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DIABETES MELLITUS
FISIOPATOLOGIA Y TRATAMIENTO
CESAR GARCIA CASALLAS QF MD MscMEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA
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PacientePaciente dede 6565 años,años, concon DiabetesDiabetes MellitusMellitus diagnosticadadiagnosticada hacehace 55 añosaños..PesoPeso == 6363 Kg,Kg, tallatalla == 11,,7272mm.. HastaHasta lala últimaúltima revisiónrevisión habíahabía presentadopresentadocontrolcontrol aceptableaceptable concon dietadieta equilibradaequilibrada yy actividadactividad físicafísica.. RealizaRealizaautoanálisisautoanálisis dede glucemiaglucemia yy presentapresenta mediasmedias dede glucemiaglucemia basalbasal dede 176176mg/dlmg/dl yy glucemiasglucemias preprandialespreprandiales dede 165165 mg/dlmg/dl.. ÚltimaÚltima HbAHbA11cc == 77,,77 %%..
EjercicioEjercicio 11Clic
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PacientePaciente dede 5656 años,años, concon DMDM22 dede 99 añosaños dede evoluciónevolución.. RealizaRealiza tratamientotratamientoconcon dietadieta equilibradaequilibrada yy glibenclamidaglibenclamida 1010 mg/díamg/día.. EnEn loslos últimosúltimos mesesmeses laslasglucemiasglucemias basalesbasales son,son, dede mediamedia 200200 mg/dl,mg/dl, laslas postprandialespostprandiales 222222 mg/dl,mg/dl,lala HbAHbA11cc eses 77,,88 %% (hace(hace 33 meses)meses) yy 88,,44%% (ahora)(ahora).. SuSu pesopeso eses dede 8888 kg,kg, tallatalla== 11,,7373 mm
EjercicioEjercicio 22Clic
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LuisLuis dede 7373 añosaños.. DMDM22 desdedesde hacehace 1414 añosaños.. TratadoTratado concon insulinainsulina NPHNPH 2222 UIUIantesantes deldel desayunodesayuno yy 2020 UIUI antesantes dede cenacena.. TieneTiene unauna HbAHbA11cc dede 77,,33%%.. LosLosperfilesperfiles glucémicosglucémicos presentanpresentan preprandialespreprandiales dede 130130150150 mg/dlmg/dl yyposprandialesposprandiales dede 160160200200 mg/dlmg/dl.. ConCon relativarelativa frecuenciafrecuencia (una(una vezvez aa lalasemana)semana) refiererefiere síntomassíntomas dede hipoglucemia,hipoglucemia, antesantes dede lala comidacomida dedemediodíamediodía yy aa laslas 2233 dede lala madrugadamadrugada..
EjercicioEjercicio 33Clic
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DiabetesDiabetes MellitusMellitus:: unauna amenazaamenaza mundialmundial ((19951995 20252025))Clic
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FFisiopatologíaisiopatología dede lala DiabetesDiabetes MellitusMellitus tipotipo 11Clic
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Predisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición Genética
Genes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas
Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas
Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Diabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo I
Factores AmbientalesFactores Ambientales
Infección ViralInfección Viraly/oy/o
Daño directo a células betaDaño directo a células beta
Factores AmbientalesFactores Ambientales
Infección ViralInfección Viraly/oy/o
Daño directo a células betaDaño directo a células beta
FFisiopatologíaisiopatología dede lala DiabetesDiabetes MellitusMellitus tipotipo 11
Mecanismo destrucciónMecanismo destrucciónde las células betade las células beta
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BuseBuse JBJB etet alal.. InIn WilliamsWilliams TextbookTextbook ofof EndocrinologyEndocrinology.. 1010thth eded.. Philadelphia,Philadelphia, Saunders,Saunders, 20032003::14271427––14831483;; BuchananBuchanan TATA ClinClinTherTher 20032003;;2525(suppl(suppl B)B)::BB3232––BB4646;; PowersPowers ACAC.. InIn:: Harrison’sHarrison’s PrinciplesPrinciples ofof InternalInternal MedicineMedicine.. 1616thth eded.. NewNew YorkYork:: McGrawMcGrawHill,Hill, 20052005::21522152––21802180;;RhodesRhodes CJCJ ScienceScience 20052005;;307307::380380––384384..
