ANTIBIOTICOTERAPIA
Aplicación PK/PDPor: David E. Guerra M.
Médico Farmacólogo
Pulmón
T. Adiposo
T. Óseo
Cerebro
Corazón
T. Muscular
Piel
Hígado
TGI
Bazo
Riñones
Tracto Gastrointestinal
Disuelto
No disuelto
Enterocito
Vena Porta
CL int
CL int
Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology
S
a
n
g
r
e
V
e
n
o
s
a
S
a
n
g
r
e
A
r
t
e
r
i
a
l
ESQUEMA MODELO FISIO-BIOQUIMICO-FARMACOCINÉTICO
ESTUDIOS PRECLINICOS ESTUDIOS CLINICOS PRE-MERCADEO ESTUDIOS DE FARMACOVIGILANCIA
Aprender
Confirmar
Refinar
Aprender
Confirmar
Refinar
MODELO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO FARMACEÚTICO
Adaptado de CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology
Simulations were performed using the SimCYP Population-Based Simulator
CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (2013) 2, e63; doi:10.1038/psp.2013.41
© 2013 ASCPT
Parametros PK de un Medicamento X
Observado vs. PredichoParameters Observed Predicted
Rat and dog IV and oral PK
parameters
Plasma clearance (ml/min/kg) 27 (R), 13 (D) 32 (R), 13 (D)
Plasma Vss (ml/min/kg) 1.6 (R), 2.4 (D) 0.7 (R), 2.3 (D)
Bioavailability (%) 61 (R), 56 (D) 49 (R), 70 (D)
Human oral PK parameters
Oral AUC (ng/ml × h) 790•± 300 910•± 450
Oral Cmax (ng/ml) 220•± 110 160•± 60
Oral Tmax (h) 0.9•± 0.5 1.1•± 0.8
MICROORGANISMO
MEDICAMENTO HUÉSPED
CIM
CBM
EPA
ABC
RELACIÓN ENTRE LOS
FACTORES
BACTERIA:
* Se debe intentar su identificación (Cultivos)
•Determinar la sensibilidad (CIM90) y
resistencia (Lectura interpretada del
Antibiograma).
•HUÉSPED
* Características fisiológicas.
* Características patológicas.
* Idiosincrasia.
* Psicología del paciente.
MEDICAMENTO:* Farmacocinética (PK)
* Espectro.
* Farmacodinamia (PD)
* Toxicidad.
*Concentración inhibitoria mínima (CIM90)
Concentración mínima del antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento del 90 % de microorganismos durante 16 a
20 horas a 35 ºC en un inoculo de 105 y 106
* Concentración bactericida mínima (CBM)
Concentración mínima del antibiótico que causa la
muerte del 99% de las bacterias del inoculo luego de 16
a 20 horas a 35ºC.
CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDADAmplio Espectro: Espectro Intermedio:
• Tetraciclinas
• Anfenicoles
• Aminopenicilinas
• Cef 3ª, 4ª y 5ª G
• Carbapenems
• Estreptograminas
• Fluorquinolonas
• Rifamicinas.
• Diaminopirimidinas
• Sulfonamidas
• Macrólidos.
Espectro Reducido:
• Penicilinas
• Cefalosporinas de 1ª y 2ª G
• Aminoglicosidos
• Gluco y Lipopéptidos,
• Monobactámicos
• Lincosamicinas.
CLASIFICACION SEGÚN SU ESPECTRO
DE ACTIVIDADPara Gram positivos: Anfenicoles, Cef 1ª G, Estreptograminas, Gluco y
Lipopéptidos, Lincosaminas, Macrólidos, Oxazolidinonas, Penicilinas.
Para Gram negativos: Aminoglicosidos, Monobactámicos, Cef 3ª G ,
Polipéptidos, Quinolonas 1ª y 2ª G.
Para Gram positivos y negativos: Carbapenems, Cef 4ª y 5ª G
Diaminopirimidinas + sulfas; Fluorquinolonas 3ª y 4ª G, Penicilinas
asociadas, Rifamicinas, Tetraciclinas.
Para anaerobios: Lincosaminas, Nitroimidazoles, Cef 2ª G, Quinolonas de
4ª G.
Para atípicos: Tetraciclinas, Macrólidos, Fluorquinolonas 3ª y 4ª G.
RESISTENCIA BACTERIANA
NATURAL ADQUIRIDA
* Plásmidos y transposones
* Inhibición enzimática.
* Bombas de flujo inverso
* Alteración de la permeabilidad de la membrana.
* Alteración de la enzima blanco
* Cambios en la estructura del receptor bacteriano.
