocampal, no giro cingulado e no

cerebelo (54).

Estas alterações são encontradas em doentes com queixas de défices de

memória, de atenção e de concentração (52-54).

Portanto, os estudos de imagem mostram alterações posteriores à quimioterapia

em zonas cerebrais onde estão sediadas as funções cognitivas e, consequentemente,

essenciais para o seu bom funcionamento.

Factores de Risco e Factores Confundidores

Como já referido anteriormente, a presença do alelo E4 da APOE constitui um

marcador genético para uma possível maior vulnerabilidade ao dano cognitivo causado

pela quimioterapia (4,5).

As características da quimioterapia, como a combinação de agentes usada, a

dose, a intensidade e a duração, também constituem factores de risco aumentado (5,9).


15

As associações de agentes quimioterápicos que estão associadas a um maior risco do

doente desenvolver distúrbios cognitivos são ciclofosfamida, metotrexato e 5-

fluorouracilo, bleomicina, etoposido e cisplatina e os regimes que contêm taxanos (5). A

utilização de quimioterapia em altas doses está associada a um maior risco de

desenvolvimento de alterações cognitivas, comparativamente às doses standard,

colocando a hipótese da neurotixicidade como um factor limitante da dose (16,55).

Idade avançada, história passada de trauma craneano, existência de outras

doenças neurológicas, distúrbios do desenvolvimento e envolvimento micrometastático

do SNC constituem outros factores que conferem um maior risco de desenvolvimento de

disfunção cognitiva secundária à quimioterapia (5,9).

A inteligência e um nível educacional elevado constituem possíveis factores

protectores (7). Do mesmo modo, um menor grau de educação é factor de risco para a

ocorrência de declínio cognitivo (56).

A angústia emocional associada ao diagnóstico de uma neoplasia e

à administração de quimioterapia representa uma forte justificação para o aparecimento

de manifestações psicossomáticas em doentes oncológicos (5). Esta angústia manifesta-

se, maioritariamente, por ansiedade e depressão. Estas manifestações estão

relacionadas com a percepção que os doentes têm dos seus défices, tornando-a mais

acentuada que as alterações observadas objectivamente (5).

A fadiga, tal como a angústia emocional, desempenha um papel nas alterações

sentidas pelos sobreviventes de cancro, não estando correlacionada com os resultados

objectivos obtidos através dos testes neuropsicológicos (5).

A terapia hormonal com tamoxifeno, inibidores da aromatase ou androgénos

parece ser o factor confundidor mais relevante nas alterações cognitivas secundárias à

quimioterapia (5,57). A terapia hormonal pode induzir declínio cognitivo nos doentes

oncológicos (5,57). Existem receptores para o estrogénio dispersos no SNC e pensa-se

que níveis reduzidos desta hormona induzem declínio cognitivo (5,57). O tamoxifeno é

um antagonista do receptor de estrogénio do tecido mamário (5,57). O efeito do

tamoxifeno ainda não é claro, havendo estudos que indicam um declínio cognitivo após o

seu uso e outros que contradizem esta hipótese (5,57). Mais estudos são necessários

para clarificar esta hipótese. No que se refere aos inibidores da aromatase, que actuam

inibindo a síntese do estrogénio, a sua associação a um declínio cognitivo ainda não está

estabelecida, havendo evidências contraditórias, tal como para o tamoxifeno (5,57). A

manipulação endócrina com androgénios no tratamento do cancro da próstata parece

estar associada a um declínio cognitivo, principalmente na capacidade visuomotora, no

tempo de reacção, na memória de trabalho, na atenção sustentada e na velocidade de


16

reconhecimento (5,57). Assim como para os agentes anteriores, estas conclusões não

são definitivas, sendo necessário continuar a investigação nesta área (5,57).

Desconhece-se se o tratamento com cirurgia (e o uso de opiódes na analgesia), a

radioterapia, o uso de anti-eméticos (incluindo os glucocorticóides, que diminuem a

permeabilidade capilar da barreira hemato-encefálica e o fluxo sanguíneo cerebral) e as

terapêuticas alternativas têm algum impacto, a longo prazo, na função cognitiva destes

doentes (14).

Percepção das Limitações e Alteração na Qualidade de Vida

Os doentes que experimentam alterações cognitivas no contexto do tratamento de

uma doença neoplásica queixam-se, essencialmente, de alterações de atenção e de

problemas de memória (58). Estas queixas têm-se mostrado não correspondentes aos

défices que são medidos objectivamente (58,59). Factores como ansiedade, depressão,

stress e o conhecimento de que a quimioterapia pode afectar as funções cognitivas

podem influenciar negativamente as queixas dos doentes (58,59). No entanto, os

instrumentos utilizados para a objectivação dos défices cognitivos podem não detectar

pequenas alterações que, mesmo sendo subtis, podem ter impacto no quotidiano destes

doentes (58).

