Orso Bugiani Lamezia 2015con l’aiuto di Marjo S. van der Knaap, Marianna Bugiani, Davide Pareyson, Jim Powers, e Internet

Demenzesecondariee Demenze

rare

Demenzesecondariee Demenze

rare

DemenzeClassificazione in base alla struttura e/o alla sequenza dei

sintomi

• Degenerative, primarie e associate

–Primarie, discendenti. Il deterioramento cognitivo e/o comportamentale costituisce il sintomo che predomina nel quadro clinico fin dall’esordio, e precede la comparsa dei sintomi motori

–Associate, ascendenti. Sequenza inversa: la disfunzione progressiva dei meccanismi posturali precede il deterioramento cognitivo

• Non degenerative: secondarie a malattia

–Vascolare, infiammatoria, immunomediata, metabolica, etc.

• Miste: la demenza è l’effetto cumulativo di due o più malattie

–Alzheimer, encefalopatia multiinfartuale con/senza leucoaraiosi, idrocefalo etc

Demenze, classificazione(Bugiani e Marcon, 2004)

• Primarie

–Alzheimer, Frontotemporale, a corpi di Lewy, Leucodistrofie tardive, da Prioni …

• Associate

–Parkinson, Huntington, Corticobasale, PSP, da Prioni, Alzheimer, Frontotemporale …

• Secondarie

–Encefalopatia multiinfartuale, Encefaliti e malattie immunomediate, Encefalopatie tossiche/carenziali/endocrine, Encefalopatia postraumatica, Tumori, Idrocefalo, Encefalopatia metabolica …

• Miste

–Alzheimer e Encefalopatia multiinfartuale, etc.

(Schuster et al 2009)

Caso # 1 F 79

Es. neuropsicologico: deficit mnesico selettivo.

Da due anni, vescica iperattiva con incontinenza occasionale. Da un anno è insicura nel camminare per equilibrio precario, gambe legnose, e testa vuota.

RM lieve idrocefalo, leucoaraiosi. CSF stroke volume 120 μL/sec e 190 dopo 1 anno (vn 40-70). Tilt-test: ipotensione ortostatica tardiva. DatScan normale.

Evans Ratio (ER): maximal ventricular width

divided by the largest biparietal distance.

ER > 0.30 = hydrocephalus.

PET/MRI fusion parametric images of quantitative 11C-raclopride BP in an iNPH patient before and after shunting. Teiji Nakayama et al. J Nucl Med 2007;48:1981-1986

(c) Copyright 2014 SNMMI; all rights reserved

Caso # 2 M 78

Sempre più confuso da tre anni, ma soggettivamente migliora molto da sdraiato. NPS: lieve calo in tutti i domini cognitivi.

“Flutter atriale in coronaropatico già rivascolarizzato per via percutanea e portatore di PM definitivo”, ipertensione, ipertrofia prostatica. Terapie sintomatiche.

Ipotensione ortostatica precoce e tardiva con iperreflessiasenocarotidea.

RM encefalopatia multiinfartuale, leucoaraiosi.

Amenza(Cap. VII Trattato delle Malattie mentali 1905 di E. Tanzi)

"Si chiama amenza (Meynert) […] una psicosi acuta, non sempre afeb-brile, di varia origine, caratterizzata da una specie di atassia mentale,che sconvolge i processi della percezione e dell'ideazione*, e […] puòsospenderli totalmente fino all'incoscienza. [...] Le cause […] risalgono aperturbazioni organiche talvolta gravi ed evidenti, talvolta lievi ed oscu-re, in ogni modo assai diverse per natura e per sede […]. Questa plura-lità d'origini [suggerisce] che l'amenza non sia una malattia a sé, ma unasindrome […]. I diversi disturbi somatici […] ne provocano lo scoppio […]perché convergono in un'azione comune, che si esercita di preferenzasulle funzioni percettive ed associative del cervello […]”.

