dr. esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Dr. Esteban RiberaServicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Farmacocinética e

Interacciones

Resumen Comunicaciones

Session 99 Poster Abstracts + Discussion

Complex Drug Interactions

Sessions 95/96/97/98 Poster AbstractsClinical Pharmacology of NRTI / NNRTI / PI / Other

Session 94 Poster AbstractsDrug Transporters

Session 86 Poster AbstractsTherapeutic Drug Monitoring

Session 121Poster Abstracts + Discussion

PK of ARV Drugs in Pregnant Women and Infants

Farmacología (8 sesiones)

Dos IPs sin ritonavir (2)

Dos IPs/ritonavir (2)

TMC125 (etravirina) + IP/r (3)

PK/IQ IPs potenciados (3)

ARV y no ARV (3)

Embarazo y niños (3)

TDM (1)

Farmacolgía 42 comunicaciones (17 resumidas)

Dos IPs sin ritonavir:

• SQV + ATV

• FPV + ATV

King et al. 13th CROI, 2006: poster 586


SQV/RTV 1000/100 BID

SQV/ATV 1000/200 BID


Cmin SQV: 129 (13-425)




Cmin ATV: 262 (86-580)

• Voluntarios sanos. • 3-vías crossover, aleatorizado• PK intensiva al “steady-state” (14 días)• Tratamientos:

• A: FPV 1400 mg

• B: ATV 400 mg• C: FPV 1400 mg + ATV 400 mg

Diseño del estudio

Clay PG, et al. 13th CROI, 2006: poster 587

ATV Cmin: -57% APV Cmin: +283%

Atazanavir (ATV) Amprenavir (APV)

Clay PG, et al. 13th CROI, 2006: poster 587

Dos IPs potenciados con ritonavir:

• ATV+LPV/r dosis estándar

• TPV +LPV/r dosis altas

1 24

PK sampling

PK sampling

ATV/RTV 300/100 mg

QD .

35

Day

PK sampling

10

ATV+LPV/RTV 300/400/100 mg QD BID .

ATV/RTV+LPV/RTV 300/100+400/100 mg

QD BID .

N= 15, voluntarios sanos

Diseño:

I II III

Mean ATV Conc vs Time

Time (hr)

0 5 10 15 20 25

AT

V (

ng

/mL

)

0

2000

4000

6000

8000

Day 10 - ATV/r 300/100 mg QDDay 24 - ATV 300 mg QD + LPV/r 400/100 mg BID Day 35 - ATV/r 300/100 mg QD + LPV/r 400/100 mg BID

Conclusiones de los autores:

• La Cmin de ATV es mayor al administrar ATV (300 mg QD) + LPV/RTV (400/100 mg BID) que con ATV + RTV (300 + 100 mg QD). La AUC0-24h y la Cmax de ATV son iguales.

• Al añadir otros 100 mg de RTV (Período III) las concentraciones de ATV no se modifica. La Cmin de LPV aumenta, sin cambios en la AUC0-12h y la Cmax.

• La combinación ATV+LPV/RTV se toleró bien y proporcionó perfiles PK favorables de ambos IP potenciados.

Added tipranavir 500 mg BID + increase LPV/r dose (400/300 mg BID)

(n=7)

Added tipranavir 500 mg BID + increase LPV/r dose (533/233 mg BID)

(n=6)

HIV+ en tto con LPV/r 400/100 mg

BID (n=13)

Day 14Day 1

P=.44

P=1.0

12

10

8

6

4

2

0

1 14 1 14Study day

Lo

pin

avir

Ctr

ou

gh (

µg

/mL

Group A: LPV/r 400/300 mg Group B: LPV/r 533/233 mg

Tipranavir +

Day 1: LPV/r 400/100 mg sin TPV

NNRTI + IPs potenciados:

TMC125 + TPV/r

TMC125 + TMC114

TMC125 + Otros IPs

Diseño del estudio

Schöller M. et al. 13th CROI, 2006: poster 583

TMC125 (etravirina) 200 mg BID + TMC114 (darunavir/r) 600/100 mg BID

screening

Día 7 PK

Día 28 PK

Controles históricos

N=10. Infección VIH

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c

Día 28

Día 7

Boffito M, et al. 13th CROI, 2006: poster 575c

Harris M. et al. 13th CROI, 2006: poster 575b

• Estudio abierto.

• Adultos con infección por VIH y:

- Resistencia documentada a NNRTI.

- Carga viral <50 copies/mL ≥8 semanas con un régimen estable con LPV/RTV, SQV, y 2 or más NRTI

• TMC125 800 mg se añade al tratamiento anterior durante 2 semanas (días 1 a 14).


