Mise en place

Document à caractère confidentiel

Multi-centre, adaptive, randomized trial of the safety and

efficacy of treatments of COVID-19 in hospitalized adults

Master ProtocolWorld Health Organization 2020Anticipated SARS-CoV2 pandemics

REsearch and ACTion targeting emerginginfectious diseases

Template master protocol

DisCoVeRy protocol10/03/2020: appliance to the french national program for healthcare research (PHRC-N)Real-time interventional research

TIM

ING

+++

Novel therapeutics

Repurposing drugs

Remdesivir 100 mg IV

Current therapeutic candidates

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg (AMM HAART)Interferon (IFN)-β 1a 44 μg SC (AMM SEP)Hydroxychloroquine cp 200 mg

DisCoVeRy

Etude multicentrique, randomisée, adaptative, de l’efficacité et de la sécurité des traitements des patients adultes hopsitalisés pour

une infection COVID-19

Multi-centre, adaptive, randomized trial of the safetyand efficacy of treatments of COVID-19 in hospitalized adults

Promoteur

Study design

Day H° Screening Randomization

STANDARD OF CARE (SoC)

REMDESIVIR *flacon 100 mg

LOPINAVIR/RITONAVIR *cp 200/50 mg

LOPINAVIR/RITONAVIR *cp 200/50 mg + IFN-β1a *stylo injecteur 44 μg

Day 29End of study

Day 15Primary endpoint7-point ordinal scale

Baseline

Days 3 5 11

Clinical status, NEW scoreVirologic assessment (nasopharyngeal swab)Blood screening assessmentImagery (chest X-ray or CT-scan)

Hos

pita

lized

pro

ven

COVI

D-19 Conventional ID unit

or ICU

8If possible, 24-h max

Hydroxychloroquine *cp 200 mg

*Dose unitaire du médicament

Flow chart of screening and randomization procedure

Patients hospitalized for respiratory syndrome

Patient assessed for diagnosis of COVID-19

YES

If po

ssib

le, 2

4-h

max

Moderate COVID-19 disease

Severe COVID-19 disease

Virological, radiological and hypoxaemic criteria must occur within the same 24-hour period.

Conventional ward

ICU

Eligibility criteria ?

YES NO

RANDOMIZATION : patient allocated randomization number First DOSE

ICU fast-track procedure

Excluded

Study design summary

Phase III, therapeutic intervention, 36 months

Prospective adaptive, randomized, open, controlled trial

Multi-centre

Adults ≥ 18 years, hospitalized for COVID-19

Randomly allocation will be stratified by:- Site of inclusion,- Severity of illness at enrolment:

• Severe disease: Patients requiring non-invasive ventilation OR high flow oxygendevices OR invasive mechanical ventilation OR ECMO;

• Moderate disease: Patients NOT requiring non-invasive ventilation NOR highflow oxygen devices NOR invasive mechanical ventilation NOR ECMO

Study design

Randomized 1:1:1:1 to standard of care [control arm]

5 treatment arms:1. Standard of care (SoC)2. SoC + Remdesivir IV loading dose 200 mg on d1, then 100 mg/d for 9 days (10d total)3. SoC + lopinavir/ritonavir 400/100 bid for 14 days4. SoC + lopinavir/ritonavir 400/100 bid for 14 days + interferon (IFN)-b 1a 44 μg d1, d3, d65. SoC + OHChloroquine loading dose 400g bid on d1, then 400g/d for 9 days (10d total)

ADAPTIVE - Data Monitoring CommitteeOne or more arm(s) can be added as evidence emerges from other candidate therapeutics

One or more can arm(s) will be discontinued if definitely inferior

Inclusion criteria

1. Subject (or legally authorized representative) provides written informed consent prior toinitiation of any study procedures.

2. Understands and agrees to comply with planned study procedures.3. Agrees to the collection of OP swabs and venous blood per protocol.4. Individuals male or non-pregnant female adult ≥18 years of age at time of enrolment.5. Has laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection as determined by PCR, or other commercial or

public health assay in any specimen < 72 hours prior to randomization.6. Hospitalized patients with illness of any duration, and at least one of the following:

Clinical assessment (evidence of rales/crackles on exam) AND SpO2 ≤ 94% on room air, ORRequiring mechanical ventilation and/or supplemental oxygen.

