NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDAS POR QUIMIOTERAPIA
Claudio Andrés González
TIPOS DE CINV
Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.
Liberación de serotonina (5-HT) por las
células enterocromafines
TIPOS DE CINV
Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.
Mediado por la sustancia P, trastornos de la barrera hemato-encefálica, trastornos de la motilidad gastrointestinal, hormonas adrenales
TIPOS DE CINV
Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.
Respuesta condicionada clásica
TIPOS DE CINV
Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.
MECANISMOS EMESIS
MECANISMO EMESIS
Adaptada de Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV
• Medicamentos con un alto nivel de émesis (90 %). Nivel 5
Cisplatino (> 50 mg/m2)
Ciclofosfamida (> 1500 mg/m2)
Lomustina (> 60 mg/m2)
Dacarbazina (> 500 mg/m2)
Procarbazina vo
GO
Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.Epub 2004 Dec 14.
POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV
• Medicamentos con un nivel moderado de emesis (30 a 90 %). Nivel 3 y 4
Carboplatino Citarabina (> 1 g/m2)
Cisplatino (< 50 mg/m2) Doxorubina, Daunorrubicina, Epirubicina, y Idarubicina
Ciclofosfamida vo Mitoxantrona (> 12 mg/m2)
Ciclofosfamida (< 1500 mg/m2) Etoposido vo
Ifosfamida Irinotecan
Busulfan (> 4 mg/día) Methotrexate 250 - 1,000 mg/m2
Melfalan > 50 mg/m2
Procarbazina vo
Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.
POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV
• Medicamentos con un nivel bajo de emesis (10 a 30 %). Nivel 2
Citarabina 100-200 mg/m2 Topotecan
5-Fluorouracilo
Gemcitabina
Methotrexate 50 - 250 mg/m2
Docetaxel, Paclitaxel
Etoposido
Doxirubicina liposomal
Mitoxantrona
Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.
POTENCIAL DE CITOTÓXICOS PARA INDUCIR CINV
• Medicamentos con un nivel mínimo de emesis (< 10 %). Nivel 1
Fludarabina Bleomicina
Hidroxiurea vo Asparaginasa
Tioguanina y mercaptopurina
Methotrexate < 50 mg/m2
Clorambucilo y melfalan (dosis bajas)
Busulfan
Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina
Hesketh PJ, et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin Onc 15: 103-9, 1997.Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity---an update. Support Care Cancer 2005;13:80-84.
ANTIEMETICOS
Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.
ONDANSETRON• AbsorciónBD. 56 A 71 %. Es más alta en mujeres que en hombres.Los alimentos la aumentan en un 17 %.
• Distribución.Un 15 % de las Cp en LCR.
Volumen de distribución. Children: Surgical patients:1-4 months: 3.5 L/kg5-24 months: 2.3 L/kg3-12 years: 1.65 L/kgChildren: Cancer patients: 4-18 years: 1.9 L/kgAdults: 1.9 L/kg
• MetabolismoSolo un 5 a 10 % aparece sin cambio en la orina.Es metabolizado ampliamente en el hígado por hidroxilación, seguido de sulfatación y glucuronización.
• Excreción (t1/2)Children: 1-4 months: 6.7 hours; 5 months to 12 years: 2.9 hoursAdults: 3.5-5.5 hours
CUIDADO CON LA F(X) HEPATICA
Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.
Es bien tolerado solo en un % reducido de pacientes ocurren RAM
• Alteraciones GI Constipación, diarrea y sequedad de boca (son
los más frecuentes; 3 a 14 %)• Alteraciones hepáticas Elevación enzimas hepáticas• Alteraciones cardiovasculares.
IV. Taquicardia, angina, dolor toráxico, y arritmias
ONDANSETRON
Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.
• Alteraciones neurológicas.
Vértigo (5 %), cefalea (40 % asociado a cisplatino), sedación (6-10 %; menor que la producida por metoclopramida)
ONDANSETRON
Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.
POSOLOGIA
• Se administra media hora antes de la QMT o 1-2 horas antes de la radioterapia.
