05/05/2017
1
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
Incidence des hémopathies (1)
36%
7%15%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
12%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:autresLAM
LMC
LeucémiesautresDivers
Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
05/05/2017
2
89
476
487
491
800
866
870
988
1033
1303
1381
1525
2056
2463
2561
2696
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
LAP
LMC
LAL
MCL
MW
MZL
LMNH T/NK
Autres SMP
LH
LF
LAM sauf LAP
LMNH B
SMD
DLBCLL
MM
LLC
Hémopathies malignes : cas incidents chez l’homme 21.499 cas incidents : 55%
Hémopathies malignes : cas incidents chez la femme 17.368 cas incidents : 45%
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3
Sujet âgé ?
• Hématologie: âge défini par la capacité à
recevoir un traitement
– Allogreffe myéloablative: 45-50 ans
– Allogreffe conditionnement réduit : 60-65 ans
– Autogreffe: 65-70 ans
– Chimiothérapie intensive: 60-70 ans
– R-CHOP: 80-85 ans
Règle générale
• Bilan et traitement sont effectués comme chez
le sujet jeune (< 60 ans)
• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce
la bonne conduite à tenir ?
• Seule différence avec le sujet jeune: présence
de maladie(s) associée(s) compliquant la prise
en charge
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4
Modifications liées au vieillissement tissulaire
Présence de cellules sénescentes : perte de capacités tissulaires
* Fonctionnement normal de l’organe à l ’état de base
* Perte de capacité d ’adaptation fonctionnelle
Tableaux de défaillance d’organes sans pathologie d ’organe
1 +2 + 3 : OAP compliquant pneumopathie
Difficultés d ’appréciation de la réserve fonctionnelle
En oncologie, un organe très concerné : la moelle osseuse
Myélotoxicité supérieure à équivalence de doses
Utilisation large des facteurs de croissance (EPO, G-CSF)
Fonction rénale et grand âge
Réduction néphronique liée au vieillissement
+ retentissement rénal comorbidités (cardio-vasculaires)
Diminution masse musculaire = créatinine insuffisante
Clairance créatinine mesurée (recueil urines 24 heures)
Clairance créatinine calculée
Cl =F x (140-âge) x poids/ créatinine (F= 1,25 homme; 1 femme)
Cystatine C
Créatinine « normale » 100 µmoles/l
Femme de 40 ans, de 65 kg ClCreat > 60 ml/mn
Femme de 80 ans, de 50 kg ClCreat < 30 ml/mn
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5
Evaluation des comorbidités : CIRS(G)
• COEUR
• VAISSEAUX / H.T.A
• HEMATOPOIETIQUE
• RESPIRATOIRE
• YEUX, OREILLE, NEZ, GORGE, et LARYNX
• TUBE DIGESTIF SUPERIEUR
• TUBE DIGESTIF INFERIEUR
• FOIE / PANCREAS / VOIES BILIAIRES
• REIN
• GENITO-URINAIRE
• TEGUMENT, MUSCLES, SQUELETTE
• NEUROLOGIE
• GLANDE ENDOCRINE, METABOLISME, et SEIN
• MALADIE PSYCHIATRIQUE ( DEPRESSION / DEMENCE)
A : TOTAL DE CATEGORIE ATTRIBUEEB : NOTE TOTALEINDICE DE GRAVITE : A/BNombre de catégorie ayant 3 niveaux de gravité.Nombre de catégorie ayant 4 niveaux de gravité
Echelle cotation0 Pas de problème1 Problème modéré ou insignifiant2 Morbidité contrôlée par un
traitement3 Morbidité constante, non contrôlée4 Morbidité très sévère, met en jeu pronostic vital
Comorbidités (Echelle Charlson)
Pondération Affections
1 Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque congestive
Artériopathie périphérique
Maladie cérébro-vasculaire
Démence
Maladie pulmonaire chronique
Connectivite
Maladie ulcéreuse
Maladie hépatique
Diabète
2 Hémiplégie
Maladie rénale modérée ou sévère
Diabète compliqué
Tumeur
Leucémie
Lymphome
3 Maladie hépatique modérée à sévère
6 Néoplasie solide métastasée
SIDA
J Chronic Dis 1987;40(5):373-83. )
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6
Objectifs évaluation gérontologique au niveau individuel
Meilleure adéquation patient / traitement
Améliorer tolérance / compliance / qualité de vie
Modifications du protocole thérapeutiqueAdaptation de doses
Interventions * traitement des comorbidités* dépistage et exploration de troubles cognitifs* prise en charge de la dénutrition* traitement anti-dépresseur* mise en place d’aides pour prévenir les hospitalisations pour perte d’autonomie ...
