Nouveaux anticoagulants
JOURNEES ANDRE THENOTMEDECINE INTERNE
Dr Isabelle Mahé
Hôpital Louis Mourier - APHP
Thrombus
Limites des anticoagulants
HNF/HBPM
Produit hétérogène, d'origine animale
Voie parentérale
Complications : ostéoporose, TIH
Réduction des thromboses, mais…
Que faire en cas de traitement prolongé?
AVK
Effet différé, progressif
Effet persistant à l'arrêt
Index thérapeutique étroit
Interactions médicamenteuses
Risque hémorragique
Surveillance rapprochée (clinique et biologique (INR)
Anticoagulant idéal ??
Efficacité / sécurité
Début d’action rapide
Vitesse d’élimination
indépendante de la fonction
rénale ou hépatique
PK et PD stables et
prévisibles
Mesure des taux sanguins facilement accessible rapide, fiable
Non toxique
Voie orale et parentérale
Pas d’interactions médicamenteuses.
Peu coûteux
Anticoagulants en développement
Chaînes longues (> 5400 Da) :
Chaînes courtes (< 5400 Da) :
AT Xa P
AT IIa P
Anti-Xa +++ Anti-IIa +++
ATXa
P
Anti-Xa +++
ATIIa
P
Anti-IIa = 0
P Pentasaccharide Chaîne d’héparine
élimination SRE ++
élimination rénale +++
Mode d'action des héparines
Les pistes : Xa et IIa
Inhibiteurs indirects
( cofacteurs AT)
Inhibiteurs directs
Inhibiteurs de la thrombine ( IIa )
HéparinesHirudines ArgatrobanDabigatran
Inhibiteurs du Xa
HéparinesHBPMs
Danaparoïde Fondaparinux
Rivaroxaban
Nouveaux anticoagulants
Mécanismes d'action
Inhibiteurs directs de la thrombine
Bivalents:
Hirudine native
Hirudines recombinantes
Lepirudine (Refludan)
Désirudine (Iprivax)
Hirudines de synthèse:
Bivalirudine (Hirulog) (Angiomax)
Monovalents:
Argatroban
Dabigatran
Les preuves cliniques
Anti-Xa indirect
Fondaparinux
Idraparinux
Fondaparinux Caractéristiques
Pentasaccharide de synthèse (site actif AT)
Pas de TIH, pas de liaison aux protéines
½ vie longue (15-17h), élimination rénale
Dose fixe, corrélation dose/aXa
Etudes Prevention chir ortho ( Turpie Arch Int Med 2002)
Prévention med (Cohen BMJ 2006); Chir générale ( Agnelli 2005)
Traitement TVP EP (Buller Ann Intern Med 2004)
SCA (OASIS 5 et 6)( Yusuf N Engl J Med 2006, JAMA 2006)
Etudes Matisse TVP et EP
R
90 ± 7 Days
Double-aveugle
* 5 mg if body weight < 50 kg 10 mg if body weight > 100 kg
5 jours SC enoxaparine 1 mg/kg bid + Warfarine (INR 2-3)
R
5 jours IV HNF (aPTT 1.5-2.5) + Warfarine (INR 2-3)
5 jours Fondaparinux* 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3)
ouvert
5 jours Fondaparinux* 7.5 mg qd + Warfarine (INR 2-3)
Patients Avec TVP
Patients Avec EP + TVP
Buller (Ann Intern Med 2004)
= 3.5%
Etudes Matisse TVP
-0.15 %
= 3.5%0 1.5% -1.8%
Fondaparinux (N = 1098)
HBPM
(N = 1107)
EP fatales 5 (0.5%) 5 (0.5%)
EP non fatales / TVP 38 (3.5%) 40 (3.6%)
Total récidive VTE symptomatique 43 (3.9%) 45 (4.1%)
Fondaparinux - LMWH (95% CI )
1.5% -0.15 %
Buller (Ann Intern Med 2004)
Matisse EP
-1.2%
= 3.5%0 0.5% -3.0%
Fondaparinux
(N = 1103)
HNF
(N = 1110)
Fondaparinux - UFH (95% CI )-1.2%
= 3.5%0 0.5% -3.0%
EP fatales 16 (1.5 %) 15 (1.4 %)
EP non fatales / TVP 26 (2.4 %) 41 (3.6 %)
Total récidive VTE symptomatique 42 (3.8 %) 56 (5.0 %)
Buller (Ann Intern Med 2004)
Fondaparinux
HBPM 1.2%
1.1%
3.0%
2.6%
0% 2% 4% 6% 8%
Saignement majeur Saignement mineur
Fondaparinux
1.1%
1.3%
5.2%
3.2%
0% 2% 4% 6% 8%
Risque hémorragique
Matisse TVP
Matisse EP
HBPM
HNF
Fondaparinux : AMM
Prévention TVP chirurgie orthopédique
Prévention TVP chirurgie abdominale
Prévention TVP médecine
Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire
Idraparinux
Caractéristiques Pentasaccharide à ½ vie longue (120h): 1 injection SC/ sem Elimination rénale Recherche de dose (phase II) : 2.5 mg (Persist, Buller JTH 2004)
Etudes randomisées en ouvert (Phase III)
AMADEUS (FA) (Amadeus Lancet 2008)
VAN GOGH (VTE) (Van Gogh, N Engl J Med 2007)
VAN GOGH extension (VTE) (Buller, N Engl J Med 2007)
Idraparinux : étude Van Gogh
2,9 % idraparinux
3 % contrôle (NS)
4,5 %idraparinux
7 % contrôle (p<0,01)
2 904 p 2 215 p
3,4 % idraparinux
1,6 % contrôle (OR : 2,14)
(Van Gogh, N Engl J Med 2007)
Idra 2,5 mg/semaine vs HBPM (ou HNF)+AVK pendant 13 et 26 s
The Amadeus investigators, Lancet 2008
Idraparinux : étude Amadeus
(FA)
0.49 61 (2.9)62 (3.2)Décès