OralNiños <4 años:
<0.3 m2: 1 mg 3 veces/día0.3-0.6 m2: 2 mg 3 veces/día0.6-1 m2: 3 mg 3 veces/día >1 m2: 4 mg 3 veces/día
Niños 4-11 años : 4 mg 3 times/day Niños >11 años y Adultos: 8 mg 3 veces/día o 24 mg una vez al día.
Intravenoso
Niños 6 meses a 18 años:
0.15 mg/kg/dosis en bolus, con dosis posteriores administradas cada 4 y 8 h despues de esta primera dosis
Prevención de CINV y RINV
Cada comprimido recubierto:
Ondansetrón 4, 8 mg. Cada ampolla contiene:
Ondansetron 4 mg (2 mL) y 8 mg (4 mL)
INTERACCIONES
Es un sustrato de CYP450 isoenzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A3/4
• Alteraciones electrocardiográficas.Amidoarona, tioridazina
• CiclofosfamidaAumenta el clearence de ciclofosfamida.Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213.
Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.
Tropisetron Benzilimidazol 5-HT3 antagonist
Antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT3.
KYTRIL
NAVOBAN
ONICIT
Tropisetron Benzilimidazol 5-HT3 antagonist
PALONOSETRON
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DOPAMINERGICOS
METOCLOPROPAMIDA Y DOMPERIDONA
• Son potentes inhibidores de los receptores dopaminérgicos D2 ubicados en la zona quimioreceptora gatillo.
• Metoclopramida a diferencia de domperidona tiene efectos sobre otros receptores como agonismo de receptores 5-HT4, antagonismo vagal y central de 5-HT3 y posiblemente sensibilización de receptores muscarinicos en el músculo liso.
Metoclopramida DomperidonaDiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24. Reyntjens AJ: Clinical pharmacology and therapeutics of domperidone. Clin Res Rev 1983; 3:91-100.
Metoclopramida DomperidonaAbsorción VO. 65-95 % VO. 13-17 % (aumenta con comidas);
IM: 90 %; SUP: 12 %
Unión a proteínas 30-40 % 91-93 %
Distribución Atraviesa a SNC.; Mucosa GI
Vd más en neonatos es casi el doble que los adultos
No atraviesa a SNC.
Metabolismo Hépatico: Glucuronido y sulfato
Sustrato: CYP1A2 y CYP2D6
Hépatico. Primer paso hidroxilación y dealquilación
Excreción Renal (70-85 %)
Neonatos tienen una eliminación más rápida
Renal (1,7-2,4 %) ; Principalmente por heces.
Eliminación Pacientes pediátricos
IV o VO: 4 a 5 h
Dosis-dependiente
7-9 h
Ajuste en IR SI (< 50 mL/min) Solo en IR severa
Tiempo para el peak IV (1-3 Min) VO (15-60 m); IM (10-15 M); REC (1 h)
IV (Minutos) VO (30-110 m); IM (15-30 M); REC (1 h)
Duración acción IV (3 h); VO (1-2 h)
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA FARMACOCINETICA
• Efectos extrapiramidales.
Los niños son especialmente susceptibles.
Incluyen agitación, irritabilidad, dolor de cuello y rigidez.
Se recomienda no exceder de 0,5 mg/Kg/día en al menos tres dosis.
Más frecuente con altas dosis IV.
Son infrecuentes con domperidona.
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA RAM
DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24. Reyntjens AJ: Clinical pharmacology and therapeutics of domperidone. Clin Res Rev 1983; 3:91-100.
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA SEP
Reacción Clínica Tiempo máximo de riesgo
Tratamiento
Dístonia aguda Espasmos de los músculos de cara, lengua y cuello. Crisis oculogiras hasta espasmos laringeos. Pueden asemejar convulsiones.
