Les co infections VIH / VHC
Marc Bourlière Svc Hépato-gastroentérologie journée mondiale Hôpital Saint Joseph, Marseille Marseille 30 novembre 2012
Hépatites virales• Fréquence: A>B>C puis EBV et autres hépatites aux virus herpès (CMV, VZV, HSV…)
• VHA: IgM anti-VHA
• VHB: IgM anti-HBc, (AgHBs)
• VHC: sérologie (anti-VHC avec séronconversion), PCR
• Hépatites herpétiques: sérologies, PCR
• Ne pas oublier:La sur- ou la co-infection delta (anti-VHD)l’hépatite E (IgM anti-VHE)
Epidémiologie du VHB
370.000.000 de porteurs chroniques du VHB
Reprinted from Cohen J. Science. 1999;285:26.
Prévalence du VHC
Estimated global prevalence ~ 3% (170,000,000)
170 millions de porteurs chroniques dans le monde
Histoire naturelle des hépatites virales
foie foie normalnormal
hép. chroniquehép. chronique
cirrhosecirrhose
DécompensationDécompensationAsciteAscite
Hémorragie Hémorragie digestivedigestive
carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire
décèsdécès
Progr essio n de la fib rose
Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB
Reduction of the rate of HBsAg carriageReduction of the rate of HBsAg carriage
AlaskaAlaska ThailandThailand IndonesiaIndonesia ShangaiShangai TaiwanTaiwan GambiaGambia ChinaChina
HBsAg (%)HBsAg (%)5.2%5.2%
0%0%
5.4%5.4%
0.8%0.8%
6.2%6.2%
2.0%2.0%
8.8%8.8%
0.5%0.5%
9.8%9.8%
0.7%0.7%
12.0%12.0%
0.9%0.9%
14.6%14.6%
1.4%1.4%
11
33
55
77
99
1111
1313
1515 before vaccinationbefore vaccinationafter vaccinationafter vaccination
Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9
Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB
Reduction of the rate of hepatocellumar carcinomaReduction of the rate of hepatocellumar carcinoma
Rate per Rate per 100,000100,000
00
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
11
1.21.2
1.41.4
1.61.6
<<19841984
1985-1985-19861986
1987-1987-19881988
1989-1989-19901990
1991-1991-19921992
1993-1993-19941994
Incidence HCCIncidence HCC Mortality HCCMortality HCC Incidence brain Incidence brain tumortumor
Prévalence de la co-infection VIH-VHC, 2003 - 2012
22%24%
16,5 %18 % 19 %
* Vespa : données provisoires (non pondérées)
Evolution des caractéristiques des patients co-infectés 2004 - 2011
63%
54%
13%19% 19,5%19%
75%
15%
4%
79%
10%
59%
23%
13%7%
Prévalence de la co-infection VIH-VHC chez les usagers de drogues et les homosexuels
93 %
7,3 %
89 %
3,1 %
Vespa : données provisoires (non pondérées)
Evolution du profil des patients co-infectés VIH - VHC entre 2004 et 2012
UD UD majoritairesmajoritaires
UD restent UD restent mmajoritaires ajoritaires des HSH, des HSH, hétéro. stablehétéro. stable
Décès d’UD co-infectés depuis longtemps alors que les jeunes UD se contaminent pour le VHC (mono-infectés VHC),
séroprévalence du VIH en 2004 chez les UD < 30 ans ~ de 0 (2)
Etude Hepaig, InVS Etude Coquelicot InVS/ANRS
HSH VIH+ : survenue d’hépatite C aiguëincidence du VHC : entre 0,36 et 0.5/100 (période 2006-07)
Mortalité : influence du statut VIH et VHC
VIH - + - +VHC - - + +
Hernando et al. J Hepatol 2012
Taux de mortalité standardisé (ajusté par âge, sexe et année)
Traitement du VHC et complications hépatiques (HEPAVIH)
13
Non traitésSans RVSAvec RVS
Temps (mois)
0
10
20
40
30
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
4%
20%
40%
Incidence cumulée à 5 ans
Log-rank test, p = 0,0002
Patients développant un 1er événement hépatique
Incidence descomplications hépatiques
Décompensation (n = 18)Aggravation du score de Child-Pugh (n = 7)Carcinome hépatocellulaire (n = 10)