Lopinavir


Saquinavir

Time (h)

Ritonavir


Time (h)


* P<0.05

% de cambio en parámetros PK al añadir TMC125 (800 mg QD) a LPV/RTV/SQV 400/100/800-1000 mg (n=11)

RTV LPV SQV

PK/Cociente inhibitorio/ Interacciones de IPs potenciados:

• TMC114

• FPV/r

• LPV/r - TDF

Sekar V. et al. 13th CROI, 2006: poster 639b

Parámetros PK con diferentes dosis de TMC114 + RTV


Factores pronósticos de respuesta virológica


Cociente inhibitorio con diferentes dosis de TMC114+RTV

Respuesta virológica según cociente inhibitorio TMC114


Descenso de CV según cociente inhibitorio TMC114


Rescate en infección por VIH con FPV/RTV 700/100 mg BID

Estudio previo: De Jesus et al. 2003: No interacción TDF APV/FPV

Pellegrin et al. 13th CROI, 2006: poster 638

TDF 300 mg QD + LPV/r (400/100 mg BID) (n=15)

HIV+ en tto con TDF CV<50, CD4>200

Day 8-14

TDF 300 mg QD sin IPs (n=15)

Clearance renal TDF

Mean renal CL, L/h 11.3 12.8 Adjusted ratio 1.16 (p=0.045)

TDF intracel, fm/mcell 80 72

TDF+sin IP

TDF+LPV/r

Descenso del 16% del clearance renal de TDF

No diferencias signif. en los parámetros PK de TDF

Interacciones ARV – no ARV:

• OME y RAN con LPV y ATV/r

• Rosuvastatina con LPV/r

• Carbamacepina con EFV

Klein Ch. et al. 13th CROI, 2006: poster 578

• Total 71 voluntarios sanos.

• OME o RAN ayunas 1,5 horas antes del IP para maximizar efecto antiácido


No interacción LPV/RTV compr y Omeprazol o RanitidinaBID


QD

No interacción LPV/RTV y Omeprazol o RanitidinaQD


Interacción ATV/RTV y Omeprazol o Ranitidina

• Acid reducing agents do not significantly alter LPV or RTV exposure after co-administration with LPV/r 400/100 mg BID or 800/200 mg QD dosed as the tablet formulation.

• The bioavailability of ATV when co-administered with RTV is signif. decreased 48 to 62% by acid reducing agents. The decrease was similar with either OME or RAN administration and contrasts a previous report where famotidine decreased ATV exposure only 14 to 18% following 10 days of simultaneous administration.


Nota: La absorción ATV depende de pH gástrico. En el estudio indicado famotidina y ATV se administraban simultáneamente y la disminución del pH es menor que si se administra 1-2 horas antes. En estudios previos si ATV-FAM se separan 10-12 horas no hay interacción.

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a


EFV sin CBZ

EFV + CBZ

CBZ sin EFV

CBZ + EFV

PK – ARV - embarazo:

• LPV/r (2)

• NFV

Estudio previo de los autores

Tercer trimestre del embarazo Ctrough lopinvair and HIV viral load

LPV/RTV 400/100 mg

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

patients (n=21)

0

100

200

300

400

500

600

LP

V C

tro

ug

h, n

g/m

LH

IV R

NA

, cop

ies/m

L

Conclusions• In this cohort the majority achieved virological suppression (86%) at the time of TDM with standard LPV/r dosing. In those not virologically suppressed significant adherence issues were identified.

• In pregnancy, the physiological alterations in drug disposition mean that the measured plasma levels may not accurately reflect the levels of free active drug. Therefore plasma drug levels must be interpreted with caution. Nonetheless, the majority had adequate lopinavir trough plasma levels (95%) in the third trimester.

• In our practice use of LPV/r at standard dosing, in the absence of adherence issues, is associated with good virological response and adequate plasma levels.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

<1 [1 - 3] > 3

Plasma NFV (mg/L)

% o

f p

reg

na

nt

wo

me

n

2º y 3r trimestre embarazo

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

0 1 2 3

NFV

pla

sma

conc

entr

atio

n (m

g/L)

1500 mg bid1250 mg bid

Median0.65

Median1.26

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

0 1 2 3

NFV

pla

sma

conc

entr

atio

n (m

g/L)

1500 mg bid1250 mg bid

Median0.65

Median1.26

• NFV Cmin was below the recommended trough level (i.e., 1 mg/L) in 18 patients (45%).

• This result did not alter the median decline in HIV plasma viral load, which was -1.70 log10 after a median time of 15 days, although a trend towards lower decline in HIV plasma viral load was observed in women with low trough level (-1.49 versus -1.85 log10, p 0.08).

IPs y NNRTI:

• TDM

Best B. et al. 13th CROI, 2006: poster 589

Resumen/Conclusiones• IPs potenciados con ARV:

ATV potencia a otros IPs, pero con conc. plasmáticas muy inferiores que cuando se potencian con RTV

• Doble potenciación de IPs:ATV/LPV/r perfil PK favorableTPV difícil combinación (aumentar

dosis LPV/r)

• TMC125 asociado a IP/r:+ TPV/r : NO + TMC114, LPV, SQV : SI

1

Resumen/Conclusiones

• El Cociente Inhibitorio es un importante factor de respuesta en el tratamiento de rescate con IPs/r (TMC114, FPV)

• LPV/r puede disminuir el aclaramiento renal de TDF

• Omepazol y ranitidina no interaccionan con la nueva formulación de LPV/r. Interacción ya conocida con ATV/r

2

Resumen/Conclusiones

• Rosuvastatina (estatina no metabolizada por CYP450) + LPV/r : Ctrough ROS (x 1,5-1,9). Eficacia y buena tolerabilidad

• EFV- Carbamacepina: Interacción bilate-ral (relevancia clínica para CBZ).

• Embarazo: conc. de IPs. No se aclara conducta a seguir: ¿ dosis, TDM, nada?

• TDM: no universal. Definir subgrupos de riesgo que se beneficien de TDM

3

dr. esteban ribera servicio de enfermedades infecciosas

Documents

th croi

cmin atv

atv cmin

cmin de atv

atv rtv

cmax de atv

concentraciones de atv

combinacin atv lpvrtv