HiperglucemiaHiperglucemia
ProducciónProducción excesivaexcesivadede gglucosalucosa
Resistencia a la insulina (menorResistencia a la insulina (menorcaptación de glucosacaptación de glucosa))
HígadoHígado
Déficit de iDéficit de insulinansulina
PáncreasPáncreas
Músculo y grasaMúsculo y grasa
Exceso deExceso deglucagónglucagón
IsloteIslote
MenosMenosinsulinainsulina
MenosMenosinsulinainsulina
célula alfacélula alfaproduceproduceexceso deexceso deglucagónglucagón
célula betacélula betaproduceproducemenosmenosinsulinainsulina
FFisiopatologíaisiopatología dede lala DiabetesDiabetes MellitusMellitus tipotipo 22Clic
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FFisiopatologíaisiopatología dede lala DiabetesDiabetes MellitusMellitus tipotipo 22Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratosRespuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insu
lina
Insu
lina
(µU
/ml)
(µU
/ml)
Glu
cagó
nG
luca
gón
(µg/
ml)
(µg/
ml)
Glu
cosa
Glu
cosa
(mg/
100
ml)
(mg/
100
ml)
**Insulina medida en cinco pacientesInsulina medida en cinco pacientesMüller WA et alMüller WA et al N Engl J MedN Engl J Med 1970;283:1091970;283:109––115.115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)Controles no diabéticos (n=11)
150150
00
140140
9090
360360
8080
240240
––6060
Tiempo (minutos)Tiempo (minutos)
303060609090
120120
110110
270270300300330330
100100110110120120130130
ComidaComida
Glucagón no suprimidoGlucagón no suprimido
00 6060 120120 180180 240240
Respuesta insulínica retardada/diferidaRespuesta insulínica retardada/diferida
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TIPO 1 TIPO 2Prevalencia 0. 20.4 24
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicaciones frecuentes frecuentes
Producción de insulina nula relativa
Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)
Resistencia a insulina no si
DiabetesDiabetes MellitusMellitus:: diferenciasdiferencias tipotipo 11 yy tipotipo 22Clic
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ObjetivoPlasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%) <6.5
Lípidos
LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)
TG mg/dl (mmol/l) 150 (1,7)
HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)
Colesterol (mg/dl) <200
Otros
Tensión arterial mmHg 130/80
Consumo de tabaco NO
DiabetesDiabetes MellitusMellitus:: criterioscriterios dede controlcontrol
La American DiabetesLa American Diabetes AssociationAssociation recomienda HbA1crecomienda HbA1c ≤≤ 6.56.5%%La AmericanLa American AssociationAssociation ofof ClinicalClinical EndocrinologistsEndocrinologists recomienda HbA1crecomienda HbA1c ≤≤ 6.5%6.5%
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ComplicacionesComplicacionesmicrovascularesmicrovasculares(nefropatía, ceguera)*(nefropatía, ceguera)*
Amputación o afecciónAmputación o afecciónsevera de vasossevera de vasosperiféricos *periféricos *
Ictus**Ictus**
MuertesMuertesrelacionadas conrelacionadas conDM*DM*
21%21%
37%37%
12%12%
43%43%
IAM*IAM*14%14%
* p<0.0001* p<0.0001
** p=0.035** p=0.035
1%1%HbAHbA1c1c
Stratton IMStratton IM et alet al.. BMJBMJ 2000; 321: 4052000; 321: 405––412.412.
DiabetesDiabetes MellitusMellitus:: criterioscriterios dede controlcontrolClic
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Fisiopatología de la diabetesFisiopatología de la diabetestipo 2 y blancos medicamentosostipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor
InsulinorresistenciaAumento dela producciónhepática deglucosa
Hiperglucemia
Absorción de azúcares
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Fisiopatología de la diabetesFisiopatología de la diabetestipo 2 y blancos medicamentosostipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor
InsulinorresistenciaAumento dela producciónhepática deglucosa
Hiperglucemia
Absorción de azúcares
SulfonilureasRepaglinidaNateglinida
Metformina
Tiazolidinodionas(Rosiglitazona, Pioglitazona)Acarbosa
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INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS
INCRETINAS
TratamientoTratamiento farmacológicofarmacológico dede lala DiabetesDiabetesClic
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SecretagogosSecretagogos
•• Sulfonilureas:Sulfonilureas:• Primera Generación: Clorpropamida• Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida
– Mecanismo de acción: cierre de canales de K+– Reacciones adversas:
• Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones)• Hepatotoxicidad• Hemotoxicidad• Toxicidades particulares: Clorpropamida
– Interacciones
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SulfonilureasSulfonilureas•• Estimulan la secreción pancreática de insulina y a laEstimulan la secreción pancreática de insulina y a la
larga potencian su acciónlarga potencian su acción
•• En diabetes tipo 2 no obesos...En diabetes tipo 2 no obesos...