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
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EPIDEMIOLOGIE
>50 ans = 90%
♂= 2 ♀
3 à 5 cas/100.000 par an
20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde
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9
UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE
LLC et Lymphome lymphocytique
Nombre de cas par tranche d’âge et par sexe en France en 2012
Taux pour 100.000 personnes/années par tranche d’âge et par sexe en France en 2012
N= 4464Prédominance masculine (60%)Age médian : H : 71 ans, F :74 ans
44% de la population de plus de 75 ans
11,5% des HM2ème position parmi les 17 HM analysées : H 1ère position et F : 3ème position
Augmentation effectifs (amélioration espérance de vie)
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10
Sexe Taux brutTaux standard.
EuropeTaux standard.
MondeNombre de cas
IncidenceHommeFemme
6.34.6
5.32.9
3.62.0
18561368
MortalitéHommeFemme
2.01.6
1.60.7
0.90.4
588471
Âge en 2005
Taux pour100.000 personnes-année Incidence homme
Incidence femmeMortalité hommeMortalité femme
Cancer:320.000 LLC : 3.224
Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9
- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs
Lymphocytose monoclonale de type LLC
3.5%
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12
La LLC en tiers…
jamais besoin detraitement
traitement aprèsune périodepaisible
traitementd'emblée
définition des sites
ganglionnaires
1
2
3
54
CLL : classification de Binet
Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206
stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 10 9/l< 3 aires ganglionnaires
Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 10 9/l≥ 3 aires ganglionnaires
Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 10 9/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes
stade B
stade C
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13
Binet
stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)
stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)
stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)
% des patients
survie médiane
étude LLC-76
étudeLLC-90
Leucémie lymphoïde chronique
Examens au diagnostic
• Réticulocytes
• Haptoglobine/VS
• Coombs direct
• Electrophorèse des protides sériques
Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité
Hémolyse
Hypogamma ? Pic ?
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14
leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostique s
- stade
- lymphocytose sanguine
- type d’infiltration médullaire (BM)
- morphologie des lymphocytes
- temps de doublement des lymphocytes sanguins
- marqueurs sériques
CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline
- cytogénétique
- profil mutationnel des gènes des
immunoglobulines
- expression du CD38
-ZAP 70
- p27KIP1
FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS
PRONOSTIQUES ?
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15
Temps de doublement des lymphocytes
• Simple
• Extrapolation sur 3 à 4 mois
DT
DT < 1 yr
DT > 1 yr
0 10 20 30 40 50 60
Time (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
gre
ssio
n F
ree
Sur
viva
l
Stades A
Cytogénétique
Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910
17p-
11q-+12q
Nal
13q-(isolée)
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Délétion et mutation 17p/TP53
• 4 à 10% en première ligne mais 25 à 50% si LLC R/R
• FISH 17p mutations P53
• Attention aux autres mécanismes avec le nombre de rechutes
Zenz 2009, 114: 2589-2597Zenz; 2010, 28(29):4473-9
31
17 17
TP53
Au total…
• NFS
• Caryotype si facilement disponible (17p)
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17
Stades A : survie globale
Critères « classiques »
• Binet stades B et C
• Temps de doublement < 12 mois
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Choix du traitement• Etat du patient
• Présence d’une altération de la voie P53
• Espérance de vie
• Qualité de vie
• Vaccination systématique de tous les patients contre le pneumocoque et grippe quelque soit le taux d’Ig et le stade
• IGIV hivernale après le premier épisode d’infection sévère
Raisonner en comorbidités et non en
âge
Patients sans comorbidité
Le but: rémission complète avec maladie résiduelle négative?
(Guérison???)
• Patients avec comorbidité
Le but: qualité de vie ?
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Adapter le traitement aux patients en
fonction des comorbidités
• Mediane age au diagnostic: 72 ans1
• Les patients âgés peuvent avoir ou non des comorbidités
1. Ries LAG, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2005.2. Yancik R, Cancer 1997; 80:1273–1283.
Age au diagnostic (ans)
Patients 1
(%)
Moyennecomorbidités 2
≤ 54 11 n/a
55–64 19 2.9
65–74 27 3.6
75+ 43 4.2
no. de comorbidités
2.9
3.6
4.2
n/a
5-year mortality rate according to comorbidities
Goede et al., submitted
60% of all patients with CLL requiring treatment
die because of leukemia
- independent from their burden of comorbidities
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Les armes thérapeutiques
• Immuno chimiothérapie
• Nouvelles molécules
• Supportive care
Traitement de la LLC
Première ligne
Fit
Unfit
FCR
Patient avec Mutation de P53
More is better ? Traitement moins toxique est nécessaire
FCR n’est pas une option
MRD
FCR = Standard of care
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21
Immuno-Chimiothérapie
(anti cd20+ chimiothérapie)
patient fit
RFC ( rituximab, endoxan et fludarabine): 6 cures
unfit
R+ chloraminophène
R+ bendamustine
Nouveaux anti CD20 + chloraminophène
Fludarabine
• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn
• Ne pas utiliser si clairance <30ml/mn
• infections, cytopénies
Bactrim + Zélitrex
Per os
CD4 >200 pendant plusieurs mois après arrêt du traitement
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FCR est le traitement des patients fit en première ligne
43
Fischer et al., IWCLL 2013
Prolonged PFS and OS after FCR in patients with mutated IGHV and undetectable MRD□ CLL8 trial
(median follow-up 5.9 years)
plateau � cure ?