7. Women of childbearing potential must agree to use at least one primary form of contraceptionfor the duration of the study (acceptable methods will be determined by the site).

Exclusion criteria

1. Liver enzymes ALT/AST > 5 times the upper limit of normal at baseline2. Stage 4 severe chronic kidney disease or requiring dialysis (i.e. eGFR < 30 mL/min) at baseline3. Pregnant or breast-feeding.4. Anticipated transfer to another hospital, which is not a study site within 72 hours.5. Contraindication to any study medication including allergy.6. Use of medications that are contraindicated with lopinavir/ritonavir i.e. drugs whose metabolism is highly

dependent on the isoform CYP3A with narrow therapeutic range (e.g. amiodarone/cordarone, colchicine,simvastatine [STOP]).

<!> Midazolam = adaptation dose (AUC 4)7. Human immunodeficiency virus (HIV) infection.8. Uncontrolled, clinically significant heart diseases, such as angina, or uncompensated congestive heart

failure.9. Patients managed in ambulatory care (i.e. not initially hospitalized).10. History of severe depression or attempted suicide or current suicidal ideation.11. Corrected QT (QTc) interval > 500 ms at baseline

15-d primary end-point

The primary endpoint is the subject clinical status on a 7-point ordinal scale.

Each day, the worse score for the previous day will be recorded. i.e. on day 3, day 2 score isobtained and recorded as day 2.

The scale is as follows:

1. Not hospitalized, no limitations on activities; 2. Not hospitalized, limitation on activities;3. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen;4. Hospitalized, requiring supplemental oxygen;5. Hospitalized, on non-invasive ventilation or high flow oxygen devices;6. Hospitalized, on invasive mechanical ventilation or ECMO;7. Death.

15-d primary end-point: specification 1 and 2

Participants who answer YES to the question "are you able to carry out all theactivities, including physicial activities, that you carried out before the firstsymptoms of COVID-19?” will have a score of 1 (not hospitalized, no limitationson activities).

Participants who answer NO to the question "are you able to carry out all theactivities, including physical activities, that you carried out before the firstsymptoms of COVID-19?” will have a score of 2 (not hospitalized, limitations onactivities).

Nat

iona

l Ear

ly W

arni

ng S

core

2 (N

ewS)

Secondary end-points

1. NEWs 22. Ventilation/oxygenation criteria3. Virology (qualitative and semi- or quantitative)4. H° duration 5. In-hospital mortality, d28, d906. TDM-PK/PD (lopinavir, OHChloroquine, remdesivir [SBECD], IFN-β1a)7. Imagery (chest X-ray, CT-scan)8. safety

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PROCÉDURES CLINIQUESDay +/- Window Screening1 Baseline2 1 2-143 153 ± 2 293 ± 3TimeAssessments/ProceduresELIGIBILTYInformed consent XDemographics & Medical History XEKG XReview SARS-CoV-2 results X

STUDY INTERVENTIONRandomization XStandard of Care (SoC)Or SoC plus administration of Lopinavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir for 14 daysOr SoC plus administration of lopinavir/ritonavir in association with interferon ß1a

Lopinavir/ritonavir for 14 daysInterferon ß-1a day 1, day 3 day 6 or until discharge (after at least 2 doses)

Or SoC plus administration of remdesivir Daily administration until discharge (after at least 5 days) or Day 10

Or SoC plus administration of hydroxychloroquine Daily administration until Day 10

Notes:1. Refer to Section 9.1 of the protocol for details of data to be collected at screening. 2. If discharged from the hospital, visits and safety assessments will be conducted in the outpatient setting.3. Baseline assessments should be performed prior to study drug administration

Day +/- Window Screening1 Baseline2 1 2-143 153 ± 2 293 ± 3TimeSTUDY PROCEDURESVital signs including SpO2 X X Daily until discharge X XClinical data collection4 X4 X4 Daily until discharge4 X4 X4

Electrocardiogram (EKG)5 X5 Day 3, 5, 85

Medication review X X Daily until discharge X XAdverse event evaluation X Daily until discharge X X

SAFETY LABORATORYSafety haematology, chemistry and liver tests6,7 X6,7,8 X9 Day 3, 5, 8, 11 (all ± 1 day)6,7,10 X6,7,10 X6,7,10