•• Clasificación:Clasificación:– Primera generación: mayor incidencia problemas e
interacciones
– Segunda generación: Gliquidona (Minodiab®) y Glipizida(Glibenese®): distinto patrón de eliminación
•12 dosis/24 h;
•Administrar 1/2h antes de las comidas
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Secretagogos: sulfonilureasSecretagogos: sulfonilureas
/+122.5202024510Glibenclamida
122.520121415Glipizida
12403201015615Gliclazida
+110050024722448Clorpropamida
Metab.activos
Dosis/ díaDosisdiaria(mg)
Durac.efecto
Vidamedia(h)
Droga
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SulfonilureasSulfonilureasRAMRAM
•• Hipoglucemia: es el principal problemaHipoglucemia: es el principal problema•• HiperinsulinemiaHiperinsulinemia y Aumento de pesoy Aumento de peso
Interacciones• Desplazamiento unión proteínas
plasmáticas
• Inductores enzimáticos
• Inhibidores enzimáticos
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MetforminaMetformina
Acción farmacológica: reducción de la producciónAcción farmacológica: reducción de la producciónhepática de glucosahepática de glucosa
Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamientoOtras acciones: descenso de peso al inicio del tratamientoEfectos adversos:Efectos adversos:
Digestivos (los más frecuentes)Digestivos (los más frecuentes)Anemia megaloblásticaAnemia megaloblásticaAcidosis lácticaAcidosis láctica
Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas,Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas,hepatópatas,ancianos, embarazadashepatópatas,ancianos, embarazadas
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MetforminaMetformina
•• Acciones sobre la producción de glucosaAcciones sobre la producción de glucosa– Principalmente: inhibición de la GNG hepática– Inhibición de la glucogenolisis (?)
Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550554 (1995)
•• Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosaAcciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa– Incremento de la captación muscular de glucosa (?)– Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?)
Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)
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MetforminaMetformina
•• Mecanismo de acciónMecanismo de acción– A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación
mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24y 60 horas de exposición
– No afecta la oxidación de succinato– Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de
cadena respiratoria)– Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de
modo tiempoconcentración dependienteOwen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000
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MetforminaMetformina
•• Modulación enzimática dependiente de laModulación enzimática dependiente de lamembrana (?)membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259
•• El efecto sobre la cadena respiratoria podría noEl efecto sobre la cadena respiratoria podría noser directo sobre mitocondriaser directo sobre mitocondria
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MetforminaMetformina•• FarmacocinéticaFarmacocinética
• Dimetilbiguanida• Biodisponibilidad oral absoluta: 4060%• Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta• Absorción por proceso saturable (?)• Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados• La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina• Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el
clearance de creatinina• Eliminable por hemodiálisis• Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa
glucosidasas; incrementados por cimetidinaScheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996
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TiazolidinodionasTiazolidinodionas
•• Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazonaGlitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona•• Agonistas PPAR gammaAgonistas PPAR gamma•• Reducen insulinorresistenciaReducen insulinorresistencia•• Reacciones adversas:Reacciones adversas:
– Gastrointestinales– Edemas– Ganancia de peso– Elevación de LDL– HEPATOTOXICIDAD
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RepaglinidaRepaglinida
•• Rápida absorción oralRápida absorción oral•• Biodisponibilidad oral cercana al 60%Biodisponibilidad oral cercana al 60%•• Metabolización hepática (98%). MetabolitosMetabolización hepática (98%). Metabolitos
inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante deinactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante deM12 y M5)M12 y M5)
•• Vida media 0.7 h (0.5Vida media 0.7 h (0.51.4)1.4)•• Sin interacciones con digoxina, warfarina,Sin interacciones con digoxina, warfarina,
cimetidina ni teofilinacimetidina ni teofilina
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Biología del adipocitoBiología del adipocito
PPAR gammaPPAR gamma
FFAFFATNF alfaTNF alfaILIL66ResistinaResistina
LeptinaLeptinaAdiponectinaAdiponectina
NFkB /OtrosNFkB /Otros
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Rosiglitazona y pioglitazonaRosiglitazona y pioglitazona
•• Efectos adversosEfectos adversos– Hipoglucemia– Incremento de peso– Edema– Cefalea– Anemia– Hipercolesterolemia– Hepatotoxicidad– Vértigosmareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt.