Overall survival
FCR IGHVmut: not reached
FC IGHVmut : not reached
FCR IGHVunmut : 86 mo
FC IGHVunmut : 75 mo
Months
FCR IGHVmut: not reached
FC IGHVmut : 42 mo
FCR IGHVunmut : 42 mo
FC IGHVunmut : 29 mo
Progression free survival
Months
FCR traitement de référence mais qui peut en bénéficier?
médiane d’âge des essais 55 ans….
� tAML/MDS (5.1%) and RT (9%)Benjamini O, Leuk Lymphoma 2014
� cytopenia 3mo (35%) and 9mo (12%)Strati P, Cancer 2013
� infections 9mo (38%)� Strati P, Cancer 2013
� Neutropenia (34%), infections (25%)Hallek M, Lancet 2010
� Haematological toxicity >grade 3 (56%)Hallek M, Lancet 2010
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23
Rituximab maintenance after induction with
abbreviated FCR in previously untreated elderly
(≥ 65 years) CLL patients : results of the
randomised CLL 2007 SA trial from the French
FILO Group
Dartigeas C., Van Den Neste E., Maisonneuve H., Berthou C., Dilhuydy M-S., De Guibert S., Leprêtre S., Rodon P., Aurran T., Vilque J-P., Mahe B.,Bene M-C., Nguyen-Khac F., Letestu R., Delmer A., Feugier P., Levy V.,Leger J., Colombat P., Leblond V.
LLC 2007 SA □ 1st line □ Rituximab maintenance
Clinical trials CLL & WM □ 2nd
FILO meeting □ 20-21 Oct 201646
CLL stages B and C □ age > 65 yrs □ fit pts □ 1st line
� Multicenter randomized phase III trial
� Q : value of maintenance treatment with rituximab ?
FCR x 4 cycles (+ R x 2) � CR/PR � randomization : bimonthly rituximab
maintenance (2 yrs) versus observation
� Primary endpoint : 3-yr PFS
hypothesis (n°3) : PFS 50% (observation arm) � 66% (maintenance arm)
� Required number of pts : 542 pts for 408 pts randomized (estimated drop out
around 25%)
� 161 events needed for final analysis of primary endpoint
� CIRS < 7
05/05/2017
24
Study design - CLL 2007 SA
CR/PR1RANDOMISATI
ON
FCR1 FCR2 FCR4FCR3
W0 W12W8W4
R R
RITUXIMABq8wk 2 years
OBSERVATIOND 75-90
1 Recovery from FCR toxicities
INDUCTION PHASE MAINTENANCE PHASE
LLC 2007 SA □ results (1) □ status at
randomization
Clinical trials CLL & WM □ 2nd
FILO meeting □ 20-21 Oct 201648
Dartigeas et al., ASCO meeting 2016
Response rate to FCR(among randomized
patients)
MRD negativity after FCR(among randomized patients)
n=164
n=159
n=173
n=166
Médiane d’âge de l’essai: 72 ans …
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25
Safety profile - CLL 2007 SA
All SAE,
InfectionN infections
BronchopneumoniaBacterialViralNot documented
Sepsis / severe sepsisOther infectionViral infection / EBV reactivationParasitic infection
Other nonhematologic toxicities
Maintenance (n=202)
Observation (n=207)
1Total number of patients with at least one grade 3 or 4 event
p-valuePatients 1, % (n)
40.1% (81)
18.8% (38)4526 101
1538
5 / 21
8.4% (17)
25.1% (52)
10.1% (21)2411 60544
5 / 0 0
1.0% (2)
0 .0012
0.0126
0.0004
Hematologic toxicity - CLL 2007 SA
Patients 1, % (n)Maintenance
(n=202)Observation
(n=207)
Neutropenia 52.0% (105) 35.7% (74)
Thrombocytopenia 5.0% (10) 4.8% (10)
Anemia/AIHA 5.4% (11) 3.9% (8)
Hematologic event as SAE
6.9% (14) 1.9% (4)
1Total number of patients with at least one grade 3 or 4 hematologic event
p = 0.0137
05/05/2017
26
LLC 2007 SA □ results (2) □ progression-free
survival
Clinical trials CLL & WM □ 2nd
FILO meeting □ 20-21 Oct 201651
Dartigeas et al., ASCO meeting 2016
Ritux ObsMedian PFS (mo) 59.3 49.0HR 0.597 (95% CI 0.437, 0.814)
Median follow-up 43.6 mo
LLC 2007 SA □ results (3) □ overall
survival
Clinical trials CLL & WM □ 2nd
FILO meeting □ 20-21 Oct 201652
Dartigeas et al., ASCO meeting 2016
Ritux ObsMedian OS (mo) NR NRHR 0.894 (95% CI 0.556, 1.437)
Median follow-up 43.6 mo
05/05/2017
27
Qui est inéligible à un traitement avec analogue des purines ?