Portanto, a vida pessoal e profissional destes doentes pode sofrer alterações

como consequência dos défices cognitivos por eles experimentados (51,60). Estes

doentes relatam os seus sintomas como frustrantes e incomodativos (51). As suas

limitações interferem no seu grau de independência, muitos sentindo-se incapazes de

realizar tarefas banais como tomar decisões, conversar com várias pessoas ao mesmo

tempo e adaptar-se a novos problemas (61). Relativamente à retoma da vida profissioal

depois de concluído o tratamento, muitos referem uma alteração na sua performance –

demoram mais tempo a tomar decisões e a realizar as suas tarefas – e mostram-se com

dúvidas em relação à sua capacidade de voltar a trabalhar (51,61). Também o efeito que

as alterações cognitivas destes doentes tem nas suas famílias afecta a sua autoconfiança

(51,61). Assim, é importante que a família adopte uma postura confiante e de apoio (61).

Testes Diagnósticos

Na maioria dos estudos realizados até à data, têm sido utilizadas baterias de

testes neuropsicológicos para avaliar o estado das funções cognitivas dos intervenientes


17

nesses estudos (5). Os testes neuropsicológicos baseiam-se em questionários ou testes

práticos (62). Este método, além de demorado (pode demorar quatro a sete horas (8)),

requer a presença de pessoal com treino específico e, por isso, tem uma aplicabilidade

limitada (5). Existe um sem número de diferentes testes, cada um direcionado para áreas

específicas da função cognitiva. Alguns deles estão exemplificados na tabela que se

segue (63).


18

Tabela 1. Testes Neuropsicológicos Usados para Avaliar as Alterações Congitivas Induzidas pela Quimioterapia

Domínio Cognitivo Teste

Atenção e Concentração

Teste D2

Screen Cognitivo de Alta Sensibilidade

Escala de Inteligência para Adultos de

Wechsler

Função Executiva


Teste de Stroop


Wechsler

Velocidade de Processamento da

Informação

Bateria de Testes Neuropsicológicos

de Halsted-Reitan


Wechsler

Teste de Fepsy

Linguagem

Teste de Nomeação de Boston

Teste de Inteligência de Groninger

Teste da Sociedade Holandesa de

Afasia

Função Motora

Teste de Fepsy


Bateria de Testes Neuropsicológicos

de Halsted-Reitan

Capacidade Visuoespacial



Wechsler

Teste Complexo de Figuras de Rey

Memória Verbal

Teste de Aprendizagem Verbal da

Califórnia

Teste de Aprendizagem Verbal de

Hopkins

Escala de Memória de Wechsler

Memória Visual

Teste Complexo de Figuras de Rey

Escala de Memória de Wechsler

Teste de Memória Não Verbal

Selectiva de Buschke

Adaptado de Jansen, 200563


19

Ainda não existem guidelines quanto a este assunto, persistindo a dúvida se é

preferível usar uma bateria extensa de testes, que detectam alterações subtis, ou se se

deve optar por um método menos extenso, com o risco de não identificar alterações

ligeiras (5). É recomendado que os testes neuropsicológicos usados se foquem na

atenção, na velocidade de processamento, na memória, nas capacidades de

aprendizagem, na linguagem, na visuopercepção, nas capacidades de construção, nas

capacidades motoras e na função executiva (5).

A bateria de testes ideal para avaliar as alterações cognitivas induzidas pela

quimioterapia deveria avaliar a totalidade da função cognitiva e psicológica, permitir a

comparação com dados demográficos normativos, ser breve e fácil de aplicar e ter o

mínimo efeito de prática na repetição do teste (5,62). Os testes que têm sido

recomendados por diversos autores são a terceira edição da Escala de Inteligência para

Adultos de Wechsler e a Escala de Demência MATTIS (5). Para uma avaliação mais

rápida e global, podem ser usados a Bateria de Avaliação Frontal e o Teste Colorido de

Palavras de Stroop (5). Quando o objectivo é a demonstração de uma alteração cognitiva

numa grande amostra de doentes num ensaio clínico, testes breves, como a Escala de

Tratamento de Cancro-Função Cognitiva, são apropriados (8). Os doentes que mostram

alterações nestes testes mais breves podem, posteriormente, ser encaminhados para

realização das baterias de testes mais extensas (8).

Exemplos de outros testes que podem ser usados são a Escala de Memória

Verbal de Wechsler e o Screen Cogntivo de Alta Sensibilidade (8).

O uso da versão resumida do Mini Mental State Examination é desencorajado (8),

uma vez que tem uma baixa sensibilidade para alterações subtis (5).