visuales– Podrían precipitar ICC
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Rosiglitazona y PioglitazonaRosiglitazona y Pioglitazona
•• RosiglitazonaRosiglitazona– Bd 99%– Lig prot. 99.8%– Tmáx 1h– Vida media: 34 hs– CYP2C8– Dosis: 4 mg inicial,
hasta 8 mg
•• PioglitazonaPioglitazona– Bd >80%– Lig Prot. 99%– Tmáx 2 h– Vida media: 7 hs –
Metabolito activo: 24 hs– CYP3A4 y CYP2C9– Dosis: 1530 mg (hasta
45 mg)
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Agonistas duales PPAR alfaAgonistas duales PPAR alfagammagamma
•• Actividad metabólicaActividad metabólica• Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%)
– Ragaglitazar 61 61– Reglitazar 39 42– Isaglitazona 57 52– KRP 297 60 58– Farglitazar 38 46– Tesaglitazar 60 74
Wulff, EM, et al, 2002
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InsulinorresistenciaInsulinorresistencia
FosforilaciónFosforilaciónEn serina/treoninaEn serina/treonina
FFAFFAIL6IL6TNF alfaTNF alfaCeramidasCeramidas
Alteración deAlteración deUtilización deUtilización deGlucosaGlucosaMediada por insulinaMediada por insulina
Aumento de Malonil CoAAumento de Malonil CoA
FFAFFA
InhibeInhibe
DisfunciónDisfunciónMitocondrialMitocondrial
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Drogas que modifican la producción hepática de glucosaDrogas que modifican la producción hepática de glucosa
•• BiguanidasBiguanidas•• Antagonistas sobre receptores a glucagonAntagonistas sobre receptores a glucagon•• Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepáticaInhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática•• Inhibidores de la fructosaInhibidores de la fructosa1,61,6difosfatasadifosfatasa•• Inhibidores de la glucosaInhibidores de la glucosa66fosfatasafosfatasa
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Metabolismo hepático de la glucosaMetabolismo hepático de la glucosa
Glucógeno
Glucosa1P
Glucosa6P
Fructosa6P
Fructosa1,6diP
PEP
Piruvato Piruvato AcetilCoA
Oxalacetato Oxalacetato
Alanina Lactato
Krebs
NEFA
UDPglucosaGlucógeno fosforilasa
Glucógeno sintetasa
GlucosaGlucosa6fosfatasa
Glucoquinasa
Fructosa 1,6 bifosfatasa fosfofructoquinasa
Piruvato quinasa
PEPCK
Piruvato carboxilasa
PDH
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Canales de potasio ATP sensiblesCanales de potasio ATP sensibles
SUR
Kir
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Cierre y apertura de canales de potasio aCierre y apertura de canales de potasio anivel cardiovascularnivel cardiovascular
Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de Adenosina
ISQUEMIA
H+ è Apertura
Adenosina (+)
Glucosa
ATPCierre
CANAL DE POTASIO
SULFONILUREAS
EDHF
Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000
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Metabolismo y excreciónde Repaglinida
• Absorbido y eliminado rapidamente(tmax y t½ aproximadamente 1 h)
• Metabolizado en hígado por elcitocromo P450 3A4
• No acumulación en tejidos• Excretado primariamente (90%) via biliar
Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)
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Metabolismo y excreciónde Nateglinida
• Absorbido y eliminado rapidamente• No acumulación en tejidos• Un 1520% se elimina por vía renal como droga
inmodificada
Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001
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HipoglucemiasHipoglucemias
1.01%0.57%Hipoglucemia severa(glucemia <45)
17%16%Pacientes que reportanhipoglucemia leve amoderada
5971228N° de pacientesexpuestos
GlibenclamidaRepaglinida
Wolffenbuttel, B.H.R., 1999
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Fármacos que pueden disminuir los nivelesFármacos que pueden disminuir los nivelesde la glucemiade la glucemia
•• Aspirina (dosis altas)Aspirina (dosis altas)•• AlcoholAlcohol•• AntagonistasAntagonistas ββadrenérgicosadrenérgicos•• Parches de nicotinaParches de nicotina•• IMAOIMAO
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Fármacos que pueden elevar los niveles deFármacos que pueden elevar los niveles dela glucemiala glucemia
• Caramelos para el catarro y jarabes con azúcar.• Agonistas adrenérgicos• Acido Nicotínico (dosis altas)• Carbonato de litio• Glucocorticoides• Hormona tiroidea• Diuréticos• Anticonceptivos hormonales• Ciclosporina A
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UCI 140180UCI QX 110HOSPITALIZACION 140PRE
180POST
Consensus: Inpatient Hyperglycemia, Endocr Pract.2009;15(No. 4)
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EMBARAZO Y PARTO
Preprandial <100Post prandial <120Trabajo de parto <100
Med Clin N Am 92 (2008) 407–425
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METFORMINA Acidosis lácticaSULFONILUREAS hipoglucemiaTIAZOLIDINEDIONAS Icc ,edemas
EXENATIDE GI, no potencia, inicio lento,postprandial
SITAGLIPTINA NO ESTUDIOS, inicio lento,postprandial
INH GLUCOSIDASA GI
Clinical Diabetes • Volume 27, Number 3, 2009
HIPOGLICEMIANTES ORALES EN EL HOSPITALClic
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♥♥ControlControl lipídicolipídico::Meta primaria: ColesterolMeta primaria: ColesterolLDL < 100 mg/dLDL < 100 mg/dMetas secundarias:Metas secundarias: ColesterolColesterolHDL > 45 mg/dl.HDL > 45 mg/dl.