•Altération de la fonction rénale
•Le débat existe : une clairance entre 30–70 ml/min nécessite une réduction de dose
•Patients en mauvais état général (co morbidités, évaluation gératrique )
•À risque élévé d’infection
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously untreated
CLL with comorbidities
Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)
G-Clb vs. Clb(stage 1a)
R-Clb vs. Clb(stage 1b)
CLL11: Study design
54
RANDOMIZE
2:1:2
Chlorambucil x 6 cycles(control arm)
Rituximab + chlorambucil x 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb
05/05/2017
28
GA101 + chlorambucilx 6 cyclesPreviously untreated
CLL with comorbidities
Total CIRS score >6 and/or creatinine clearance <70 mL/min
Age ≥18 years
N=781
590 patients (stage 1)Additional 190 patients
(stage 2)
G-Clb vs. R-Clb(stage 2)
CLL11: Study design
55
RANDOMIZE
2:1:2 Rituximab + chlorambucil x 6 cycles
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G-Clb
Primary analysis
data cut-off: 05/2013
Includes update of
G-Clb vs. Clb
R-Clb vs. Clb
G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival
Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0
330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
R-Clb:
No. at risk
Goede V, et al. NEJM 2014
05/05/2017
29
ran
do
mis
e 1
:1
Minimum 3 cycles, until best response or PD , maximum 12
cycles- No cross over allowed -
Ofatumumab +
Chlorambucil (O+CHL)
=221 patients
Chlorambucil (CHL)
= 226 patients
Follow up:
1 Month post last
dose, Month 3,
q3mo thereafter
COMPLEMENT 1: Study Design
O: cycle 1 d1 300 mg, d8 1000 mg, Cycle 2-12 d1 1000 mg every 28 days
CHL: 10 mg/m2 d1-7 every 28 days
Patients with
previously
untreated CLL
• considered
inappropriate for F-
based therapy
• Active disease (NCI-WG
IWCLL 2008)
• ≥18 years
• ECOG ≤ 2
• N=444 (planned)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
Subjects at risk
C 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1
O+CHL 221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9 3 1
COMPLEMENT I: Progression-free Survival
CHLmPFS: 13.1(95% CI: 10.6,13.8)
O+CHLmPFS: 22.4(95% CI: 19.0,25.2)
HR 0.57, p<0.001
Pro
babi
lity
of P
rogr
essi
on-f
ree
Sur
viva
l
Median follow-up: 28.9 months
Time since randomization (months)
Hillmen P, et al. Blood 2013: Abstract 528
05/05/2017
30
Adverse events in Clb-based chemoimmunotherapy
G-Clb (n=336) R-Clb (n=321) O-Clb(n=217)
Any AE grade ≥3 % 70 55 50Infusion-related reaction
20 4 10
Neutropenia 33 28 26
Anemia 4 4 5
Thrombocytopenia 10 3 5
Leukopenia 4 <1 -
Infection 12 14 9
Pneumonia 4 5 -
Goede V, et al. NEJM 2014/ Hillmen P. et al, Blood 2013: Abstract 528
Phase I study in patients with MM and renal disease:
bendamustine pharmacokinetics pharmacokinetics
Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster
0 60 120 180 240 300 360 420 480
Bendamustine* concentration (ng/mL)
0
2000
4000
6000
8000
10,000
Patients with normal renal function (n=12)
Patients with impaired renal function/dialysis-
dependent (n=12)
* Each patient received 120mg/m2 d1+2 q4w
05/05/2017
31
61
MABLE: study design (NCT01056510)
C, cycle; Clb, chlorambucil; CR, complete response; D, day; IV, intravenous; PD, progressive disease
R-B
R-CIb
CLL patients ineligible
for F-based therapy (N=357)
R: 375 mg/m2 IV D1, C1;
500 mg/m2
IV D1, C2–C6
B: 90 mg/m2 IV (1L) or 70
mg/m2 IV (2L) D1 and D2,
C1–C6
R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2
IV D1, C2–C6
Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C1–C6
Clb monotherapy
Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7,
C7–C12
• Randomised, open-label, phase IIIb study
• Two protocol amendments were made during recruitment: inclusion of patients with progressive Binet stage A disease;
exclusion of 2L patients (2L patients recruited before amendment were included in the final analysis)
• R-Clb patients without a CR at C6 received Clb alone for 6 additional cycles or until CR, whichever occurred first
• After treatment end, patients were followed up every 3 months for 1 year, then every 6 months until data cut off
• Treatment was discontinued if a patient had PD
n=178 (1L
n=121)
n=179 (1L n=120)
No CR after C6
R 1:1
Available at clinicaltrials.gov
62
MABLE: response rates and MRD
*CR confirmed by bone marrow biopsy; †Due to low recruitment and premature termination of recruitment in 2L patients, the patient number was too low to perform a meaningful statistical analysis; ‡MRD was assessed in bone marrow (or peripheral blood if bone marrow biopsy not available) by a patient-specific ASO-PCR assayORR, overall response rate
• Confirmed CR* rate at C6 in 1L (primary endpoint) was higher with R-B
(24%) versus R-Clb
(9%; p=0.002)
– Similar results in 2L (16% vs 2%; p=0.009)† and pooled populations (21% vs 7%;
p<0.001)
• ORRs at C6 were similar between the R-B and R-Clb arms in 1L (91% vs
86%; p=0.304)
– Similar results in 2L (88% vs 83%; p=0.654) and pooled populations (90% vs 85%;
p=0.209)
• In 1L patients with a confirmed CR* at C6, MRD-negativity‡ rates at the