*I sintomi che Tanzi elenca e descrive sono "il disorientamento di luogo e di tempo, di

persone e di cose", le allucinazioni, la "decomposizione delle parole", l'agitazione o ilsuo opposto, il delirio, i disturbi del sonno e della temperatura corporea.

Encefalopatia metabolica secondariadell’anziano

• Fisiopatologia: meno riserva metabolica e funzionale rispetto al giovane per

–perdita dell’autoregolazione del circolo cerebrale

–più permeabilità della barriera ematoencefalica

–minor rendimento della catena respiratoria

–meno sinapsi

• Sintomi

–confusione (amenza, delirium), coma

• Cause

–ipossia, ipossiemia, oligoemia, da carenza di substrato

–comorbilità tossica/infettiva/carenziale/disendocrina/autoimmune

–iperosmolarità plasmatica/liquorale

• Conseguenze

–più neurodegenerazione

Leukoaraiosis

W. Scholz 1952

HCHwA, Bugiani et al 2010

CADASILCerebral Autosomal Dominant Arteriopathy

with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

Headache, stroke, and cognitive decline. Onset in the 40s

Heterozygous mutations in NOTCH3 (19p13.12).NOTCH3 is a transmembrane protein that

activates transcription factors

Smit

h e

t al

20

02

CARASILCerebral Autonomic Recessive Arteriopathy

with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

Alopecia, spondilosis, spasticity and finallydementia

Onset in the 40s

Mutations in HTRA1 (10q26.3), which preventregulation of TGF-β, particularly at the level

of small vessels

Hara et al 2009

Sundal et al 2012

Caso # 3

Donna forse senza familiarità di demenza o disturbi del comportamento.

Età 34. Esordio di impulsività, comportamento infantile, aggressività, bulimia. Licenziata per mancanza di rendimento.

41. Ricovero in RSA. Peso +15 kg. Ingestibile senza neurolettici.

45. Epilessia GM.

46. Diventa mutacica e inerte. Muore.

(Mascalchi et al 2006)

Myelin Cholesterol esters

MAPT P301S(Bugiani et al 1999)

40X

MAPT P301S(Bugiani et al 1999)

Myelin Cholesterol esters

40X

FTLD, Ptau+ glial inclusions

coiled

tufted

globular

plaque-

like

Klüver Barrera

H. Spatz (1952) La maladie de Pick

Axon swellings

Neurofilaments

SMI31Toluidine

NIFID

Neuronal Intermediate

Filament Inclusion

Disease

FTD

MND

FTD-MND

Cairns et al, 2003, 2004

AJNR 2006

Klüver Barrera

Leukoencephalopathy with neuroaxonal

spheroids

and pigmented glia

(ALSP, CSF1R mutations)and

Nasu-Hakola disease

(NHD, TREM2 & TYROPB mutations)

CSF1R

•Colony Stimulating Factor 1 Receptor

–Cell-membrane protein encoded by CSF1R (5q32).

•Function

–Receptor for a cytokine that controls the production, differentiation, and activity of macrophages.

•Clinical role. Mutations associated with

–chronic myelomonocytic leukemia

–type M4 acute myeloblastic leukemia

–(mammary gland carcinogenesis)

–leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia.

Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and

pigmented glia (ALSP)m

ildA

LS

P (

T2-w

i)severe

AL

SP

(F

LA

IR)

Age 57 58 59 60 61

FTLD

Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and

pigmented glia (ALSP, CSF1R)

Normal ALSP

Nasu-Hakola

NHD Nasu-Hakola(PLOSL, osteodisplasia lipomembranosa policistica con leucoencefalopatia

sclerosante)

Clinica

• < 1/1,000,000 (più in Finlandia e Giappone)

• Decorso–Stadio latente: infanzia normale

–S. osseo: esordio a 20-30 aa con dolori a polsi/mani, caviglie/piedi, poi fratture su aree policistiche

–S. neurologico precoce: sindrome frontale

–S. neurologico avanzato: demenza, epilessia GM

• Diagnosi–Cisti nelle ossa lunghe, declino

comportamentale e cognitivo, leucodistrofia, calcificazioni nei nuclei della base.