Triglicéridos <Triglicéridos < 150150 mg/dl.mg/dl.Fármacos de elección inicialFármacos de elección inicial
•• Reducir el ColReducir el ColLDL 1.LDL 1. EstatinasEstatinas. 2. Resinas.. 2. Resinas.•• Elevar el ColElevar el ColHDL 1.HDL 1. ↓↓ Peso, ejercicios, dejar de fumar.Peso, ejercicios, dejar de fumar.
((>> 45 mg/dl)45 mg/dl) 2.2. Ac.nicotínicoAc.nicotínico ((contraindiccontraindic.. relatrelat.)..).•• Reducir TG 1. Control de la glucemia.Reducir TG 1. Control de la glucemia.
((<< 150150 mg/dl)mg/dl) 2.2. FibratosFibratos..3.3. EstatinasEstatinas a dosisa dosis↑↑ cuando Colcuando ColLDLLDL↑↑..
•• HiperlipidemiaHiperlipidemia 1. C/ de la glucemia1. C/ de la glucemia + e+ estatinasstatinas a dosisa dosis↑↑..combinada 2. C/ de la glucemiacombinada 2. C/ de la glucemia + e+ estatinasstatinas ++ fibratosfibratos
3. C/ de la glucemia3. C/ de la glucemia ++ resinasresinas ++ fibratosfibratos..
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DERECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DELA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOSLA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
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♥♥ Control de la glucemia:Control de la glucemia:•• Meta de glucemiaMeta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl.en ayunas: 80 a 120 mg/dl.•• HbAHbA1c1c: < 6.5 %.: < 6.5 %.•• Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.
AlgorritmoAlgorritmo de tratamiento:de tratamiento:•• Diabetes tipo 2 obeso:Diabetes tipo 2 obeso:
PrimerPrimer paso:dieta+ejerciciopaso:dieta+ejercicio..Segundo paso:Segundo paso: metforminametforminaTercer paso: terapia combinada. Se agregaTercer paso: terapia combinada. Se agregasulfonilureassulfonilureas oo repaglinidarepaglinida oo acarbosaacarbosa oo
IncretinaIncretina..•• Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2 normopesonormopeso::
PrimerPrimer paso:dieta+ejerciciopaso:dieta+ejercicio..Segundo paso:Segundo paso: metforminametformina..Tercer paso: terapia combinada. Se agregaTercer paso: terapia combinada. Se agregasufonilureasufonilurea oo rosiglitazonarosiglitazona oo acarbosaacarbosa oo
incretinaincretina•• Fracaso del tratamiento oralFracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA.INSULINOTERAPIA.
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♥♥Control de la presión arterial:Control de la presión arterial:•• Meta de TAMeta de TA ≤≤ 130/80 mm130/80 mm Hg.Hg.
Fármacos de elección inicialFármacos de elección inicial•• DiuréticosDiuréticos ββbloqueantes? (DM tipo II).bloqueantes? (DM tipo II).•• IECA (DM tipo I y II con proteinuria).IECA (DM tipo I y II con proteinuria).•• Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria).Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria).
No hay consenso sobre orden de prioridades.No hay consenso sobre orden de prioridades.♥♥Control del tabaquismo:Control del tabaquismo: Meta: Supresión completa.Meta: Supresión completa.♥♥Actividad física:Actividad física: Meta mínima: 30 minutos deMeta mínima: 30 minutos de
actividad moderada 3/4 veces/semanal.actividad moderada 3/4 veces/semanal.♥♥Control de peso:Control de peso: Meta: IMC <25.Meta: IMC <25.♥♥AntiagregantesAntiagregantes:: Aspirina 100 mg/Aspirina 100 mg/diadia..
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DERECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DELA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOSLA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
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ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ENESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ENDIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ENESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ENDIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2
Tratar laTratar laobesidadobesidad
Tratar laTratar ladislipidemiadislipidemia
Tratar laTratar lahiperglucemiahiperglucemia
Tratar laTratar laHTAHTA
Prevenir lasPrevenir lascomplicacionescomplicaciones
Mejorar la calidadMejorar la calidadde vidade vida
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FisiologíaFisiología dede laslas incretinasincretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPPTienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP IVIV
Degradación rápidaDegradación rápida(minutos)(minutos)
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Glucagon Like PeptidesGlucagon Like Peptides
•• Tras una carga oral de glucosa, la secreciónTras una carga oral de glucosa, la secrecióninsulínica es mayor que tras una inyección i.v.insulínica es mayor que tras una inyección i.v.de glucosa que determine el mismo valor dede glucosa que determine el mismo valor deglucemia.glucemia.