confirmation-of-response visit were higher with R-B (19/29) versus R-Clb
(4/11)
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32
63
MABLE: progression-free survival (1L)
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
P F S e x t e n d e d b y 1 0 m o n t h s w i t h R - B v e r s u s R - C l b i n 1 L
Time to PD or Death (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
ba
bilit
y o
f P
FS
121
120
114
112
112
109
107
103
101
95
98
83
82
71
68
60
50
36
39
30
25
18
15
13
8
5
4
3
1
2
0
0
No. at risk
R-B
R-Clb
Median time, monthsStratified HR (95% CI)Log-rank p-value
R-B39.6
R-Clb29.9
0.523 (0.339, 0.806)0.003
R-B (events: 33/121)
R-Clb (events: 56/120)
Median follow-up time: 24 months
Prendre d’assaut la cellule tumorale
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Prendre d’assaut la cellule tumorale
Poisons de la mitochondrie(Clax)
Chimiothérapie: anti-ADN, génotoxique
Anticorps monoclonaux (ab)
ThérapiesCiblées (ib)
CD20
PD1
CD30
CD38
CD79
New concepts, new targets
Deregulation of immune synapses/ADCC
BH3 profiling
BCR pathways dependance
Monoclonal Antibodies
Zenz T. et al., Nat Rev Cancer 2010
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Les anticancéreux oraux (1)
• Pendant longtemps:
– Traitement cancer = Traitement IV
– Obstacles d’ordre pharmacocinétique et galénique
(Mauvaise biodisponibilité, variation intra et interindividuelles)
• Depuis une quinzaine d’année:
– Traitement initialement par voie parentérale conçus pour voie orale
– Avancées scientifiques majeures, en continu…= nouvelles cibles
• Aujourd’hui:
– 10% des anticancéreux sont disponibles en voie orale
– 25% des chimiothérapies en cours d’essai clinique se présentent sous forme
orale.
• Demain:
– En 2020, la proportion des traitements anticancéreux oraux pourrait atteindre 50% des traitements à base d’anticancéreux (plan cancer 3, 2014-19)
– Médecine de plus en plus précise
Arsenal thérapeutique innovantEfficacité démontrée
Effets indésirablesInteractions médicamenteuses
Absence d’abord veineux
Pas d’hospitalisation Autonomie
Avancée majeure dans la prise en charge
�IMPLIQUE DE REPENSERLES ORGANISATIONS NOTAMMENT
ENTRE LA VILLE ET L’HOPITAL
Observance pas garantie
Perception de solitude
Risques liés à des défauts de coordination
Les anticancéreux oraux (2)
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L’organisation de la prise en chargedes patients sous thérapies oralesen hématologie
Document élaboré avec le soutien institutionnel de GILEAD
De nombreux acteurs de la prise en charge fédérés autour de la rédaction d’un Livre Blanc
•Un Livre Blanc sur l’organisation des soins en hématologiepour accompagner les patients sous thérapies orales
Contexte
Objectifs
• Développement des thérapies orales• Chronicisation des hémopathies malignes • Suivi des patients à optimiser• Nécessité de concevoir et de financer une nouvelle
organisation des soins
• Créer de la visibilité autour des solutions existantes de suivi des patients sous thérapies orales
• Identifier un modèle d’organisation et de financementde ce type d’initiatives
• Emettre des recommandations auprès des pouvoirs publics et des décideurs
Contexte du Livre Blanc
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
3
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36
•Une démarche associant l’ensemble des parties-prenantes en hématologie
Pilotage médico-scientifique assuré par le Pr V. Leblond et le Pr G. Salles
Professionnels de santé (hématologues, infirmières, pharmaciens) et représentants des patients
Société savanteAssociation d’infirmières
Associations de patients
Groupes coopérateurs
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
4
Un risque de perte d’adhésion des patients à leur
traitement
•Le développement des thérapies orales engendre un certain nombre d’enjeux •pour le patient et le système de santé
« La ville n’est pas suffisamment préparée » … « il peut s’écouler
plusieurs mois entredeux rendez-vous à l’hôpital »
Un risque accru d’interactions
médicamenteuses
Un risque de mauvaise gestion des effets
secondaires
Réhospitalisations et admissions aux
urgences
Baisse de l’efficacité thérapeutique
+
De plus en plus de traitements ciblés par voie orale etdes durées de traitement plus longues
Au-delà de l’enjeu de santé publique, le manque de suivi des patients représente un coût conséquent pour le système de santé
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
5
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•Des initiatives diverses déjà existantesH
ôpitalV
ille
Plateformes téléphoniques d’appels entrants et sortants de l’IDE vers le patient (AMA à Toulouse)
Séances d’éducation thérapeutique multidisciplinaire (Oncoral à Lyon)
Consultation de suivi assurée par l’IDE (CISCO à Curie)
Consultation pluridisciplinaire associant
-L’hématologue-Le pharmacien hospitalier-L’infirmière-D’autres professionnels si besoin
(AMA à Toulouse, Météor à Bordeaux, Ariane à Cochin, etc.)