Pregnancy test for females of childbearing potential X8 X10 X10

Plasma concentration of lopinavir X11 Day 3, 6, 8, 1111,12 (all ± 1 day)Plasma concentration of hydroxychloroquine X11 Day 3, 5, 8, 1111,12 (all ± 1 day)Plasma and intracellular concentration of remdesivir13 X13 Day 2, 5, 8, 1113 if hospitalizedPlasma concentration of interferon ß-1a14 Day 3, 614 if hospitalized

Notes:1. Refer to Section 9.1 of the protocol for details of data to be collected at screening. 2. If discharged from the hospital, visits and safety assessments will be conducted in the outpatient setting.3. Baseline assessments should be performed prior to study drug administration4. Refer to Section 9.2 of the protocol for details of clinical data to be collected. This includes ordinal score, NEWS, oxygen requirement, mechanical ventilator requirement, etc.5. An electrocardiogram (EKG) with calculation of the corrected QT (Fridericia formula) will be reviewed at screening and monitored at Day 3, 5, 8 in patients treated with hydroxychloroquine6. White cell count, haemoglobin, platelets, creatinine, blood electrolytes (including kaliemia), prothrombin time and international normalized ratio (INR), glucose, total bilirubin, ALT/SGPT, AST/SGOT.7. Any laboratory tests performed as part of routine clinical care within the specified visit window can be used for safety laboratory testing.8. Laboratory tests performed in the 48 hours prior to enrolment will be accepted for determination of eligibility.9. Any laboratory tests performed in the 24 hours before randomization can be used for baseline and Day 110. While hospitalized or in the outpatient setting11. Plasma concentration of lopinavir and hydroxychloroquine 4 hours (peak) and 12 hours (trough) after first administration on day 1 and only trough afterwards12. if the drug (lopinavir-ritonavir or hydroxychloroquine) is pursued in the outpatient setting 13. Plasma concentration of redemsivir after end of first infusion (peak) and trough on Day 2, 5, 8, 11(24 hours after the infusion on the previous day). Intracellular trough concentration of remdesivir on Day 2.14. Plasma trough concentration of interferon ß-1a on Day 3 and Day 6 (before the administration)

Day +/- Window Screening1

Baseline2 1 2-143 153 ±2

293 ±3

TimeRESEARCH LABORATORY Blood for serum (serum bank) X Day 3, 5, 8, 11 (all ± 1 day)10 X10 X10

Plasma for PCR SARS-CoV-2 X Day 3, 5, 8, 11 (all ± 1 day)10

Whole blood for blood bank15 X15

Nasopharyngeal swab or lower respiratory tract samples

X9 Day 3, 5, 8, 11 (all ± 1 day)10 X10 X10

Thoracic CT scan or chest x-ray16 X16 Day 8 (± 1 day)16 X10,16 X10,16

Whole blood for genetic analysis X

Notes:1. Refer to Section 9.1 of the protocol for details of data to be collected at screening. 2. If discharged from the hospital, visits and safety assessments will be conducted in the outpatient setting.3. Baseline assessments should be performed prior to study drug administration9. Any laboratory tests performed in the 24 hours before randomization can be used for baseline and Day 110. While hospitalized or in the outpatient setting15. Whole blood stored for further analysis including dosage of hydroxychloroquine and/or lopinavir before administration of the study drugs if judged necessary16. If available for COVID-19 patients.

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TRAITEMENTS DE L’ESSAI

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Lopinavir / Ritonavir IFN β1 44 µg Hydroxychloroquine Remdesivir

Laboratoire AbbVie Merck Sanofi Gilead

DCI ALUVIA® KALETRA® KALETRA® REBIF® PLAQUENIL® Remdesivir

Présentation comprimé pelliculé 200mg/50mg

solution buvable flacons de 60 mL + pipettes de 5 mL graduée à 0.1 mL

solution injectable en seringues pré-remplies

comprimé pelliculé 200mg

flacon de 30mL stérile de type 1 contenant 100mg de Remdesiviren poudre lyophilisée

Conditionnement

Sachet de 2 cp(56 cp par patient soit 28 sachets de 2 cp)

Etui de 5 blisters (60cp)

par patient (sachets de 3 flacons)

par patient (3seringues)

par patient (boite de 30 comprimés)

Par flacon (11 flaconspar patient)

Conservation entre +15°C et +30°C entre +2°C et +8°C.En cours d'utilisation, si lasolution buvable estplacée en dehors duréfrigérateur, ne pas laconserver au-dessus de+25°C et l’utiliser dans les6 semaines.

entre +2°et+8°C

entre +15°C et +30°C - poudre < à +30°C.