* Modificación de los precursores de la pared
RESISTENCIA BACTERIANA NATURAL
RESISTENCIA BACTERIANA ADQUIRIDA
Resistencia Antibiótica
Perspectiva GlobalEnterococcus faecium
Vancomicina
Francia 1988
Neisseria meningitidis
Penicilina España 1988
Vibrio cholerae
Multiresistencia
Ecuador 1993
Streptococcus pneumoniae
Multiresistencia
Sudáfrica 1977
Salmonella typhi
Multiresistencia
India 1990
*Neisseria gonorrhoeae
Penicilina
Filipinas 1976Shigella dysentariae
Multiresistencia
Burundi 1992
Streptococcus pneumoniae
Penicilina
Australia 1967
Klebsiella pneumoniae
Cefotaxima
Alemania 1983
*
CAMBIO DE PARADIGMA…
MEDICAMENTO:
* Efecto post- antibiótico (EPA): Cp máx/CIM90
Evento farmacodinámico que consiste en obtener
concentraciones pico 10 a 12 veces mayores a la CIM, lo
cual evita la recuperación de la bacteria y no necesita
mantener concentraciones constantes y superiores a la
CIM para llevar a cabo su acción antimicrobiana.
CAMBIO DE PARADIGMA…
CLASIFICACIÓN DE ATB SEGÚN SUFARMACODINAMICA
1. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DE LA
CONCENTRACIÓN MÁXIMA:
PICO DEPENDIENTES
2. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
ÁREA BAJO LA CURVA:
TASA DEPENDIENTES
Característica: persistencia alta
3. ATB CON EFECTO DEPENDIENTE DEL
TIEMPO:
TIEMPO DEPENDIENTES
Característica: persistencia baja
EVIDENCIA CLÍNICA SOBREAPLICACIÓN PK/PD
Fárm aco
Betalactámicos
Am oxicilina
Am oxicilina
Modelo/ m icroorganismo (clase)
Sinusitis y otitis media humanos
Infecciones del tracto respiratorio humanos
Pacientes inmunocompetentes
Bacilos gramnegativos y Streptococcus
Modelo animalModelo animal
Índice / Breakpo int PK/PD
TC>MIC > 40%
TC>MIC > 40%
TC>MIC 30% - 40%
TC>MIC 40% - 50%TC>MIC 60% - 70%
TC>MIC 90% - 100%TC>MIC 50% - 60%
TC>MIC 40% - 50%
Eficacia
> 80% recuperación bacteriológica
100% recuperación bacteriológica
Recuperación clínica
Eficacia bacteriológica (85% -100%).Actividad bactericida máxima
Organismos sin PAEOrganismos con PAE
Eficacia bacteriológica
Referencia
Craig (2001a)
Dagan y col. (2001)
Fantin (2006)
Craig (2001)
Vogelman y col. (1988)
Jacob (2001b)
Andes y Craig (1998)
Woodnutt y Berry (1999)
Ratón neutropénico/S. pneum on iae
Infecciones del tracto respiratorio rata/S . pneum on iae
Modelo PD in vitro/S. pneum on iae (susceptibles)/7S . pneum oniae (intermedios MIC 0.25
/S . pneum oniae (cepas con MIC > 2g/ml)
/E . co li
Infección del tracto respiratorio en Cerdos/Haem ophilus parasuis
Modelo PD in vitro (E co li)
Ratón neutropénico/Klebs iella pneum oniae
Muslo de ratón neutropénico/E . co li, P. aeruginosa y S . pneum oniae
/S . aureus
TC>MIC 40%TC>MIC 80%
TC>MIC < 20%TC>MIC > 30% - 45%
TC>MIC > 50%TC>MIC > 50%TC>MIC > 60% y Cmax/MIC = 10TC>MIC > 80%
100% de supervivenciaEfecto bactericida (reducción 3 unidades log)
No hay cambio en recuento bacterianoMáxima recuperación microbiológica
Am oxicilina Máxima eficacia antibacteriana Gustafsson y col. (2001)
Am oxicilina
Am picilina
Cefalosporinas
CefazolinaTicarcilinaPenicilina
Cefepim a
Cefprozil
Ceftriaxona
Penicilina
TC>MIC > 80%
AUC0-24h
TC>MIC > 40%TC>MIC 60% - 70%
TC>MIC 100%TC>MIC 55%
TC>MIC 83% - 95%Cmax/MIC 4.3
TC>MIC 40% - 50%TC>MIC 50%
T>MBC 95% a 100%
TC>MIC > 35%, Cmax/MIC 5TC>MIC > 65%, Cmax/MIC 15
Erradicación bacteriana
Resistencia y sobrecrecimiento
BacteriotáticoBactericida
Eficacia microbiológica
Allix y col., 2003
White y col. (1989)
Craig (1995)
Vogelman y col. (1988)
Humanos/infección por gramnegativos
Muslo de ratón neutropénico/S. pneum oniae
Modelo de ratón con meningitis/S. pneum oniae
Modelo de infección conejos/Pneumococcus
Modelo de peritonitis ratón/Pneum ococcus
80% a 90% de recuperación microbiológica
Máxima actividad bactericidaMáxima supervivencia
Eficacia bacteriológica (esterilización LCR)
Actividad bactericia máximaActividad bactericia máxima
Tam y col. (2002)
Nicolau y col. (2000)
Lutsar y col. (1997)
Erlendsdottir y col. (2001)
Penicilinas Modelo PD in vitro/S . pneum oniae(cultivo simple o micto)
Modelo animal/Microorganismos gramnegativos
Modelo animal/Staphilococcus spp.