Plateformes sécurisées d’échange hôpital – médecine de ville ou numéro de téléphone dédié
Logiciels pharmaceutiques pouvant suivrel’adhésion thérapeutique en officine
Portails personnalisés (MyHCL, MyCurie)
Outils de suivi de l’observance et des effets secondaires
Consultations pharmaceutiques avec dosage biologique (SALTO)
Initiation du traitement Suivi de traitement
Convergence des modèles vers un modèle axé sur une sécurisation dès l’initiation du traitement à travers une consultation pluridisciplinaire et avec l’infirmière de suivi au cœur de l’accompagnement
6
•Dans ce contexte, le Livre Blanc préconise une organisation collaborative •et coordonnée autour du patient…
Recommandations organisationnelles
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
7
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•…pilotée par l’équipe hospitalière et intégrant les acteurs de ville
Rôle décisionnel
• Consultation d’initiation
• Consultation d’initiation :réexplication, identification des besoins et transmission des informations au patient et aux professionnels de santé
• Disponibilité téléphonique pour les PS et les patients
• Suivi téléphonique des patients • Pour les patients les plus à risque,
séances de suivi en présentiel
• Consultation pharmaceutique : identification des risques de perte d’observance et des interactions médicamenteuses
• Suivi et évaluation de la réponse au traitement et des événements
• Restitution du plan de prise ajusté lors d’une séance de suivi
Professionnels hospitaliers
Initiation du traitement Traitement (phase
intense)Post phase
intense
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
8
Estimation du coût du dispositif de suivi par patient sur la base des dispositifs existantset du schéma organisationnel défini
Application d’hypothèses de gain issues de la revue de littérature et d’avis d’experts
• Pour la LLC : réduction des complications et par conséquent de la consommation médicale et médicamenteuse
• Pour la LMC : modélisation de l’amélioration de l’observance pouvant aboutir à des arrêts de traitements*
Estimation du gain
• Différentiel du coût de prise en charge entre un patient suivi et un patient non suivi
• Application du différentiel à une cohorte de patient
Identification du coût détaillé d’une prise en charge d’un patient moyen sous thérapie orale dans la LLC et la LMC
Un patient moyen est estimé sur la base des % d’occ urrence des complications issues de la revue de littérature et d’avis d’exper ts
Une méthodologie en plusieurs étapes
Modèle médico-économique et recommandation financière
Un modèle médico-économique a été établi visant à estimer le coût et le gain relatifs au dispositif
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016*chez les patients en réponse thérapeutique
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39
Un coût moyen du dispositif est de 575€ et occupe pour 200 patients l’équivalent de 1,25 ETP infirmier et de 1 ETP pharmacien
Coût total du dispositif incluant l’initiation, le suivi téléphonique et la permanence téléphonique* •Coût / patient suivi en présentiel + suivi téléphonique : 792€•Coût / patient suivi téléphonique : 357€•Coût moyen par patient : 575€
Soit pour 200 patients, environ 1,25 ETP IDE et 1 ETP pharmacien hospitalier
Les coûts incluent 13% de charges liées aux frais de structures et de gestion générale (sur la base de ce que ce poste représente dans le coût total d’une séance de chimiothérapie)
156€ en considérant l’intervention de l’hématologue soit une différence de 63€ par rapport à la MIG PPCO
STOPHeures par patient nécessitant un suivi en présentiel 11,9 4,3
Heures par patient sans suivi en présentiel 5,2 1,7
Nombre de patients pouvant être suivis (considérant 50% en présentiel ) 159 209
Appels sortants de l’IDE
Consultation pluridisciplinaire
Disponibilité téléphonique
4 à 6 séances de suivi d’1h assurées par l’IDE et le pharmacien hospitalier
4 à 6 séances de suivi d’1h assurées par l’IDE et le pharmacien hospitalier
Modalités Dimensionnement
Dimensionnement du dispositif considérant un suivi pendant 1 an
Disponibilité téléphonique
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patientssous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
9
Bénéfices patient
Bénéfice économiqu
e
• Evitement de complications
• Baisse des réhospitalisations
Pour 1€ investi, près de 2€d’économies générées pour le
système de soins
• Amélioration de l’observance et possibilité d’arrêter le traitement
• Modélisation réalisée sur une économie d’au moins 3,4 années de traitement
Pour un 1€ investi, 63 € d’économies générées pour le système de soins
Synthèse des économies potentielles
La mise en place du dispositif dans la LLC et la LMC permet de réaliser des économies tangibles
Référence : Livre Blanc L’organisation de la prise en charge des patients s ous thérapies orales en hématologie, novembre 2016
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Place des nouvelles drogues
dans la LLC
• Tous les patients avec une altération de la voie
de TP53
• Tous les patients en rechute précoce après
RFC ( < 3 ans)
• Tous les patients en rechute après une
immunochimiothérapie autre que RFC …
Patients avec altération de al voie TP53 :
quelles options thérapeutiques ?