•• Dos hormonas gastrointestinales pueden jugarDos hormonas gastrointestinales pueden jugarun papel importante en este efecto:un papel importante en este efecto:–GIP (células K del duodeno)–GLP1 (células L ileales –yeyuno y colon)
Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002
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Glucagon Like PeptidesGlucagon Like Peptides
•• En Páncreas, procesoEn Páncreas, proceso postraduccionalpostraduccional::
Proglucaconè Glucagon + MPGF
•• En células L, procesoEn células L, proceso postraduccionalpostraduccional::
Proglucagonè glicentinaGLP1GLP2
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GLPGLP11
•• El efecto insulinotrópico es dependiente de laEl efecto insulinotrópico es dependiente de laglucemia de modo más manifiesto que conglucemia de modo más manifiesto que consecretagogos sulfonilureicossecretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst,Nauk et al, 1997; Holst,20002000
•• Tiene efecto supresor de la secreción deTiene efecto supresor de la secreción deglucagonglucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993
•• Ejercería efectos beneficiosos sobre laEjercería efectos beneficiosos sobre laregeneración de células beta, así como en laregeneración de células beta, así como en ladiferenciación de células pancreáticas ductalesdiferenciación de células pancreáticas ductalesa células secretoriasa células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001Xu et al.,1999; Hui et al.,2001
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Acciones del GLPAcciones del GLP11SNCIngesta alimentaria ()Saciedad (+)Ingesta de agua ()Temperatura ()Secreción de TSH (+)Secreción de LHRH (+)
HígadoSíntesis de glucógeno (+)
EstómagoVaciamiento gástrico ()Secreción ácida ()
IntestinoMotilidad del intestino delgado ()Contractilidad de esfínteres (+)
AdiposoSíntesis de glucógeno (+)Lipogénesis (+)
Músculo esqueléticoSíntesis de glucógeno(+)
Páncreas ExocrinoOutput enzimático ()
Páncreas endocrinoSecreción de insulina (+)Secreción de glucagon ()Secreción de somatostatina (+)Neogénesis de células beta (+)Biosíntesis de proinsulina (+)Polipéptido pancreático ()
GLP 1
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Acciones del GLPAcciones del GLP11Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familiade receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchasde las acciones parecen depender de acumulación de AMPc yelevación del Ca++ intracelular
Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina,así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa(GLUT2, Hexoquinasa)
Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de laactividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierdeen vagotomizados)
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Metabolización del GLPMetabolización del GLP11
Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos
Enzima responsable de la metabolización: dipeptidilpeptidasa IV
GLP2 es inactivado por DPPIV pero de un modo muchomás lento (t ½ del GLP2 intacto [133]= 7 min; de sumetabolito [333]= 27 min)
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Dipeptidil Peptidasa IVDipeptidil Peptidasa IV
•• Conocida también como proteína de superficieConocida también como proteína de superficielinfocitaria CD26linfocitaria CD26
•• Actividad de peptidasa posprolina o posalaninaActividad de peptidasa posprolina o posalanina•• Existe como glicoproteína ligada a membrana,Existe como glicoproteína ligada a membrana,
110 kDa110 kDa•• También existe como forma circulante, 100 kDaTambién existe como forma circulante, 100 kDa•• Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal,Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal,
tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata,tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata,piel, endotelio y linfocitospiel, endotelio y linfocitos
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Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativosDipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos
•• XaaXaaProPro• Endomorfina 2• Enterostatina• Bradikinina• Sustancia P• NPY• PYY• Aprotinina• RANTES• GCP2• MCP1, 2 y 3• IGFI• Procolipasa• IL2 e IL1b• Prolactina• HCG• Etcétera
•• XaaXaaAlaAla• GIP• GHRH• GLP1• GLP2• Etcétera
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B) Inhibidores de la DPPB) Inhibidores de la DPP IVIV
––SitagliptinaSitagliptina
––VildagliptinaVildagliptina
––SaxagliptinaSaxagliptina
FármacosFármacos incretinincretin miméticosmiméticosClic
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La administración de GLPLa administración de GLP1 o sus análogos1 o sus análogosModo de administraciónModo de administración VentajaVentaja DesventajaDesventaja
Infusión i.v.Infusión i.v. Concentraciones establesConcentraciones establesAplicación del péptido nativoAplicación del péptido nativo
Problemas de la vía + costosProblemas de la vía + costos
Contínua subcutáneaContínua subcutánea
* Infusión por bomba portable* Infusión por bomba portable Movilidad posibleMovilidad posibleConcentraciones establesConcentraciones establesAdministración del péptidoAdministración del péptidonativonativo
CostoCostoInfección del catéterInfección del catéter
* GLP* GLP1 Análogos1 Análogos Resistente a DPP IVResistente a DPP IVVida media prolongadaVida media prolongadaInyección s.c. posibleInyección s.c. posible
Deben probar NODeben probar NOinmunogenicidad, carencia deinmunogenicidad, carencia deefectos tóxicosefectos tóxicos
* Exendin* Exendin44 Análogo natural de mayorAnálogo natural de mayorvida mediavida media
ToxicologíaToxicologíaAnafilaxia (?)Anafilaxia (?)Inmunogenicidad (?)Inmunogenicidad (?)
