Physiopathologie de l’asthme

DESC AICLyon le 26/03/2009

Gilles DevouassouxService de Pneumologie

Centre Hospitalier Lyon sud

Asthme: DéfinitionCritères histologiques et fonctionnels respiratoires

*Inflammation bronchique chroniqueInterventions cellulaires: Mastocyte, éosinophile, lymphocyte...

*Production de mucus

*Obstruction bronchique réversible

*HRB à des stimulations variées

*Intervention du patrimoine génétique

*Substratum immunologique:Asthme allergique

Asthme non allergique

Cellules FcεεεεRI ++ (biopsie bronchique)Hypothèse TH2 plus globale

Exposition allergénique(chat, blatte, acarien, néo-Ag)

Rôle vaccination(tétanos, rougeole, diphtérie)

Modifications flore commensale(hygiène, mode de vie...)

Diminution en fréquence et sévérité des infections(famille réduite, vaccinations, AB...)

"GERM FREE-LIKE STATE"

TH2

TH1

Cellule T: balance TH2/TH1

naive CD4 T cellIL-2

Th0IL-2, 4, IFN- γγγγ

TH1IL-2, IFN- γγγγ

TH2IL4, 5, 6, 9, 10, 13

TH memory cellsIL-2

Apoptotic cells

Switch IgEDifférenciation TH2Différenciation, maturation cellulaireInduction molécules adhésionSécrétion mucusProduction CK (MDC, Eotaxine...)Production facteurs de croissance

TGF-b, PDGF, EGF, GM-CSFRéparation, remodelage…

Ag (type, dose, route)APCPolarisation cytokiniqueHôteGénétique

?

?

Desquamation épithélialeEpaississement membrane basale

Hyperplasie fibres musculaires lissesHyperplasie des glandes à mucus

Infiltration cellulaire du mur bronchique

Maladie inflammatoire chronique

Inflammation allergique: modèle de l’asthme

HRB

Inflammation bronchique aiguëModèle du challenge antigénique

Réponse précoce

Activation des cellules FcεεεεRI +/IgE spécifique(macrophage, mastocyte, basophile...)Relarguage de médiateurs inflammatoires (PG, histamine, LT...)

--> Fuite du secteur vasculaire--> Oedème du mur bronchique--> Lésions de l'intégrité épithéliale--> Altération de la clearence du mucus--> Aggrégats intra-bronchiques

---> Obstruction bronchique

Inflammation bronchique aiguëModèle du challenge antigénique

Réponse tardive (6-9 h)

Infiltration cellulaire (Eo, T, Ma, Ba, Mas....)

Stimulation médullaireDifférenciation cellulaire Th2Activation cellulaireProduction de cytokines (rôle initiateur Ba, Mas ?)Production de chimiokines (RANTES, éotaxine...)Expression molécules d'adhésion (VLA-4 / VCAM-1...)

Inflammation allergique: modèle de l’asthme

Busse, Lemanske, N Engl J Med 2001

Constitution de l ’infiltrat inflammatoire

CK récepteurs

Th1

CCR1CXCR3CCR5

Th2

CCR3CCR4CCR8

InfiltratEoBaT cellmonocyte

CKEotaxineRANTES, TARCMDC, MIP-1aMCP

Recrutement de T cell naïves Expansion T clonale spécifique(polarisation Th2 prédominante)

Recrutement pulmonaire T spécifique

Ag

(Devillier, 2006)

Actions multiples des CK

CK et asthme

+(1)

+(2)

+(2)

RecrutementSurvie

(3)

+(5)

+(6) +(4)B1

B2

B3

Evènements cardinaux de la réaction inflammatoire allergique:

Place centrale de la cellule T

1-Capture Ag, processing Ag et maturation DC (périphérique)2-Présentation Ag DC-cellule T et différentiation Th2 (ganglionnaire)3-Recrutement tissulaire cellulaire spécifique

Environnement chimiokiniqueOrgane-dépendant (nez, bronche, peau…)

4-Survie et réactivation cellulaire « intra-organe »: infiltrat inflammatoire T périphérique5-Fonctions effectrices des cellules du système immunitaire

Production IgESurvie éosinophile Production mucusActivation et apoptose épithélium, fibres musculaires lisses…

���� ���� ���� AMPLIFICATION REPONSE INFLAMMATOIRE +++

T cell: Constituant majeur de l’infiltrat cellulaire infl ammatoire

Eosinophile

Cellule clefEn association avec les autres types cellulairesInfiltrat caractéristique, mais non spécifique

CorréléGravité de l'asthmeHRBProduction IL-5 et IL-4Présence et intensité de la réponse bronchique tardiveConcentration sVCAM-1

Rôles multiplesInflammationRemodeling

L'éosinophileOrigine et Différenciation

Sang < 1% du pool totalTropisme tissulaire:

Interfaces respiratoires, digestives, génito-urinaire...

Maturation &

Différenciation

IL-3IL-5

GM-CSF

Maturation &

Différenciation

Moelle osseuse Sang périphérique Tissu

Précurseur Eosinophile

5j 12-18h 6j ?

??

MO

IL-5

IL-5Eotaxine

CCR3

IL-5 R αααα

L-selectine

EosinophileMaturationmédullaire

CD34 + Vx

Endo

Vx

Muqueuse

MB

Epi

EosinophileRecrutement et activation tissulaire

2Adhésion

ββββ-intégrines / ICAM

3Diapédèse

4Priming

VLA-4 / Fibronectine

5Activation

IL-5PAF

RANTESEotaxine

...