� Représente 10% des patients en première ligne
� jusqu’à 50% des patients en rechute
� Inefficacité des traitements activant TP53
� Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)
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N
Critical role of p53 mediated resistance in CLL
17p-
At initial therapy
MRD positive CR
At relapse –fludarabine resistant
Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC
• Phase II RESONATE™-17 p- traitement
par ibrutinib
• n = 144 R/R patients avec del(17p) ORR = 82,6 %
(RP-L = 17,4 %, RC/RCi = 3 patients)
➜ À 12 mois, 88,3 % sont vivants dont 79 %en réponse. Un Richter est observé chez 11 patients (7,6 %), 7 cas observés dans les 24 premières semaines de traitement
LLC - Clinique
TP53 et inhibiteurs du BCR
➜ IDELA + R améliore la SSP, la RG et la survie également chez les patients avec délétion ou mutation de TP53 (médiane de SSP : 16,6 mois versus 20,3 mois)
• Essai de phase III avec idélalisib
n = 220 R/R patients
• Analyse des patients avec del(17p)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Mois
SSPSuivi médian : 13 mois
SSP
IDELA+RPas de 17p/TP53mut/del11q
IDELA+Rdel(17p) ou TP53mut ou del(11q)
PBO+Rdel(17p) ou TP53mut ou
del(11q)
PBO+RPas de 17p.TP53mut/del11q
ASH 2014 - D’après O’Brien S at al., abstr. 327 ; Sharman J et al., abstr. 330, actualisés
82
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42
Principales toxicités rapportées dans les essais cliniques
Ibrutinib 420mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 4%
• Pneumonies: 7%
• Arthralgies/myalgies: 3%
• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%
• Lésions cutanées: 0%
Idelalisib 300mg/j +RTX: quelque
soit le grade
• Diarrhée: 19%
• Toux: 15%, dyspnée: 11%
• Elévation AST/ALT: 35%
– 19% bras RTX seul
• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)
– 49% bras RTX seul
• Lésions cutanées: 10%
Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018
Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 13%
• Elévation AST/ALT: 21%
• Neutropénie: 27%,
• thrombopénie: 6%
• Pneumonies: 7%
Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 6%
• Hémorragie: 5%
• Neutropénie: 16%,
• thrombopénie: 11%
• Pneumonies: 6%
• FA: 4.5%
Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223
Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !
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Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et
FA
• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLCγ/PI-3Kγ): activité voie calcique
• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)
• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL
– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib
• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose
– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)
– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !
• Tec = transthoracic electrical cardioversion: inhiber Tec kinase mène à la TEC !
Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement
• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :
– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt
– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités (Toulouse: 2 CRMD)
• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:
– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW (GpIb-IX-V)
– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique
– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général
(50% renouvellement plaquettaire)
– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib
• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires
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vWF/collagen
TxA2 ADP
Primary hemostasis
thrombin
Secondary hemostasis
Tissue Factor
none aspirin plavixAspirin
+ plavixHeparin
VKANAC
VKA/NAC+ aspirin
ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔
✓
✖
Platelet aggregation collagen
ibrutinib
aspirinplavix Heparin
VKA
NAC4-
Platelet
Perspectives et recommandations
Toxicité ibrutinib: lésions cutanées
• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques
Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires
– Répondent très bien à la suspension du traitement
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Toxicité idelalisib: diarrhées• Deux types: selon le délai d’apparition :
– < 2-3 mois: répondent bien à un traitement médical simple
– >4 mois: diarrhée grade 3, hypokaliémie, répondant mal aux traitements (y compris corticoïdes, entocort® ou pentasa®): récupère en 1 mois à l’arrêt du médicament
• Coloscopie: rien de spécifique, PCR CMV: neg, copro+milieux spéciaux: neg.