1 a 5 días Difenhidramina (Somol)
BDZ: Clonazepam , Diazepam (NO midazolam)
Acatisia Inquietud motora; no relacionada con agitación o ansiedad
5-60
días
BDZ
Propanolol
Pseudoparkinsonismo Bradicinesia, rigidez, temblor variable, fascia de máscara, marcha lenta
5-30 días Agentes antiparkinsonianos
Síndrome neuroléptico maligno
Catatonia, inestabilidad sistema autonomo, fiebre, estupor, daño renal, mioglobulinemia
Semanas. Puede persistir por varíos días incluso tras el retiro del fáramco.
Dantroleno
Bromocriptina
Temblor peribucal Temblor peribucal Uso crónico. Meses o años.
Antiparkinsonianos
Discinesia tardía Movimientos repetitivos como tics de cualquier grupo muscular
Uso crónico. Meses o años
Sin tratamiento
• Galactorrea e hiperprolactinemiaCon domperidona se ha descrito aparecer en 3 días a 2
semanas
• MetahemoglobinemiaDescrita para metoclopramida en neonatos
• Retención de líquidosIncremento de aldosterona con metoclopramida
• Alteraciones electrocardiográficasAmbos fármacos
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA RAM
DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24.
• Agentes que alteran el EKGAnitpsicóticos, ciprofloxacino• Linezolid, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
(metoclopramida)Síndrome serotoninergico• Posaconazol (Metoclopramida)Disminución niveles posaconazol• Fármacos que aumentan el riesgo de SEPSertralina, Venlafaxina, litio
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA INTERACCIONES
DiPalma JR. Metoclopramide: a dopamine receptor antagonist. Am Fam Physician. 1990 Mar;41(3):919-24.
Oral, I.V.: Niños y adultos:
1-2 mg/kg/dosis cada 2-4 h
Prevención CINV
Metoclopramida
Oral, I.V.: Niños.
200-400 microgramos/Kg cada 4 a 8 h
Domperidona
METOCLOPRAMIDA- DOMPERDIDONA POSOLOGIA
Hesketh PJ. Comparative trials of ondansetron versus metoclopramide in the prevention of acute cisplatin-induced emesis. Semin Oncol. 1992 Aug;19(4 Suppl 10):33-40. Review.
APREPITANT
• Es un antagonista de los receptores de neurokinina-1 (NK-1) o sustancia P.
• Reduce la émesis aguda y retardada por cisplatino
• Es efectivo en la emesis por otros esquemas de QMT.
Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.
• Absorción60-65 %. Sin influencia de los alimentos.Tiempo para Cp peak = 3-4 hSe distribuye por varios tejidos incluido el SNC.• Metabolismo Amplio por CYP3A4, principalmente, tambien por
CYP1A2 y CYP2C19 • ExcreciónVía renal (0 %), principalmente por heces.T1/2 = 9-13 h
APREPITANTFARMACOCINETICA
Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.
• Alteraciones cardiovasculares.
Hipotensión, bradiarritmia
• Alteraciones neurológicas
Somnolencia, fatiga
• Hipo (5-10 %)
APREPITANTRAM
Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.
CyP450 isoenzimas: CYP3A4 sustrate, inhibidor moderado e inductor,
Dexametasona, metilprednisolonaBDZTerfenadina, Cisaprida, docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbine, vinblastine, and vincristine
CYP2C9 inductorWarfarina, tolbutamida
APREPITANTINTERACCIONES
Girish C, Manikandan S. Aprepitant: a substance P antagonist for chemotherapy induced nausea and vomiting. Indian J Cancer. 2007 Jan-Mar;44(1):25-30.Prommer E. Aprepitant (EMEND): the role of substance P in nausea and vomiting. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2005;19(3):31-9.
• Sin dosis en niños
EMEND (MSD)
Envase conteniendo 1 cápsula de 125 mg y 2 cápsulas de 80 mg
APREPITANTRAM
CORTICOIDES
• Son efectivos asociados a otros antiemeticos. Solos no tienen efecto
Dexametasona Metilprednisolona
Warren A, King L. A review of the efficacy of dexamethasone in the prevention of postoperative nausea and vomiting. J Clin Nurs. 2008 Jan;17(1):58-68.
