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Eziopatogenesi e
Percorsi diagnostici
Dott. Igor Florio
Neurologia - Bolzano
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Outline
• Miastenia ed autoimmunità: evidenze sperimentali
• Autoanticorpi e MG: tipologia e ruolo patogenetico
• Miastenia siero-negative
• Algoritmo diagnostico e bed-side-test
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Il coniglio e la torpedine:MG come malattia autoimmune
L’inoculazione nel coniglio del
recettore per Achpurificato
dall’elettroplaccadella torpedine
induce l malattia
( Lindstrom et Patrick, 1973)
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La miastenia come malattia autoimmune mediata da anticorpi
• Identificazione di anticorpi anti-recettore nel siero dei pazienti affetti
(Lindstrom et al, 1976)
• Miglioramento dopo plasmaferesi ( Pinching et al, 1976)
• Presenza di Ig a livello della giunzione neuromuscolare dei pazienti(Engel et al, 1977)
• Trasferimento passivo della malattia nei topi in seguito all’inoculazionedi Ig di pazienti miastenici)
(Toyka et al, 1977)
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Nuovi anticorpi
. Scoperta degli MusK-Ab(Hoch et al, 2001)
• Induzione della malattia nel topi attraverso immunizzazionecon Anti-MusK-Abs(Shigemoto et al, 2006)
• Trasferimento della malattia nel topo in seguito all’inoculazione del siero di paz. Con MusK-Abs( Cole et al, 2008)
• Scoperta degli LRP4-Abs(Pevzner et al, 2011; Zhang et al, 2011)
• Induzione della malattia nel topo attraverso immunizzazione ( Verschuuren et al, 2013)
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Autoanticorpi e Miastenia
80% 6% 4% 10 %
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Miastenia con AchR-Ab
early-onset MG (EOMG)
late-onset MG (LOMG)
thymoma-associated MG (TAMG)
ocular MG (OMG)
Vincent et al. , 2001
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AchR : struttura e funzione
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AchR-Ab: meccanismo d’azione
Masuda, Motomura et al, 2012
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Danno della giunzione neuromuscolare mediato dal complemento
Engel et al., 1977
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AchR-Ab: fisiopatologia
N .E. Gilhus et al, 2015
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Ruolo del timo
timoma
Atrofia
TAMG
EOMG
LOMG
Iperplasia
linfo-follicolare
Compston, Vincent et al, 1980
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EOMG : immunopatogenesi
N. Melzer et al., 2016
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LOMG e TMMG : immunopatogenesi
Melzer et al, 2016
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Miastenia con MuSK-Ab
Tasso di prevalenza : 10-40% SNMG
Netta prevalenza nel sesso femminilecon picco di incidenza intorno ai 40anni (rqnge 0-68 aa)Notevoli variazioni geografiche
Forme cliniche. Muscolatura (oculo) –(facio)-bulbare. M. assiale ( drop-head syndrome)• M. respiratoria (crisi miastenica)
Spesso atrofia muscolare (lingua con comparsa del triplo solco linguale, massetere, facciale)
Varianti mono-distrettuali
Hurst et al, 2016
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MuSK-Ab: fisiopatologia
N .E. Gilhus et al, 2015
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Miastenia con Ac-anti-LRP-4
18.7 % di MG con doppia sieronegatività Donne più colpite degli uomini (2,5/1)Età di insorgenza < 50 aa (33,4 donne vs 41,9 uomini)
Clinica• Forme generalizzate lieve-moderate ( MGFA I-II)• Forme oculari ( 22%)• 32% iperplasia timica
Forme con doppia sieropositività : 8/107 AchR-Abs , 10/67 MuSK-Abs
Zisimopoulou et al, 2014
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Miastenia sieronegativa
5-10% dei casi
Anti-AchR-Abs, MuSK e LRP4 a bassa affinità(Leite MJ et al, 2008; Hong 2017)
Ac. anti-agrina
(Zhang et al, 2014)
Ac. anti cortactina(Cortes-Vicente et al, 2016)
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Anticorpi anti –muscolo striatoAnticorpo Anti-Titina-Ab Anti-RianodinaR-Ab Anti-Kv1-Ab
Epidemiologia 20-40% 49-95% TAMG32% LOMG senza timoma
13-38%70-80% TAMG< 10% LOMG57 aa
12-15%40-70% TAMG49 aa
Funzione Ancoraggio miofibrille eproteine muscolari
Canale di rilascio del calcio dal muscolo scheletrico
Canale del potassio Kv1.4
Rilevanza clinica Diagnosi di timoma (spec. 99% in EOMG)
Titolo correla con la gravità clinica
Marcatore di patologia più severa(bulbare, assiale, resp.)
Marcatore di patologia più severa
Miocardite Morte improvvisa
Risposta agli inibitori delle calcineurine
Adattato da Shigeaki Suzuki et al., 2011
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POSITIVONEGATIVO
SOSPETTA MG
BEDSIDE TESTSTest al TensilonIce Pack Test
Ricerca AnticorpiAnti Recettore Ach
Miastenia oculare ? Miastenia generalizzata?
SFEMGSTIMOLAZIONE
RIPETITIVARicerca Anticorpi
Anti MUSK
RICONSIDERARELA DIAGNOSI
DIAGNOSI DIMIASTENIACONFERMATA
AnamnesiEsame Neurologico
Score miastenico
Algoritmo diagnostico
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Score miastenico secondo BesingerNormale (0) Lieve Moderato Grave
Mingazzini I > 180 sec. 61-180 11-60 s. 0-10
Mingazzini II > 45 s. 31-45 6-30 s. 0-5 s.
Sollevamento capo
> 90 s. 31-90 s. 6-30 s. 0-5 s.
CV uominidonne
> 3 lt.> 4 lt.
2,1-3 lt2,6-4 lt
1,2-2 lt1,5-2,5 lt.
< 1,2 lt.< 1,5 lt.
Masticazione/deglutizione
Non compromessa
Solidi LiquidiRigurgito
SNG
M. mimica Nella norma Segno del ciglio
Chiusura incompleta
Ipo/ amimia
Diplopia (sguardo lat.)
> 60 s. 11-60 s. 1-10 s. spontanea
Ptosi( Simpsontest)
> 60 s. 11-60 sec. 1-10 s. spontanea
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Test al tensilon
Esecuzione
2 ml (2mg) 8 mg dopo 2 minuti se neg.
Sensibilità : 71,5-95%
(Pascuzzi ,2003)
50-70% MuSK
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Ice pack test
Tempo di esecuzione: 2 min.
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