• Souris PIK3CD déficientes: colite ++
– Inhibition de la différenciation Treg : perte tolérance périphérique
– Infiltration muqueuse par macrophages M1>M2: inflammation locale
– Plan de gestion à disposition des médecins: conseils hygiénodiététiques++
• Ne pas hésiter à arrêter temporairement l’idelalisib pour régler ce pb:
– Possible réascension lympho/taille des ADP
– Reprendre à même dose le 1er épisode, 100mgx2/j ensuite (autres schémas ?)
Toxicité idelalisib: diarrhées
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Toxicité idelalisib: pneumopathies interstitielles
• Dyspnée sans fièvre, ou petit fébricule, toux peu productive: attitude
habituelle:
– TDM thorax: centre LBA pour éliminer cause infectieuse (ex: PCP) : infiltrats
interstitiels bilatéraux
– ATB large spectre, ganciclovir d’épreuve (parfois PCR CMV+)
• Penser à la cause médicamenteuse: cortisone ++
– Rapide amélioration dyspnée, gazométrie, fièvre
• Arrêt de l’idelalisib
– Réintroduction ?
• Prendre la SaO2 dans le cadre de la surveillance d’un patient sous idelalisib
Toxicité idelalisib: élévation des transaminases
• Evènement fréquent dans les études cliniques, pouvant survenir
surtout en début de traitement:
– Parfois élevée (>2 000 UI) mais rapidement résolutive à l’arrêt de l’idelalisib
(24-48h)
– Surveillance AST/ALT/bili tous les 15j les 3 premiers mois de ttt
– Si grade 2: surveillance hebdo jusqu’à récupération < grade 1
– Si grade 3:
• Pas de DILI: bilirubine normale, PAL/γGT normales
– Eliminer causes virales
– Eviction médicaments/toxiques hépatotoxiques
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Toxicité idelalisib: éruptions cutanées• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques: papulo-
pustules, léger prurit, croûte fragile, cicatrisation
• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires
– Répondent très bien à la suspension du traitement
• Sémiologie à définir: bcp de choses différentes sous le terme « rash » !
– Nécessité de suivi prolongé dermatologique
>30% BSASurinfection nécessitant ATB
Ibrutinib: toxicity
DiarrheaBruisingMusculoskeletal
painAtrial fibrillation
100 %
AC/FA
Bruising /rash/diarrheaIbrutinib infections
0 3 6 12 24 months
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Idelalisib: toxicity
ASTALT
Interstitialpneumonitis
Diarrhea/colitis Neutropenia
100 %
diarrhea
neutropeniaALT/AST
infections
0 3 6 12 24 36 months
Recommandations thérapeutiquesPremière ligne
Groupe 1 autonome et sans comorbidité (sauf 17p-)
• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2 ème traitement
• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier
⇒ Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de c ures⇒ 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA⇒ Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de t ype R/2
mois-2 ans
• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une déléti on 17p-à chaque ligne de traitement
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Recommandations thérapeutiques
• autres « slow-go »– R-CLB– 0fa -CLB – GA101-CLB– Bendamustine + Rituximab
17p-: nouvelles drogues
rechute pour la majorité des patients nouvelles drogues seules ou en association (chimio, ac monoclonaux)
BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?
BTK InhibitorsBH3 mimetic
Unmutated IVGHGA101+FC?
20122017
High risk treatment Chemo free?
05/05/2017
50
First-Line Treatment Practices: ESMO Guidelines (Europe)
* May be considered in fit but elderly patients wit h previous history of infections.Less fit = patients with relevant comorbidities, us ually older.
Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2016
Early CLL (Binet A/B) without active disease
Watch & wait until symptomatic
Less fit Fit Less fit Fit
Early CLL (Binet A/B) with active disease, or advanced
CLL (Binet C)
BTK inhibitor
PI3K inhibitor +
anti-CD20 antibody
if not suitable
for alternative
treatment
Anti-CD20 antibody
+ chlorambucil
Ibrutinib
BTK inhibitor
PI3K inhibitor + anti-CD20 antibody
if not suitable for alternative
treatment
FCR
BR*
del(17p) or TP53 mutationNo del(17p) or TP53 mutation
100 100
Fit: RIC Allo-transplant (IIb or III)
Not eligible for transplant: consider consolidation in clinical trial
2012
BTK InhibitorsBH3 mimetic
BTK Inhibitors ?BH3 mimetic?
2017
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Relapsed/Refractory Treatment Practices:ESMO Guidelines (Europe)
Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2016.
Relapse after 24–36 monthsEarly relapse (≤24–36 months)or refractory disease
BCR inhibitor ±R
Consider alloSCTin remission
Fit
Time since relapse from start of initial chemoimmunotherapy
BCR inhibitor ±R
BR/FCR-lite
Less fit
Clinical study
Repeat first line
BR
BCR inhibitor ±R
Less fit Fit
Clinical study
Repeat first line
BR/FCR
BCR inhibitor ±R
del(17p)/TP53 mutation
Ibrutinib
Idelalisib + R
Consider alloSCTin remission
Venetoclax WE&C Advisory Board I 2016