- après reconstitution :Température ambiante < 4 hOUentre +2°et +8°C < 24h

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lopinavir/ritonavir IFN β1 44 µg hydroxychloroquine remdesivir

DCI ALUVIA®

/ KALETRA® KALETRA® REBIF® PLAQUENIL® Remdesivir

Présentation comprimé pelliculé 200mg/50mg

solution buvable flacons de 60 mL+ pipettes de 5 mL graduée à 0.1 mL

solution injectable en seringues pré-remplies

comprimé pelliculé 200mg flacon de 30mL stérile de type 1 contenant 100mg de Remdesivir en poudre lyophilisée

Durée totale 14 jours 6 jours 10 jours 10 jours

Dose de charge

/ / / J1 : 800 mg (soit 4 cp)= 2 cp toutes les 12hPatient incapable de prendreles cp oralement :J1 : 1200 mg (soit 6 cp)= 3 cp toutes les 12h

200 mg le 1er jour(soit 2 flacons)

Posologie J1 à J14 : 800mg/200mg / j 44µg 3 fois / semaine (J1, J3, J6) J2 à J10 : 400mg / j 100mg / j

(J2 à J10)

Posologie 2 cp toutes les 12h, = 4 cp en 2 prises / j

5 mL toutes les 12h

1 dose 3 fois / semaine (J1, J3 et J6)

J2 à J10 : 2 cp / j 1 flacon par jour (J2 à J10)

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CIRCUIT PHARMACEUTIQUECIRCUIT LOGISTIQUE DES ME

ApprovisionnementStock initial + réappro par THERADIS en fonction des randomisationsStock initial envoyé à chaque pharmacie avant le début des inclusions = 4 patients/bras :

- 168 sachets de 2 comprimés d’Aluvia® (soit 336 cp)ou 6 étuis de Kaletra® ; chaque étuis contenant 60 comprimés (soit 360 cp)- 2 sachets de Kaletra® contenant chacune 3 flacons de solutions orale + 3 pipettes graduées- 4 boîtes de Plaquenil® contenant chacune 30 comprimés- 4 étuis de Rebif® contenant chacun 3 seringues- 44 boites de Remdesivir contenant chacune un flacon

Réappro : bordereau de demande à adresser à THERADIS

Etiquetage par patientPar Theradis pour Kaletra cp, Kaletra sol buv, IFN, Remdesivir / Par PUI pour Aluvia cp

RéceptionVérification / contrôle respect des T°/ AR d’avis d’envoi à retourner à THERADIS

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CIRCUIT PHARMACEUTIQUECIRCUIT LOGISTIQUE DES ME

Stockage et gestion des stocks- Respect des conditions de conservation- Gestion des stocks par PUI via formulaire spécifique à chaque ME

PrescriptionOrdonnance de l’essai eCRF module de randomisation , vérification bras de traitement par PUI

DispensationA l’équipe médicale ou au patient; documentation via ORDO-ME et formulaires gestion stocks

Gestion des retours et destructionPas de retour attendu à la pharmacie. Destruction des traitements dispensé au patient non consommé.

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CIRCUIT PHARMACEUTIQUEDOCUMENTS DE L’ESSAI

Disponibles via le dossier pharmacie dématérialisé

Cahier pharmacieDescription de l’ensemble du circuit pharmaceutique

Etiquetage des ME

Ordonnance de prescription ORDO-ME

Formulaires de gestions des stocks par ME

Liste des interactions médicamenteuses

Documents Theradis- Formulaire de demande de réapprovisionnement- AR d’avis d’envoi des traitements

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MANUEL LABORATOIRE

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CIRCUIT ECHANTILLONS BIODOCUMENTS DE L’ESSAI

Disponibles via le dossierlaboratoire dématérialisé

Manuel laboDescription de l’ensemble du circuit deséchantillons biologiques

J1(inclusion =

baseline)

J3(±1 jour)

J5(±1 jour)

J8(±1 jour)

J11(±1 jour)

J15(±2 jours)

J29(±3jours)