Acresce que é importante não esquecer a avaliação de possíveis factores

confundidores, como o estado hormonal, os níveis de citocinas, a presença de anemia e

o estatuto genético, quando se pretende estudar as alterações cognitivas induzidas pela

quimioterapia (8,64).

Diagnóstico Diferencial

Condições que podem causar défices semelhantes ou amplificar os observados

nas alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia devem ser excluídos para que

possa ser feito este diagnóstico (9). Estas condições incluem anemia, distúrbios cerebrais

(disfunção cognitiva ligeira, demências, lesões cerebrais, Acidente Vascular Cerebral

prévio, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção e dificuldades de

aprendizagem), distúrbios mentais (depressão e ansiedade), distúrbios hidro-electrolíticos


20

(desidratação, hipercalcemia, hiper e hiponatrémia, infecção e sépsis), medicações

(antagonistas H2, opiáceos, esteróides, terapêuticas biológicas como o interferão,

sedativos e tamoxifeno), condições metabólicas (endocrinopatias, especialmente

síndromes paraneoplásicos, distúrbios tiroideus e diabetes, níveis das hormonas

reprodutivas), distúrbios nutricionais (défice de ferro e de vitamina B), dor, fadiga severa e

intoxicações (intoxicação por álcool) (9).

Prevenção e Tratamento

O tratamento farmacológico pode ser usado para neuroprotecção ou para diminuir

os efeitos negativos da quimioterapia em indivíduos vulneráveis (9). A neuroprotecção

pode resultar numa redução das sequelas cognitivas, proporcionar uma melhoria dos

sintomas ou ambos (9).

A eritropoietina (EPO) tem um papel bem estabelecido na abordagem de doentes

oncológicos com anemia sintomática (9). Devido à sua elevada actividade metabólica, o

cérebro é um órgão particularmente vulnerável à isquemia e à hipóxia (9). Parece existir

um sistema de resposta à lesão mediado pela EPO, que tem um papel neuroprotector (9).

Na barreira hemato-encefálica existem receptores para a EPO em abundância e, durante

o stress hipóxico, a permeabilidade da barreira aumenta, o que facillita o atingimento de

níveis terapêuticos de EPO no SNC (9). O uso de EPO tem como efeitos laterais

resistência ao fármaco e hipertensão (9). Desta forma, o seu uso deve ser ponderado

tendo em conta os efeitos secundários e o facto de o seu benefício não estar, ainda,

comprovado (9).

O metilfenidato é um psicoestimulante comummente usado no tratamento do

Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção (9,14). Pensa-se que este fármaco

aumenta os níveis extracelulares de dopamina e, possivelmente, os sistemas

neurotransmissores noradrenérgicos e serotoninérgicos (9). Alguns investigadores têm

sugerido que o metilfenidato melhora a concentração, a lentificação psicomotora, a fadiga

e a atenção (9). O metilfenidato tem sido usado com sucesso no tratamento do declínio

cognitivo em crianças com cancro e em doentes com tumores cerebrais (5). Portanto, o

seu uso no tratamento das alterações cognitivas relacionadas com a quimoterapia tem

uma base racional sólida (5). Este fármaco está associado a efeitos laterais ligeiros e

facilmente reversíveis (9). As suas contra-indicações absolutas incluem sensibilidade

prévia a estimulantes, glaucoma, doença cardiovascular sintomática e hipertiroidismo (9).

No entanto, os estudos realizados até à data não mostram um efeito do metilfenidato na


21

melhoria dos défices cognitivos associados à quimioterapia, actuando apenas na fadiga

induzida pela quimioterapia (5).

O modafinil, um psicoestimulante, parece ter, também, um efeito benéfico na

função cognitiva em sobreviventes de cancro (5). Todavia, não existe, ainda, evidência

que apoie o seu uso como rotina no tratamento dos défices cognitivos associados à

quimioterapia (5).

Os inibidores da colinesterase, como, por exemplo, o donepezil (9), podem

estabilizar a memória e melhoram a função cognitiva em doentes com Doença de

Alzheimer e em doentes com demências vasculares (9).

O ginkgo biloba, um extrato das folhas de uma planta da família Ginkgoaceae,

aparenta ter propriedades neuroprotectoras, antioxidantes e estabilizadoras de

membrana (9). Pode, também, inibir a perda de receptores colinérgicos, importantes para

a memória e a cognição (9). Esta substância é usada frequentemente na prevenção do

declínio cognitivo nos idosos (5). Este agente parece ter um efeito benéfico na função

cognitiva, no entanto, deve ser usado com precaução, uma vez que pode estimular o

crescimento de vasos sanguíneos e prolongar o tempo de sangramento em doentes a

tomar anticoagulantes ou antiplaquetários (9). Tal como para as outras alternativas

terapêuticas, o uso do ginkgo biloba no tratamento do declínio cognitivo secundário à

quimoterapia não tem eficácia comprovada (5).