Diferentes enfermedades infecciosas (humanos)/Microorganismos sensibles
TC>MIC > 40% - 50%Cmax/MIC =10
TC>MIC > 30% - 40% / 60% - 70%TC>MIC > 20% - 30% / 40% - 50%
TC>MIC = 97%TC>MIC = 71.5%TC>MIC = 90%
Erradicación bacteriana
Bacteriostático/Máxima actividad bactericidaBacteriostático/Máxima actividad bactericida
Recuperación clínicaFallo tratamientoCorte recuperación/fallo tratamiento
Kunsden y col. (2003)
Penicilinas Craig (ISAP diapo)
Piperacilina Sádaba y col. (2004)
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos
Betalactámicos
FARMACOS PICO DEPENDIENTES
Pico / CIM90
Cp máx / CIM90
Acción PICO DEPENDIENTE:
PICO TERAPEÚTICO:
Cp máx/CIM90
El EPA se obtiene con picos mayores a 10 a 12:
Aminoglucósidos
Fluorquinolonas
Nitroimidazoles
Polipéptidos
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: [email protected]
FARMACOS PICO DEPENDIENTES
FARMACOS PICO DEPENDIENTESCaracterísticas:
Eficacia correlacionada con concentracionesséricas elevadas.
Efecto post-antibiótico y bactericida marcado.
Elevado Cociente Inhibitorio = Cp máx / CIM
La tasa ABC / CIM también predice su eficacia.
Objetivo: Pico y tasa muy elevados.Recomendación: utilizar dosis altas espaciadase incluso diarias (Aminoglucósidos).
Resultados: erradicación bacteriana en menor tiempo y bajo riesgo de mutantes resistentes durante el tratamiento.
APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVIDEN FARMACOS PICO DEPENDIENTES
COLISTINA (Polipéptido):1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12h
BiodisponibilidadDosisen Intervalo Tiempodemg (T) medición
Intravenosa 87,500 6,0000 24,0000
KoInfusiónmg/h
CIM90verpuntosBacteria
decorteGenotipodeResistencia
0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa
OtraBacteria:
Femenino 65,000 155,00 69,00 54,60 0,57 4,00 100,00
Diagnósticos
j441ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADA
C829 LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION
Femenino 65,000
Diagnósticosj441
ENFERMEDADPULMONAROBSTRUCTIVACRONICACONEXACERBACIONAGUDA,NOESPECIFICADAC829 LINFOMANOHODGKINFOLICULAR,SINOTRAESPECIFICACION
BiodisponibilidadmgDosisen Intervalo Tiempode
(T) medición
12,0000 24,0000
KoInfusiónmg/h
CIM90verpuntosdecorte
BacteriaGenotipodeResistencia
Intravenosa 175,000 0,50 Enterobacteriaceae carbapenemasa
OtraBacteria:
PLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD
CPmax
CPmin
CPaju
AUCI
CPmax/CIM
AUCI/CIM
%t/T
DDD
3,
73
0,
00
1,
97
2
9,
6
4
7
,
59,2
8
72
,3
3
Sexo Edad(años)
Talla(cm)
Peso(kg.)
PesoIdeal
Creatinina
Albumina
TFG
sérica
delpaciente
Sexo Edad(años)
Talla(cm)
Peso(kg.)