6Dégranulation

ECP,MBP, EDN, Rx libres, cytokines...

1Rolling

VLA-4 / VCAM-1

Perméabilité vasculaireBronchoconstrictionHRBLésions épithéliales

L'éosinophile: Coopération à la réponse inflammatoire

mastocyte/basophile

lymphocytefibroblaste

macrophage

plaquette

cellule épi/endothéliale

dégranulationpotentialisation phagocytosepotentialisation bactéricidie...

RecrutementLésions Remodelage

AggrégationAutres ??

RecrutementAmplificationActivation

prolifération

Mastocytes et basophiles

Présents chez asthmatique et sujet sainDégranulés chez l'asthmatiqueUsines à médiateurs (histamine, PGD2, tryptase, chymase....)Cellule clef de la réponse immédiate, FcεεεεRI+

Rôles dans la production de cytokines TH2 (IL-4, IL-13...)

Action pro-fibrosante du mastocyteActivation des fibroblastesChimiotactisme des fibroblastesMitogéniques sur cellules épithéliales

Interface neuro/immune (cytokine et fibre C)...

Comparaison autopsique*Asthme, décès par asthme *Asthme, décès autre cause*Non asthmatique

Basophile & asthme

Kepley et al, AJRCCM 2001alvéolaire bronchique

BB/IHC, 2D7(Ag granule)

Basophile & asthme

Nouri-Aria et al, JACI 2001

24h24h

Challenge Ag, patient sensibiliséBB/IHC, 2D7, IL-4, HIS (mRNA)

Etapes principales conduisant àla synthèse des IgE

Mackay et al, NEJM 2001

CD40 ligand (CD154)

IL-4IL-13

1

transcription εεεε (via STAT)

CD40L

CD40

2 commutation isotypique

IgECellule B

T/Basophile

Production des IgE

2 signaux requisCytokines: transcrits « stériles »CD40/CD40L: maturation et mRNA ε ε ε ε fonctionnel

La réponse inflammatoire allergique (étapes clefs)

basophilemastocyte

Production IgE

B

IL-4IL-13

IL-4IL-13

Vantigène

IgE

IL-4IL-13

basophile

Th2

Différenciation Th2

IL-4

IL-4, IL-5IL-10, IL-13

Amplificationde la réponse

Expression clinique

IV

DégranulationI

BC VD VLA-4

VCAM-1adhésion

Expressionmolécule adhésion

Mo

Eo

Th0

IL-4IL-13

III

Production mucus

IIIL-4IL-13

Epithélium bronchique

Exsudat plasmatiqueMédiateurs inflammatoiresRx libresCytokinesEnzymes protéolytiquesMétalloprotéases

HRBLésions anatomiques

Inflammation15-HETEPGE2CytokinesMolécules d'adhésionCytokines-R et CK-RExpression HLA-DR

RemodelingFibronectinecytokines-R , facteurs de croissance-RRégulation prolifération fibroblastique

ActeurCible

IgEVirus

Polluants ....

Physiopathologie de l’asthme:Implications multiples des neurotrophines

Inflammation(allergique)

HRB

Infla

mm

atio

nne

urog

ène

Nockher, JACI 2006

Inflammation allergique et production de neurotrophinesSouris sensibilisées à OVAChallenges bronchiques et analyse inflammation

Production basale épithéliale

Up-régulation par l’inflammation allergique(épithélium et infiltrat inflammatoire)

Up-régulation de la production épithéliale par stimulation ex vivo par cytokines inflammatoire

Down-régulation par corticoïdesHahn, JACI 2006

Interaction Epithélium bronchique / EosinophilesProduction de NT et survie des éosinophiles

Boucle d’amplificationépithélium / Eo

Hahn, JACI 2006

Neurotrophines et HRB

Modèle cobaye sensibilisé puis challengé par OVAEvaluation des résistances bronchique à H24 en réponse àhistamine

(Inh TK TrkA)H-1 et H+6 challenge

De Vries, J Exp Allergy 2006

Interactions Neuro-Immunes

Inflammation allergique

Hyperréactivité bronchique

Ast

hme

alle

rgiq

ue

Fam

ille

des

neur

otro

phin

es

Amplification

Amplification

NT/NT-R

NT/NT-R

NP

NP

Inflammation chronique

Survie cellulaire: maintien de l'inflammation

Apoptose --> Diminution ou limitation de l'inflammation, Réparation tissulaire

Asthme: Fas Ag cellule T (diminué)bcl-2 (augmenté)

Importance du micro-environnementIL-3, IL-5, GM-CSF(anti-apoptotiques)

Réponse inflammatoire: complexité et inter-connexion des phénomènes

Recrutementcellules inflammatoires

Relarguage médiateurs inflammatoires

Bousquet J, AJRCCM 2000;161:1720-45

Perméabilité vasculaire oedème

Sécrétion de mucus

Activationcellules inflammatoires

Augmentationréactivité bronchique

Relarguagecytokines pro-inflammatoires

facteurs de croissance

Diminutionapoptose

Surviecellules inflammatoires

Activationfibroblastes

macrophages

Proliférationfml

glandes muqueuses

Lésion et activation épithéliale

Réparationremodeling

tissulaire