Biologia

• Trasmissione autosomica recessiva

• Mutazioni di–TYROPB (DAP-12), TYRO protein

tyrosine kinase-binding protein, Ch 19

–TREM2 triggering receptor expressedon myeloid cells 2, Ch 6

• Funzione delle proteine–Parte di un complesso di segnalazione

implicato in regolazione delle risposte immunitarie, differenziazione di cellule dendritiche e osteoblasti, attività fagocitica della microglia.

FDG-Pet

???

Caso # 4 F 7270: Eminegligenza spaziale sn72: Sindrome di BalintFamiliarità: padre e due sorelle

PSG

Sindrome di Balint

• Per lesione bilaterale della corteccia a cavallo fra lobo parietale e lobo occipitale

• Quattro sintomi

–Aprassia dello sguardo: il pz non riesce a fare i movimenti degli occhi necessari per seguire un bersaglio che si muove

–Atassia ottica o visuo-motoria: marcata imprecisione o impossibilità di prendere oggetti che si trovano nel suo campo visivo

–Deficit dell’attenzione: il pz non fa attenzione a oggetti che non sono quello che sta fissando o che si trovano nella metà sinistra del campo visivo

–Deficit di valutazione delle distanze: il pz non sa dire quale fra due oggetti sia il più vicino oppure non sa valutare la distanza fra due oggetti

MRI leukodystrophy patterns vs. normal

normal

• diffuse (confluent, bilateral and symmetric) vs. multifocal signal abnormalities

• distribution: deep and/or subcortical white matter

anterior/posterior vs. lobe predominance

± corpus callosum, ± internal/external capsulae

± brainstem/cerebellar/spinal cord

• white matter cavitations (vacuolization, cysts)

• disturbance of myelination as predominant finding

• gray matter involvement (brainstem, basal nuclei), cortical dysplasia

• cortical/subcortical atrophy

• calcifications

• contrast enhancement

(M. Bugiani 2015, modified from M. van der Knaap 1999)

Neuroimaging & the diagnosis of a leukodystrophy:

MR imaging pattern recognition

(Ahmed et al 2014)

MLD & Krabbe

KRABBE

MLD

Metachromatic Leukodystrophy

Normal T2-wi MLD T2-wi

MLD Klüver-PAS

Toluidina acida

MLD Pas

MLD nerve toluidine

Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease)

Klüver

Autosomal recessive, 14q24.3 – q32.1

GALC, galactocerebroside β galactosidase

Three subtypes: (early and late) infantile, juvenile, adolescent-adult

Ethnic mutations

Fairly good genotype-phenotype correlations (e.g., homozygous deletion = infantile)

Globoid cell leukodystrophy, infantile

GCL Pas

GCL Klüver-PAS

Adult-onset Krabbe disease

GCLD (Krabbe) and MLD

• Incidence 1/100,000

• Forms: infantile, juvenile, adult(1/1,000,000)

• Mutations, autosomal recessive–GALC (14q31)

• Protein–galactosylceramidase

• Load–galactosylceramide

–psychosine

• WM involvement–periventricular

–hemispheric posterior

–cerebellar

–pyramidal tracts in adult form

• Incidence 1/100,000

• Forms: late infantile, juvenile, adult (1/500,000)

• Mutations, autosomal recessive–ARSA (22q13.33)

• Protein–arylsulfatase A

• Load–sulphatide

• WM involvement–frontal

–periventricular

APBD Adult Polyglucosan Body Disease(Malattia di Andersen)

• Esordio a 40 anni, morte a 70

• Sintomi

–vescica iperattiva

–paraparesi spastica

–parestesie, atassia sensoriale

–deficit di attenzione e memoria, demenza

• Trasmissione autosomica recessiva

• Mutazioni di GBE (3p12.2)