0.007*27 (1.3)18 (0.9)AVC ou embole systémique
0.0149 (0.4)21 (1.1)Sgt intracranien
0.00016 (11.3)346 (19.7)Sgt Cliniquement significatif
p AVK (n=2293),(n/100 pat-
années)
Idraparinux (n=2283), n (n per 100 patient-years)
*p pour non infériorité
Idraparinux
Van Gogh : non infériorité TVP et pas EP (N Engl J Med 2007)
(+++ récidives précoces EP fatales) Activité anti Xa pas optimale au début? Etude CASSIOPEA : HBPM au début du tt
Van Gogh ext : récidive TE 1 vs 3.7%, S majeurs 3.1 vs 0.9%(Buller, N Engl J
Med 2007)
Amadeus : excès de risque hémorragique (Lancet
2008)
ANTIDOTE +++ : idraparinux biotinylé (neutralisé avec Avidine recombinante IV)
Anti-Xa oral
Rivaroxaban
Rivaroxaban : anti-Xa direct Caractéristiques
Voie orale, inhibition compétitive du Xa PK PD prédictibles, ½ vie 9h, pas d'interactions Biodisponibilité élevée, pas de métabolite 2 modes d'excrétion : rénal et biliaire
Etudes Prévention chir ortho (RECORD Eriksson T & H 2006) 10 mg Recherche de dose (OdiXa-DVT Agnelli Circ 2007) VTE : EINSTEIN (en cours) FA (en cours)
Rivaroxaban : ODIXa-DVT et EINSTEIN-DVT
1 156 patients avec TVP aiguë symptomatique
Rivaroxaban :
Réduction significative taille thrombus
Toutes les doses efficaces
Réduction significative VTE symptomatiques 1.7 - 3.6 versus 6.9 %
Risque saignement similaire (2.2 - 6 % versus 8.8%)
Pas de signal hépatique
Antithrombine direct
Dabigatran
Thromb Haemost 2006
Dabigatran Caractéristiques
Voie orale – pro-drogue Affinité et spécificité élevées Inhibition thrombine dans le caillot
½ vie 14-17 h, Excrétion rénale
Etudes Recherche de dose (Phase II) (Bistro II , ErikssonT & H 2005)
Prévention chir ortho (Phase III) (Eriksson Lancet 2007)
VTE (Phase III) (en cours)
FA (Phase III) (en cours)
Dabigatran : MVTE PTH, PTG
Incidence VTE dose dépendante
Bistro II , Eriksson JTH 2005
TIH :ACCP 2004
Grade 1: Danaparoide (Grade 1B)
Lepirudine (Grade 1C+)
Argatroban (Grade 1C)
Bivalirudine (Grade 2C)Grade
2: ACCP , Chest 2004
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinux
RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
Voie orale Voie parentérale
DX-9065aOtamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
Que nous réserve l’avenir ?
Que choisir : anti IIa ou anti Xa? Molécules prometteuses
Effet anticoagulant predictible
Voie orale +++
Essais phase III en cours VTE et FA
Tolérance???
Conclusion
Evolution majeure dans le domaine des ACG
Nombreux candidats et peu d'élus
Attendre les résultats des études de phase III : nouvel
ACG oral???
Absence de surveillance biologique?
BACK UP
Thromboprophylaxis post general surgery
Pegasus (Blood 2003 abst) n=3000 abdo sx.
dalteparin 5000 vs (preop) vs fonda. 2.5mg (postop) for 5-9/7
comparable outcomes – DVT, symptomatic VTE, bleeding
subgroup with cancer (40% reduction p=0.02)
bleeding 3.4% (F) vs 2.4%
Medical Pts
Artemis Trial
n = 849 elderly medical pts
6 – 14/7
0.2%0.2%major bleeding
=0.0310.5%5.6%VTE
pplacebofonda vs
ORGARAN (DANAPAROID) ORG 10172 Prepared from porcine gut mucosa after removal of heparin Contains 83% heparan sulphate
12% dermatan sulphate 5% chondroitin sulphate
Only 5% of heparan sulphate contains the pentasaccharide sequence common to the heparins that has high affinity to ATIII
High affinity content contains tri- and di- sulphated saccharides The low affinity component of heparan sulphate for ATIII has
antithrombotic activity via an endothelial cellular mechanism Histidine rich glycoprotein interacts with the low affinity
component of heparan sulphate and is the ony plasma protein to modulate the antithrombotic activity (like LMWH)
Dermatan sulphate activates heparin cofactor II, acting at level of FIIa
Almost no effect on platelet function MW 6500, and ~ 100% bioavailable Xa: Iia ratio 28:1 t1/2 elimination of anti-Xa & thrombin generation inhibition are 25
& 7 hours post s/c or IV doses and are dose/route independent Steady state levels in 4-5 days using Xa Renally excreted Contraindicated if hypersensitivity to sulphite (asthmatics)
Inhibiteurs directs de thrombine
• Relation dose: réponse prévisible.
• Pas d’interaction avec le PF4.
• Inhibition de la thrombine fixée au caillot.
• Effet anti-plaquettaire