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Empleo de inhibidores de DPP IVEmpleo de inhibidores de DPP IV
Ventajas: Administración oralElevación indirecta del péptidonativo
Desventajas: Inhibición no selectivaPobre efecto en el estado interdigestivoEfectos a largo plazo ??
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INSULINAINSULINA
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Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración
Ultrarrápidas
Aspart 1018 min 13h 35h
Lispro 15 min 60 90 min 25h
Rápida
Rápida (regular) 1030 min 14 h 56h
Intermedias
NPH 12 h 48 h 1420h
NPL(Lispro protamina)
12 h 6 h 1420h
Mezclas
Aspart + Aspartprotamina
15 min 1620h
Lispro + NPL 15 min 1420h
Rapida + NPH 30 min 28h 1620 h
Lentas/prolongadas
Glargina 12 h Sin pico 2426h
Detemir 12 h Sin pico 1620h
InsulinasInsulinas disponiblesdisponiblesAn
álog
osAn
álog
osClic
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Sitios de administración y velocidad de absorción...Clic
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EstructuraEstructura moleculamolecula insulinainsulina humanahumana yy análogosanálogos
LysLys ProProLisproLispro
AspAspAspartAspart
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EstructuraEstructura moleculamolecula insulinainsulina humanahumana yy análogosanálogos
GlyGlyGlargineGlargine
ArgArgGlargineGlargine ArgArg
DetemirDetemir LysLys
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Análogos de acción ultrarrápidaAnálogos de acción ultrarrápida(insulina aspart, insulina lispro)(insulina aspart, insulina lispro)
Insulina de acción rápida o regularInsulina de acción rápida o regular
Insulina de acción intermediaInsulina de acción intermedia(isof(isofánicaánica))
Análogos de acción prolongadaAnálogos de acción prolongada(insulina glargina, insulina detemir)(insulina glargina, insulina detemir)
HorasHoras00 22 44 66 88
HorasHoras00 22 44 66 88
HorasHoras00 22 44 66 88
HorasHoras00 22 44 66 88
CurvasCurvas dede acciónacción dede laslas insulinasinsulinasClic
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AAspart,spart, LLisproispro
RRegularegularNPHNPH
GGlargina,largina, DDetemiretemir
Insulina retardadaInsulina retardada
CurvasCurvas dede acciónacción dede laslas insulinasinsulinasClic
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Mezcla de insulinaMezcla de insulinaProcedimientoProcedimiento
•• Insulina regular + Insulina NPHInsulina regular + Insulina NPH–Extraer en primer lugar la insulina rápida–Administrar inmediatamente después
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Insulina Lispro e Insulina AspartInsulina Lispro e Insulina Aspart
VentajasVentajas respectorespecto dede lala insulinainsulina regularregular::
EfectoEfecto hipoglucemiantehipoglucemiante másmás precozprecozàà mejormejor controlcontrol glucemiaglucemia posposttprandialprandial
MenorMenor duraciónduración dede acciónacciónàà menormenor incidenciaincidencia hipoglucemiashipoglucemias posposttpprrandialesandiales
MayorMayor flexibilidadflexibilidad horarioshorarios dede administraciónadministración:: sese administranadministran inmediatamenteinmediatamente antesantes dedecomer,comer, aunqueaunque tambiéntambién sese puedenpueden inyectarinyectar durantedurante lala comidacomida oo inmediatamenteinmediatamentedespuésdespués dede terminarterminar lala ingesta,ingesta, dede formaforma queque eses másmás cómodocómodo parapara elel pacientepaciente..
Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.