4 %
p = 0,0037
p = 0,0113
RVS SansRVS
Nontraités
0
10
20
30
%
32 %
15 %
Salmon et al. AASLD 2012
• 245 patients cirrhotiques co-infectés VIH-VHC (suivi 45 mois)• 77 % ont débuté un traitement pour le VHC (RVS 33 %)
Traitement du VHC
IFN6 m.1989
IFN 12 m.1994
IFN+ riba1998
IFN PEG+ riba
2001-2005
6%
16%
40%
55%
Évolution et Optimisation des traitements
→ augmentation du taux de guérison (réponse virologique prolongée)
Traitement long 48 à 72 semaine , long et difficile
Génotype 2 Génotype 3Génotype 4Génotype 1 CV* faible
Génotype 1 CV* forte
80%80%
40%40%
Le taux de guérison est fortement dépendant du génotype du virus du VHC :
* CV : Charge Virale
Évolution et Optimisation des traitements
Traitement du VHC chez les patients co-infectés
Characteristic APRICOT1 ACTG 50712 RIBAVIC3 Barcelona4
Number enrolled 868 133 412 95
IFN 2a 2a 2b 2b
RBV 800mg 600mg up to 1g 800mg 800mg up to 1.2g
HIV and CD4 status
>200/mm3 or 100–200/mm3 if HIV-RNA <5,000
copies/mL
>100/mm3 + HIV-RNA <10,000
copies/mL or >300/mm3, tx naïve
+ not starting ART during trial
>200/mm3>250/mm3 and HIV-
RNA <10,000 copies/mL
ALT “elevated” NA NA >1.5 ULN
Genotype 1, % 60–61 77–78 48 49
Bridging fibrosis or cirrhosis, % 15–16 9–11 (cirrhosis) 39 30
Genotype 1 Peg-IFN/RBV SVR rate, n/N (%) 51/176 (29) 7/51 (14) 21/123 (17)* 22/59 (38)*
1.Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351:438–450 2. Chung RT, et al. N Engl J Med 2004;351:451–459
3. Carrat F, et al. JAMA 2004;292:2839–2484 4. Laguno M, et al. AIDS 2004;18:F27–36
*Genotype 1 or 4IFN: interferon; RBV: ribavirin; ALT: alanine aminotransferaseULN: upper limit of normal; SVR: sustained virologic response
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
AMM
Associations
Autres (1)
Inhibiteurs NS5A
Inhibiteurs protéase(2)
Inhibiteurs polyméraseNon Nuc
InhibiteursPolymérase
Nuc
BoceprevirBoceprevir(MSD)(MSD)
TelaprevirTelaprevir(Vertex/JJ)(Vertex/JJ)
Taribavirin(Valeant)
DE NOUVEAUX TRAITEMENTS SONT DISPONIBLES EN 2011
Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)
BocéprévirRVS passe de 38% à 63/66%
F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%
Patients Naïfs génotype 1Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
TélaprévirRVS passe de 44% à 72/75%
F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%
RBV est nécessaire
+ 30% + 30%
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206
Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)
BocéprévirRechuteurs
RVS passe de 29% à 75%F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%
Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52%F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%
Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
TélaprévirRechuteurs
RVS passe de 24% à 83/88%F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%F3-F4 : RVS passe de 13 à 84%
Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59%F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%F3 : RVS passe de 0 à 56%F4 : RVS passe de 20 à 34%
Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29/33%F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%F3 : RVS passe de 0 à 39%F4 : RVS passe de 10 à 14%
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.
+ 60%
+ 40%
+ 25%
+ 50%
+ 45%
Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
BocéprévirRépondeurs Nuls
RVS : 38 %
Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .
n/N= 3/34 3/64 5/34 27/64
8/34 38/64 11/34
47/64
PR BOC+PR
*Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 analysis
10/34 42/64 37/61
9/34
Mallolas J, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S22
Réponse virologique sous Bocéprévir chez les patients co-infectés naïfs de génotype 1
Patie
nts
avec
AR
N V
HC
in
déte
ctab
le (%
°)
‡Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was < LLOQ in the visit window
5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46
n/N=
*p=0.0263
Patie
nts
avec
AR
N V
HC
in
déte
ctab
le (%
) RVS (12) chez les patients co-infectés naïfs de
génotype 1 traités par Télaprévir
Preclinical
Phase I
Phase II
Phase III
Filed
BoceprevirBoceprevir(MSD)(MSD)
TelaprevirTelaprevir(Vertex/JJ)(Vertex/JJ)
TMC-435TMC-435(Tibotec/JJ)(Tibotec/JJ)
MK7009MK7009(MSD)(MSD)
DanoprevirDanoprevir (Roche/Intermune)(Roche/Intermune)
BI201335BI201335(BI)(BI)
BMS650032BMS650032(BMS)(BMS)
GS9256GS9256(Gilead)(Gilead)
MK5172MK5172(MSD)(MSD)
ABT450ABT450(ABT)(ABT)
ACH2684ACH2684(Achillion)(Achillion)
BMS 790052(BMS)AZD-7295
(AZN)
BMS 824393
PPI-1301
EDP-239(Enanta)
GSK
VertexIdenix
MSD
Taribavirin(Valeant)
IFN λ(Zymogen/Novartis)
Debio025/ NIM811
(Novartis)
Nitazoxamide(Romark)
Silibinine
Vitamine D
BMS
BI
ROCHE
Gilead
R7128(Roche /pharmasset)
GS- 7977Gilead
BIJapon Tonbacco
R0622 (Roche)Medivir (Tibotec)
GLS9393 (GSK)
BiocrystINX 189 (Inhibitrex)
BMS791325 (BMS)Filibuvir
(PFE)GS9190 (Gilead)
ANA598 (Anadys)
BI201127 (BI)
Vx222 (Vertex)
ABT333ABT072 (ABT)
IDX 375 (Idenix)
IDX 184 (Idenix)
SCY-835
PPI-461
VBY-376VBY-376VX-985VX-985(Vertex)(Vertex)
VX-813VX-813(Vertex)(Vertex)
GS9451GS9451(Gilead)(Gilead)
RG7348(Roche)
TMC 647055 (Tibotec)
A837093(Abbott)
VX-916VX-759
CelgosivirBavituximab
AVL-181AVL-181(Avila)(Avila)
AVL-192AVL-192(Avila)(Avila)
PSI-661 (Pharmasset)
ACH-2928(Acillion) GS-5885
Vertex
Abbott
Pharmasset
Les Molécules en développement
DAA combinations (17) Nucleoside NS5B
Polymerase Inhibitors (11)
Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1)
Non Nuc NS5BPolymerase inhibitors (12)
NS3/4A Protease inhibitors (19)
NS5A inhibitors (13)
Others (6)
Cyclophilin. I (2)
ABT267
GENOTYPE 1
Les nouvelles nouvelles drogues arrivent… chez les mono-infectés VHC.
Quadrithérapie sans INF, 12 sem de traitement, en echec d’un 1er traitement
SVR 12 G1a vs G1b IL 28
Les Essais dans la co-infection en cours
Faldaprevir 12/24sem
Simeprevir 12sem
Daclatasvir24 sem
+
+
+
PR 24/48 sem
PR 24/48 sem
PR 24/48 sem
G1 Naïfs ou RR
G1 Naïfs et NR
G1 Naïfs
Daclatasvir Asunoprevir ANRS ++ PR
24/48 sem G1 NR
Sofosbuvir12/24 sem +
R 12/24 sem
G2/3 Naïfs ou NR
Conclusions• L’arrivée des AVD a permis d’améliorer significativement la
RVS chez les patients co-infectés .
• Les associations d’AVD sont en cours avec des résultats encourageants suggérant la possibilité de traitement sans IFN chez certains patients dès 2013 / 2014….
• Les objectifs des associations sont : – Le tout oral, une fois par jour – Bonne tolérance sans effet secondaire et sans interaction
médicamenteuse – Pan-génotypique du VHC
Points d’interrogation ? • Peut-on atteindre chez la majorité des patients une RVS sans
interféron ?
• Quelle est la meilleure association pour éviter l’émergence des résistances ?
• Quelles sont les durées optimales de traitement ?
• La place des molécules ayant une activité pangénotypique ?
IFNRBV
associations AVDpolygénotypiques+ RBV
AVDIFNRBV
Le Futur ?
Asso AVD + IFN + RBV
IFNRBV
associations AVDpolygénotypiques+ RBV
AVDIFNRBV
Le Futur après AASLD ?
Asso AVD + IFN + RBV