Examens biologiques en local

HématologieNFS,

Plaquettes, TP / INR

X* X X X X X X

BiochimieCréatinine,

Ionogramme (Na+, K+, Cl-, HCO3-), Glucose,

Bilirubine totale, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT)

X* X X X X X X

Pour les patients traités par :Dosage du Lopinavir/Ritonavir

TUBE SEC 5 mL (par temps de prélèvement)

- 4H post-dose

+- 12H post-dose

prédose prédose prédoseprédose

(si hospit)

Dosage de l’Hydroxychloroquine

TUBE EDTA 10 mL(par temps de prélèvement)

prédose prédose prédoseprédose

(si hospit)

Biothèque(dont 1 aliquot

prélèvements respiratoires pour la PCR locale)

TUBE SEC 7 mL X* X X X X X XTUBE EDTA 6 mL X* X X X X

1 écouvillon nasopharyngé (ou si impossible : crachat)

et/ou

UNIQUEMENT SERVICE REA :Prélèvement voies aériennes inférieures

(□expectorations ou□aspiration endotrachéale ou□lavage broncho-alvéolaire)

X* X X X X X X

X* X X X X

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RECUEIL ET TRAITEMENT DES DONNÉES

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CAHIER D’OBSERVATION

Cahier d’observation (CRF) Version applicable : 1-0 du 16/03/2020

Le CRF n’est pas un document source Consignes remplissage :

RANDOMISATION VIA CLEANWEB

Randomisation via Cleanweb : Attention les items suivants doivent être complétés

afin de pouvoir randomiser le patient

Impression d’une ordonnance spécifique mentionnant le n° de traitement

30

CODAGE

Code participant : I__I__I__I - I__I__I__I__I - I__I - I__In° centre n°ordre d’inclusion Initales

Inscrire la correspondance code / identité : Liste des participants (documentPromoteur unique confidentiel)

Supprimer tout élément nominatif des copies documents sources à adresserau Promoteur (comptes rendus, …) excepté sur le consentement éclairé :aucune correspondance (y compris par mail) ne doit comporter l’identitécomplète des participants

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ASPECTS REGLEMENTAIRES

32

AUTORISATIONS ET AVIS

Autorité compétente Date d’autorisation / avis favorableCPP Ile-de-France III 06/03/2020ANSM 09/03/2020CNIL MR001

Conventions Hospitalières En cours

La recherche intitulée C20-15 / DisCoVeRy est une Recherche Impliquant la Personne Humaine (RIPH) de catégorie 1 (recherche interventionnelle)

comparant 5 bras de traitement

1 centre = 1 établissement de santé déclaré au CPPL’établissement de santé est sous la responsabilité

de l’investigateur principal du service des maladies infectieuses.

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Inscrire dans le dossier source, le nom de l’étude, les dates d’information et de signature du consentement

CONSENTEMENT DU PARTICIPANT

Consentement Documents à votre disposition : Destinés aux participants Destinés aux représentants des participants majeurs protégés (sous tutelle) Pour les patients en incapacité de consentir

• Tracer les conditions de l’inclusion (document support en cours)• Documents à destination des proches• Poursuite (participant et proche)

Formulaire daté et signé par : La personne qui se prête à la recherche ou son représentant légal (si personne en capacité) L’investigateur (Médecin thésé affilié à l’ordre des médecins et identifié sur la liste de délégation des

tâches) peut signer le formulaire de consentement) Formulaire à signer avant tout acte pratiqué dans le cadre de la recherche en 2

exemplaires originaux : 1 ex. remis au participant 1 ex. conservé par l’investigateur

CLASSEURS (INVESTIGATEUR, PHARMACIE, LABORATOIRE)

Classeur électronique regroupant tous les documents de l’étude. Disponible sur le site : https://sharing.oodrive.com/workspace/inserm/ avec vos codes d’accès individuels.

=> Versions à jour de l’ensemble des documents de l’étude (protocole, formulaires de consentement, procédures,…)

&

Classeur papier présent sur site où seront stockés les NIFC datés et signés, les photocopies des documents de traçabilité et tous documents de l’étude.