Dexametasona MetilprednisolonaAbsorción VO. 60 % VO. Casi 100 %
Metabolismo Hidroxilación
Sustrato: CYP3A3/4
Hépatico. Oxidación
Excreción Renal principalmente Renal principalmente
como metabolitos
Eliminación RN con bajo peso: 9.3 h
Niños 3 m a 16 a: 4.3 h
Adultos: 3 h
2-3 h
Ajuste en IR NO NO
Tiempo para el peak VO (1-2 h); IM (8 h) IV (Minutos) VO (1-2 h); IM (8 d)
CORTICOIDESFARMACOCINETICA
Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.
Dexametasona MetilprednisolonaAbsorción VO. 60 % VO. Casi 100 %
Metabolismo Hidroxilación
Sustrato: CYP3A3/4
Hépatico. Oxidación
Excreción Renal principalmente Renal principalmente
como metabolitos
Eliminación RN con bajo peso: 9.3 h
Niños 3 m a 16 a: 4.3 h
Adultos: 3 h
2-3 h
Ajuste en IR NO NO
Tiempo para el peak VO (1-2 h); IM (8 h) IV (Minutos) VO (1-2 h); IM (8 d)
CORTICOIDESFARMACOCINETICA
Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.
• Alteraciones hematólogicas
Aumento granulocitos.
• Retención líquidos
Menor con dexametasona
CORTICOIDESRAM
Duggan DE, Matalia N, Ditzler CA, et al: Bioavailability of oral dexamethasone. Clin Pharmacol Ther 1975; 18:205-209. Thomas R, Jones N. Dexamethasone reduces nausea and vomiting after laparoscopy.Br J Anaesth. 2000 Aug;85(2):328-9.
I.V.(fosfato): Inicial: 10 mg/m2/dosis (máxima dosis: 20 mg)
luego 5 mg/m2/dosis cada 6 h
DEXAMETASONA FOSFATO Cada ampolla inyectable de 2 ml contiene: Dexametasona Fosfato 8 mg.
DEXAMETASONA COMPRIMIDOS Cada comprimido contiene: Dexametasona 0.5 mg.
CORTICOIDESPOSOLOGIA
FASES EMESIS
Mark G. Kris, Paul J. Hesketh, Mark R. Somerfield, Petra Feyer, Rebecca Clark-Snow, James M. Koeller,Gary R. Morrow, Lawrence W. Chinnery, Maurice J. Chesney, Richard J. Gralla, and Steven M. Grunberg. American Society of Clinical Oncology Guideline forAntiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 24: 2932-2947.
QMT ALTO RIESGOAntes QMT Día 1• 5-HT3 serotonin receptor antagonists
Granisetron Oral: 2 mg IV: 1 mg or 0.01 mg/kg
Ondansetron Oral: 24 mg IV: 8 mg or 0.15 mg/kg
Palonosetron IV: 0.25 mgTropisetron Oral o IV: 5 mg
• Dexamethasone Oral: 12 mg • Aprepitant Oral: 125 mg
Día 2,3,4• Dexamethasone Oral: 8 mg days 2-4• Aprepitant Oral: 80 mg days 2, 3
QMT RIESGO MODERADODía 1• 5-HT3 serotonin receptor antagonists
Granisetron Oral: 2 mgIV: 1 mg or 0.01 mg/kg
Ondansetron Oral: 16 mg (8 mg twice daily)IV: 8 mg or 0.15 mg/kg
Palonosetron IV: 0.25 mgOral: 5 mg
Tropisetron IV: 5 mg
• DexamethasoneCon aprepitant IV: 8 mgSin aprepitant Oral: 12 mg
• Aprepitant Oral: 125 mg Oral: 80 mg days 2, 3Día 2-4• Antagonistas 5-HT3• Dexamethasone
Oral: 8 mg days 2, 3• Aprepitant Oral: 80 mg days 2, 3
QMT RIESGO BAJO
ALTERNATIVAS
FIN
POTENCIAL EMATOGENO CISPLATINO - CICLOFOSFAMIDA