PesoIdeal
Creatinina
Albumina TFG
sérica
delpaciente
155,0
069,00 54,60 0,57 4,00
100,00
PLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD
CP
max
CP
min
CPaju
AUCI
CPmax/CIM
AU
CI
/
CI
M
%t/T
DDD
9,8
1
2,3
5
10
,4
3
13
1,
161
9,
6
26
2,3
2
42
2,8
3
FARMACOSTASA Y TIEMPO DEPENDIENTES
TASA= ABC / CIM
t / CIM
Acción TASA DEPENDIENTE:
TASA TERAPEÚTICA:
ABC/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con
relaciones mayores a 25 en Inmunocompetentes y mayores a 125 a 150
en Inmunocomprometidos e infecciones severas:
Aminoglucósidos
Carbapenems
Estreptograminas
Fluorquinolonas
Gluco y Lipopéptidos
Macrólidos Azalidos
Oxazolidinonas
Rifamicinas
Tetraciclinas
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: [email protected]
FARMACOS TASA DEPENDIENTESCaracterísticas:
Efecto más persistente (efecto post-antibiótico)
Administración mas prolongada.
La actividad bactericida es máxima con Cocientes Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 2 a 40.
Tasa ABC / CIM elevada es el parámetro que mejorcorrelaciona su eficacia.
Objetivo: lograr t > CIM elevado prolongados lo que determinará también una tasa ABC / CIM elevada.
Recomendación: administrar dosis fraccionadasajustadas a la vida media del ATB.
Acción TIEMPO DEPENDIENTE:
TIEMPO TERAPEÚTICO:
t/CIM90
La inhibición de la capacidad de generar RESISTENCIA se obtiene con
relaciones mayores a 40 a 50 % del Intervalo (T):
Anfenicoles
Carbapenems
Cefalosporinas
Diaminopirimidinas
Estreptograminas
Fosfomicinas
Gluco y Lipopéptidos
Lincosaminas
Macrólidos
Monobactámicos
Oxazolidinonas
Penicilinas
Sulfonamidas
Tetraciclinas
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: [email protected]
FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTESCaracterísticas:
Efecto poco persistente
Administración frecuente o continua
Actividad bactericida máxima con Cocientes Inhibitorios (Cp máx) / CIM = 4 y no aumenta con concentraciones mayores
t > CIM elevado es el parámetro que mejor correlaciona su eficacia.
Objetivo: lograr tiempos sobre la CIM elevados yprolongados
Recomendación: administrar dosis fraccionadas ajustadas a la vida media del ATB.
FARMACOSTASA Y TIEMPO DEPENDIENTES
APLICACIÓN SOFTWARE TORRE DE DAVIDEN FARMACOS TIEMPO DEPENDIENTES
AMPICILINA SULBACTAM:1) Intervalo c/6h vs. 2) Intervalo c/12hTorredeDavid TorredeDavid
AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD AplicaciónClínicadeParámetrosPK/PD
Dr.DavidGuerra
Administrador
DatosPaciente
Serial44 Fecha12/03/1418:26 Identificación
Sexo Edad(años)Talla(cm) Peso(kg.) PesoIdeal
CreatininaAlbumina
TFG
sérica del paciente
Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00
Diagnósticos
j189NEUMONIA,NOESPECIFICADA
DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO AMPICILINA+SULBACTAM
%Fo %Fiv VdenL/Kg t1/2enhoras Cl enL/Kghora %UP%EU
62,00 100,00 0,28 1,30 0,10 18,0082,00
Biodisponibilidad DosisenmgIntervalo(T)TiempodemediciónKoInfusiónmg/hCIM90verpuntosdecorteBacteria
Intravenosa 1500,000 6,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)
GenotipodeResistencia
OtraBacteria:streptococcus
APLICACIÓNTERAPÉUTICAPK/PD
CPmax CPminCPaju AUCI CPmax/CIM AUCI/CIM %t/T
89,28 0,00 26,84 346,08 44,64 173,04 77,67
DatosPaciente
Serial44 Fecha12/03/1418:26 Identificación 603141350
Sexo Edad(años) Talla(cm) Peso(kg.) PesoIdeal
Creatinina Albumina
TFG
sérica del paciente
Masculino 42,000 165,00 60,00 63,80 0,83 4,00 105,00
Diagnósticos
j189NEUMONIA,NOESPECIFICADA
DATOSCINÉTICOSDELMEDICAMENTO
%Fo %Fiv VdenL/Kg
62,00 100,00 0,28
AMPICILINA+SULBACTAM
t1/2enhoras Cl enL/Kghora
1,30 0,10
%UP %EU
18,00 82,00
Biodisponibilidad Dosis enmg Intervalo (T) Tiempodemedición KoInfusiónmg/h CIM90ver puntos de corte Bacteria
Intravenosa 3000,000 12,0000 24,0000 249,99 2,00 (Ninguno)
Genotipo deResistencia
Otra Bacteria :streptococcus
TORRE DE DAVID
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspx
CORREO: [email protected]
Dr. David
Guerra
Administra
dor
APLICACIÓNTERAPÉUTICA PK / PD
CPmax
CPmin
CPaju
AUCI CP
max /
CIM
AUCI/CIM
% t / T
178,5
6
0,00 26,84346,0
8
89,28 173,04 38,83
ELECCIÓN APROPIADA
Según objetivo terapéutico.