AnálogosAnálogos dede accionaccion rápidarápidaClic
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Aprobación FDA: 27 Enero 2006Aprobación FDA: 27 Enero 2006 Disponibilidad España: Junio 2007Disponibilidad España: Junio 2007 Retirada: 18 Octubre 2007Retirada: 18 Octubre 2007
•• FechasFechas
InsulinaInsulina inhaladainhalada:: ExuberaExubera•• Motivos: comercialesMotivos: comerciales
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InsulinaInsulina inhaladainhalada:: ExuberaExuberaClic
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Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores glucosidasas 0,5 –1%
Biguanidas 1 –1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 –1,5%
Sulfonilureas 1 –1,5%
Insulina SEGÚN LA DOSIS
DescensoDescenso esperadoesperado enen lala HbAHbA11cc concon fármacosfármacos oralesorales enenmonoterapiamonoterapia
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Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 –2%Sulfoniluras + inhibidores glucosidasas 0,5 –1%
Sulfoniluras + glitazona 1 –1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 –1,5%
Metformina + inhibidores glucosidasas 0,5 –1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%
DescensoDescenso esperadoesperado enen lala HbAHbA11cc concon elel tratamientotratamientocombinadocombinado concon fármacosfármacos oralesorales
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Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 12%
Insulina + metformina 12%
Insulina + inhibidores glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
DescensoDescenso esperadoesperado enen lala HbAHbA11cc concon elel tratamientotratamientocombinadocombinado dede insulinainsulina concon fármacosfármacos oralesorales
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AnálogosAnálogos GLPGLP11:: ExenatideExenatide:: resumenresumen ensayosensayos clinicosclinicos
Fuente: Informe EMEA, 2006Fuente: Informe EMEA, 2006
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Ejercicios prácticosEjercicios prácticos
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PacientePaciente dede 6565 años,años, concon DiabetesDiabetes MellitusMellitus diagnosticadadiagnosticada hacehace 55 añosaños..PesoPeso == 6363 Kg,Kg, tallatalla == 11,,7272mm.. HastaHasta lala últimaúltima revisiónrevisión habíahabía presentadopresentadocontrolcontrol aceptableaceptable concon dietadieta equilibradaequilibrada yy actividadactividad físicafísica.. RealizaRealizaautoanálisisautoanálisis dede glucemiaglucemia yy presentapresenta mediasmedias dede glucemiaglucemia basalbasal dede 176176mg/dlmg/dl yy glucemiasglucemias preprandialespreprandiales dede 165165 mg/dlmg/dl.. ÚltimaÚltima HbAHbA11cc == 77,,77 %%..
EjercicioEjercicio 11
IMC= 18,3IMC= 18,3
IniciarIniciar MetforminaMetformina
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PacientePaciente dede 5656 años,años, concon DMDM22 dede 99 añosaños dede evoluciónevolución.. RealizaRealiza tratamientotratamientoconcon dietadieta equilibradaequilibrada yy glibenclamidaglibenclamida 1010 mg/díamg/día.. EnEn loslos últimosúltimos mesesmeses laslasglucemiasglucemias basalesbasales son,son, dede mediamedia 200200 mg/dl,mg/dl, laslas postprandialespostprandiales 222222 mg/dl,mg/dl,lala HbAHbA11cc eses 77,,88 %% (hace(hace 33 meses)meses) yy 88,,44%% (ahora)(ahora).. SuSu pesopeso eses dede 8888 kg,kg, tallatalla== 11,,7373 mm
EjercicioEjercicio 22
IMC= 25,4IMC= 25,4
AsociarAsociar sulfonilureasulfonilurea a laa la metforminametformina
Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturnaSi mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna
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LuisLuis dede 7373 añosaños.. DMDM22 desdedesde hacehace 1414 añosaños.. TratadoTratado concon insulinainsulina NPHNPH 2222 UIUIantesantes deldel desayunodesayuno yy 2020 UIUI antesantes dede cenacena.. TieneTiene unauna HbAHbA11cc dede 77,,33%%.. LosLosperfilesperfiles glucémicosglucémicos presentanpresentan preprandialespreprandiales dede 130130150150 mg/dlmg/dl yyposprandialesposprandiales dede 160160200200 mg/dlmg/dl.. ConCon relativarelativa frecuenciafrecuencia (una(una vezvez aa lalasemana)semana) refiererefiere síntomassíntomas dede hipoglucemia,hipoglucemia, antesantes dede lala comidacomida dedemediodíamediodía yy aa laslas 2233 dede lala madrugadamadrugada..
EjercicioEjercicio 33
Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acciónPaciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acciónprolongada ( Lantus)prolongada ( Lantus)
Dosis actual NPH: 22Dosis actual NPH: 22002020àà = 42 UI /día= 42 UI /día
Dosis Lantus/día = 80%NPHDosis Lantus/día = 80%NPHàà = 34 UI/día= 34 UI/día
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GraciasGracias
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