Actualmente, não existe nenhum medicamento que efectivamente previna ou trate

as alterações cognitivas associadas à quimioterapia (5). Os antioxidantes,

particularmente a vitamina E, constituem agentes com potencial benefício e que merecem

estudo (5). A suplementação de vitamina E em altas doses, em situações não

cancerígenas, mostrou efeito na prevenção e na melhoria de défices cognitivos (5). Actua

recrutando radicais livres, que podem estar na origem das alterações cognitivas

secundárias à quimioterapia (5).

Intervenções não farmacológicas, como a reabilitação cognitiva e o apoio

psicossocial, constituem, também, possíveis estratégias de abordagem dos défices

cognitivos causados pela quimioterapia (5). A prática de exercício físico, que aumenta o

fluxo sanguíneo cerebral e melhora a oxigenação, pode ter efeitos benéficos nas funções

cognitivas (35). Para contrariar as suas limitações, muitos doentes podem escrever

diários e auxiliares de memória, evitar distrações e organizar a casa ou o local de

trabalho, de forma a facilitar o cumprimento das suas tarefas (45,51).

Algumas sugestões para ajudar na adaptação a este fenómeno são simplificar,

evitar a realização de múltiplas tarefas, diminuir a carga de trabalho, estabelecer uma

rotina, pedir ajuda, sair acompanhado, dormir o suficiente e viver um dia de cada vez (9).


22

Conclusão

A existência de um efeito deletério da quimioterapia sobre as funções cognitivas

dos doentes oncológicos tratados com esta técnica, é um assunto ainda envolto em

controvérsia e com questões ainda sem resposta. Apesar da maioria dos estudos

efectuados demonstrar um efeito causal entre a realização de quimioterapia e o

aparecimento de um declínio cognitivo, outros não demostram qualquer efeito. Mehlsen

et al., em 2009, publicaram um estudo que envolveu três grupos diferentes – um

composto por doentes oncológicos tratados com quimioterapia, outro por doentes

hospitalizados por Enfarte Agudo do Miocárdio e um grupo de indivíduos saudáveis (65),

não tendo encontrado diferenças na função cognitiva dos três grupos. Também no estudo

publicado por Debess et al. (2010), não foram encontradas diferenças entre a função

cognitiva de mulheres com cancro da mama tratadas com quimioterapia (ciclofosfamida,

epirrubicina e 5-fluorouracilo durante seis meses) e de mulheres saudáveis (66). No

estudo de Tager et al. (2010), comparando mulheres com cancro da mama submetidas

ou não a quimioterapia relativamente a linguagem, atenção, concentração, função

visuoespacial e memória de trabalho, verbal e visual, não foram detectadas diferenças

antes da quimioterapia, seis meses depois do tratamento e aos seis meses de follow-up

(67).

A falta de certezas no que diz respeito aos efeitos cognitivos da quimioterapia

pode estar relacionada com a falta de uniformidade nos diferentes estudos realizados e

com a própria metodologia desses estudos. No workshop cognitivo realizado em Veneza,

em 2006, foram dadas várias sugestões para o desenho de novos estudos, das quais se

destacam:

incluir baterias de testes neuropsicológicos que avaliem múltiplos domínios

cognitivos;

corrigir os resultados dos testes para idade, educação, género e etnia,

quando apropriado;

preferir uma visão global dos resultados a analisar resultados individuais;

optar, quando possível, por estudos longitudinais;

escolher o grupo de controlo com características que mais se assemelhem

às do grupo experimental (68).

Neste workshop foi, ainda, criado o International Cognition and Cancer Task Force

(ICCTF), que tem como objectivo compreender o impacto do cancro e do seu tratamento

no funcionamento cognitivo e comportamental de adultos com neoplasias, excluindo os

tumores do Sistema Nervoso Central.


23

Portanto, os dados existentes sobre o efeito da quimioterapia na função cognitiva

sugerem a existência de um efeito nocivo, afectando um número significativo de doentes,

transitória ou permanentemente. São múltiplas as áreas afectadas, com possível

repercussão na qualidade de vida destes doentes. Tendo em conta estes aspectos,

torna-se pertinente considerar a inclusão da possibilidade de aparecimento de alterações

cognitivas no consentimento informado (69).

A continuação da investigação nesta área, procurando responder às questões

ainda por resolver, é um investimento que deve ser considerado, tendo em conta o

crescente sucesso no tratamento da doença neoplásica e a importância da manutenção

da qualidade de vida.


24

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