Que sea de elección (Escalonamiento/ Desescalonamiento).
Considerar patrones de sensibilidad LOCALES.
Que la CIM90 sea superada: Aplicar PK/PD
Espectro apropiado.
Poco tóxico.
Optima actividad (Según estado del Paciente).
Reconocida trayectoria( Eficaces y Seguros)
Tiempo de duración adecuado
TORRE DE DAVID
CORREO: [email protected]
http://54.200.204.35/DrGuerra/inicio.aspxGarantizar Equivalencia Terapéutica en Competidores
DURACION DE LOS TRATAMIENTOS
* Tuberculosis
* Osteomielitis, Endocarditis
por S.aureus, Colitis pseudo-,
Prótesis infectadas
* Endocarditis por S.viridans resist,
Prostatitis
* Enf de Lyme, Artritis séptica
* Meningitis por Haemophilus
* Endocarditis por S.viridans,
inf. gonocócica diseminada,
Pielonefritis aguda, Bacteremia
No complicada por S.aureus
6 a 12 meses
Más de 4 semanas
4 semanas
3 semanas
2 a 3 Semanas
2 semanas
DURACION DE LOS TRATAMIENTOS
*NAC, Meningitis AC, Celulitis,
Epididimitis, EDA por antibióticos
* Sinusitis aguda
* Cistitis en mujeres, EDA bact
* Uretritis gonocócica,
Faringitis Estreptocócica,
Lues 1ª
7 a 10 días
10 a 14 días.
3 días
Dosis única
PRINCIPALES CAUSAS DE FRACASO
Dx. incorrecto.
Barreras fisiológicas
Presencia de pus
Hematomas infectados
Cpos extraños.
Antagonismo
Defensas
Tiempo insuficiente
Espectro incorrecto
Resistencia bacteriana.
Dosis/intervalos
erróneos *
CIM en sitio de la inf. *
* Por NO Aplicar PK/PD
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
VENTAJAS
•Conocimiento más profundo del mecanismo de eficacia.
• Optimización de dosis evitando el riesgo de resistencias.
• Ofrece Puntos de Corte válidos para familias de antibióticos.
•Puede sustituir estudios clásicos de titulación de dosis,
reduciendo el número de muestras empleadas para la
selección y justificación de las dosis.
PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
INCONVENIENTES
1.Variabilidad de Puntos de Corte según la publicación
2. Los Puntos de Corte no tienen en cuenta el sistema inmune.
3. Puntos de Corte en situaciones clínicas no representativas.
4.Existencia de Puntos de Corte específicos e inespecíficos
(bacteria, fármaco, grupo de fármacos, etc.)
5.Representatividad de las concentraciones plasmáticas
(distribución, fármacos que no se absorben, efecto en el punto
de la infección, etc.)
6. No aplicativo a combinación de antibióticos.
PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
específicas.
PK/PD EN ANTIBIOTICOTERAPIA
CONCLUSIONES
1. Los índices Farmacodinámicos por sí solos no son suficientes para garantizar la
cura clínica y erradicación bacteriológica.
2. La utilización del análisis PK/PD a nivel retrospectivo no posee suficiente valor
confirmatorio como para sustituir los estudios de eficacia clínica clásicos.
3. Se deben establecer puntos de corte de susceptibilidad para los principales
microorganismos y fármacos en los puntos de atención clínica.
4. Necesidad de realizar estudios PK/PD prospectivos en las situaciones clínicas
PROS Y CONTRAS EN APLICACIÓN
1. Canut, Andrés; Aguilar, Lorenzo y otros. Procedimientos en Microbiología Clínica, EIMC 2013
2. Soloaga, Rolando. Bioanálisis I, Nov-Dic 2011.
3. Cristófol, Carles. Servie d·Analisi de Farmacs, 2009.
4. Soriano, Francisco. Enferm Infecc Clin, Vol 20, Nº 2, 2002
5. Jacobs, M.R. Clinical Microbiology and Infecction, Vol7,Nº 11, Nov 2001