=> Permet archivage des documents spécifiques du centre ne pouvant être enregistrés dans le classeur électronique

34

35

Création du classeur et partage des accès par

l’ARC Promoteur

Réception de l’identifiant et du

mot de passe via un mail par l’équipe

investigatrice

Réception du lien d’accès au classeur via un mail

Réinitialisation du mot de passe

CLASSEUR INVESTIGATEUR DÉMATÉRIALISÉ (1/2)

Adresse mail

Même mot de passe que pour vos autres études de risque A

Cliquez ici pour recevoir par mailun nouveau mot de passe en casd’oubli

36

CLASSEUR INVESTIGATEUR DÉMATÉRIALISÉ (2/2)

Promoteur

Création du classeur en ligne

Mise à jour des documents tout au long de l’étude

Monitorage du classeur

Clôture des accès

Centre d’investigation

Création du classeur papier

Lors de la mise en place, le centre investigateur imprime et transmet au Promoteur les documents suivants : Copie de la feuille d’émargement complétée Copie de la liste de délégation des tâches complétée, signée Copie des accords d’engagements signés Accusé réception du classeur

Mise à jour du classeur tout au long de l’étude

Archivage du classeur papier

Mise à disposition du classeur lors du monitoring

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VIGILANCE

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DÉFINITIONS

Evénements indésirables

Toute manifestation nocive survenant chez unepersonne qui se prête à une recherche impliquant lapersonne humaine, que cette manifestation soit liéeou non à la recherche ou au produit sur lequel portecette recherche

Effets indésirables

Toute réaction nocive et non désirée susceptibled'être liée à la recherche, par exemple auxprocédures, aux méthodes ou aux actes pratiquéspour les besoins de la recherche

Evénements indésirables graves

Tout événement ou effet indésirable qui :• Entraîne la mort• Met en danger la vie de la personne qui se prête à larecherche

• Nécessite une prolongation de l’hospitalisation• Provoque une incapacité ou handicap important oudurable

• Se traduit par une anomalie ou une malformationcongénitale

•Tout événement ou résultat potentiellement graveselon le jugement de l’investigateur ou duPromoteur

Toute nouvelle donnée de sécurité pouvant conduireà une réévaluation du rapport bénéfice/risque de larecherche, ou qui pourrait être suffisant pourenvisager des modifications des documents relatifsà la recherche

Faits nouveaux

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CIRCUIT DE DÉCLARATION DES EIG

Remplir et signer les formulaires de déclaration complémentaire

Suivre l’événement jusqu’à complète résolution ou retour à la normale

Signer le formulaire sans délai et au plus tard dans les 24h à compter du jour où l’investigateur en a connaissance pour un envoi direct au promoteur ou envoi à pharmacovigilance.prc@inserm.fr ou au fax : 01 53 94 60 02

Documenter l’événement à l’aide de comptes rendus d’examens, d’hospitalisation si pertinent…

Au minimum : nom de l’investigateur, numéro de patient, nature de l’EIG (diagnostic), traitement, critère de gravité, lien de causalité

Compléter le formulaire de déclaration initiale d’EIG

Évaluer la gravité et le lien de causalité entre l’évènement indésirable et la prise des traitements expérimentaux

Noter l’événement dans le CRF

40

CIRCUIT DE DÉCLARATION DES GROSSESSES

Si l'issue de grossesse satisfait à un des critères de gravité (ex: anomalie ou malformation congénitale, mort fœtale, hospitalisation pour IVG/IMG/avortement …), l'investigateur doit le déclarer

au promoteur selon les modalités de déclaration d'un EIG

L'investigateur doit suivre la grossesse jusqu'à son terme ou son interruption et en notifier l'issue au promoteur grâce au formulaire de "Recueil de l'issue de grossesse"

Signer le formulaire, sans délai et au plus tard dans les 48h à compter du jour où l’investigateur en a connaissance, pour un envoi au promoteur ou envoyer à pharmacovigilance.prc@inserm.fr ou au

fax : 01 53 94 60 02

Compléter le formulaire de « Recueil des données initiales de grossesse »

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RAPPORT ANNUEL DE SÉCURITÉ

Une fois par an pendant toute la durée de la recherche ou sur demande, le Promoteur transmet à l’autorité compétente et auComité de Protection des Personnes concerné un rapport de sécurité tenant compte de toutes les informations de sécuritédisponibles. La date anniversaire de transmission correspond :

Ce rapport, comprend notamment la liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves et une analyse des informationsau regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche

DSMB international – constitution en cours

Revue périodique de tous les EIG – analyse et recommandations

DATA SAFETY MONITORING BOARD (DSMB)

42