• Glycogen binding enzyme

Alexander

- ≈ 500 cases reported

- GFAP 17q21

- Glial fibrillary acidic protein

- Forms: infantile, juvenile, adult

Normal Alexander disease

H&E

GFAP αB-crystallin (hsp27)

H&E

Alexander, infantile

H&E

Alexander, adult(Pareyson et al 2008)

VWM- ≈ 300 cases up to 2006

- Autosomal recessive

- EIF2B 1-5 (ch 1,2,3,12,14)

- Proteins involved in protein biosynthesis

- Prenatal to adult

Vanishing White Matter (and eIF2B-related leukoencephalopathies)

Prenata

l

Cre

e VWM Ovario-LD Dementia

glia

ovary, lens

liver/spleen

pancreas/kidney

spasticity

epilepsy

bulbar + RF

microcephaly

artrogriposis

microcephaly

epilepsy

bulbar + RF

ataxia

spasticity

(epilepsy)

mental retard

asymtomatic

± ataxia

± spasticity

± dementia

dementia

psychiatric dis

± ataxia

± spasticity

no myelination

WM oedema

atrophy

pallidum-thalami

leuko

WM oedema

diffuse cavitat

basal nn - thal

leuko

diffuse cavitat

leuko

anterior cavitat

leuko

anterior cavitat

atrophy

% G200V/P291S R195H % R113H-E213G % R113H

0 1-2

Fatal

infantile5-6 > 25

glia glia

ovaryglia glia

Age (y)

H&E / Luxol fast blue

Vanishing White Matter

White matter, H&E, normal and VWM

Vanishing White Matterchild

hood-o

nset

VW

M

T2-wi FLAIR FLAIR (end stage)

adu

lt-o

nset

VW

M

T2-wi FLAIR

norm

al contr

ol

T2-wi

VWM, adult form, natural history(Labauge at al, 2009)

• Inclusion criteria

–pathogenic mutation

–age > 16 yrs

• 16 pts from 14 families

• Male/female 3/13

• Mean age at onset 31.1 yrs (range 16-62)

• Follow-up 11.2 (2-22) yrs

• Mutations in families

–EIF2B5 (79% p.Arg113His) in 13

–EIF2B2 (p.Glu213Gly) in 1

• 1 pt asymptomatic

• Symptoms at onset

–neurologic, motor (n=11)

–psychiatric, frontal (n=2)

–ovarian failure (n=2)

• Onset precipitated by

–minor head trauma, delivery, stress

• 2 pts died during the follow-up

• 14 survivors

–63% cognitive decline

–79% motor decline

• MRI : cerebral atrophy, cysticleukoencephalopathy (81%), T2w hyperintensities in corpus callosum (69%) and cerebellum (38%)

Normal X-ALD

X-linked AdrenoLeukoDystrophy

X-ALD

- X-ALD, cerebral

- AMN, adrenomyeloneuropathy

- 1/20,000, recessive, X-linked

- Early and very severe in hemizygous males,

Late and slowly progressing in heterozygous females

- >1200 mutations in ABCD1 (xq28)

- ALDP, a protein carrying very long chain fatty acids

thru peroxisomal membrane

Phenotype Total ALD (%) Onset

(y)

Symptoms / signs Misdiagnosed as

Asymptomatic (normal MRI) Increasing 0 - >10 -- --

Asymptomatic (abnormal MRI) Increasing 2 - >10 -- (normal cognition) Other WM disorders

Addison only (normal MRI) 20 0 - >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison

Addison only (abnormal MRI) 1 0 - >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison

Cerebral, mild 45 3 - 10 Behaviour changes, school failure,

dementia, audiovisual

ADHD, autism, Asperger

Cerebral, severe 2 - 3 5 - adulthood Dementia, psychosis, paralysis, bulbar

palsy, loss of vision, epilepsy

Other degenerative

diseases, tumors,

epilepsy, psychiatric

Pure AMN 35 28 (sd 9) Paraparesis, sphincter and sensory

disturbances, incoordination, pain,

impotence

MS, progressive spastic

paraparesis, ALS

Cerebral AMN 15 28 (sd 9) Pure AMN + dementia, behavioural

disturbances, psychosis, epilepsy,

aphasia, visual loss, bulbar palsy

Other dementias or

degenerative diseases,

tumor, psychiatric,

cerebrovascular, drug

abuse, alcoholism

Cerebellar 2 - 3 Childhood

adolescence

Ataxia, brain stem disfunction OPCA

Asymptomatic heterozygous 50 (est.) Any age -- --

Symptomatic heterozygous 50 (est.) Usually > 30 Paraparesis, sphincter and sensory

disturbances, pain, incoordination,

fatigue

MS,

spastic paraparesis,

peripheral neuropathy

X-ALD: MRI and Tractography

T2-wi T1-wi with contrast

normal

X-ALD: advancing demyelinating edge

Woelcke-Heidenhain

Addison-Schilder, Bugiani & Balestreri 1971

Nissl

Oil red O

AMN Adrenomyeloneuropathy

Magnetization transfer

Adult-onset autosomal dominant

leukodystrophy

with autonomic symptoms

(ADLD)

- Autosomal dominant (31 families worldwide, 5 in Italy)

- LMNB1, LMNB1 lamin B1, a protein related to the nuclear lamina,

acting on nuclear stability, chromatin structure, gene expression

- LMNB1 duplications. Onset: 4th-6th decade

- Symptoms

- Orthostatic hypotension, bladder/bowel/erectile dysfuncion

- Ataxia, spasticity

Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy

with autonomic symptoms (ADLD)

Normal ADL

D

Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy

with autonomic symptoms (LMNB1)

H&E

LBSLLeukoencephalopathy with brainstem and

spinal cord involvement and lactate elevation

- Autosomal recessive, 3p21.3

- DARS2, mitochondrial aspartyl-tRNA syntase

- Ataxia, spasticity

- Subtypes: infantile, juvenile, adult

- High lactate levels

LBSL, leukoencephalopathy with brainstem

and spinal cord involvement and high lactate(Scheper et al 2006)

CLCN2-related

leukoencephalopathy

- Autosomal recessive

- Mutations in CLCN2 (3q27.1)

encoding CIC-2, a chloride channel

for brain ion and water homeostasis

- Idiopathic generalized epilepsy

- Leukoencephalopathy with ataxia

T2-wi

diffusion-wi Apparent Diffusion

Coefficient

CLCN2-related leukoencephalopathy

Leukodystrophies presenting in adulthood(Ahmed et al 2014)

• X-ALD, AMN

• CADASIL, CARASIL

• Krabbe

• Metachromatic Leukodystrophy

• Leukoencephalopathy w/ spheroids

• Adult polyglucosan body disease

• Alexander

• ADLD w/ autonomic symptoms

• VWM

• LBSL w/ lactate elevation

• Nasu-Hakola

• CLCN2-related leukoencephalopathy*

• Cerebrotendineous Xanthomatosis

• Mitochondrial disorders

• GM2-gangliosidosis

• Megalencephalic leukoenc w/ cysts

• MTHFR deficiency

• α-Mannosidosis

• Mucolipidosis type IV

• Adult sialidosis

• Organic acidurias (Canavan etc.)

• Pelizaeus-Merzbacher

• Recessive hypomyelinating disease

• Cockayne syndrome

Adult-onset leukodystrophies(Salsano & Pareyson 2015)

Age at onset >20

Main symptoms– Spasticity, ataxia

– Extrapyramidal signs

– Behavioral/cognitive

decline

– Autonomic failure

– Other–Hypotonia/Paresthesias

–Headache

–Amenorrhoea

Prevalence ≈5/100,000

Diagnosis– MRI, DNA, Nerve

Differential vs.–Vascular

–Inflammatory

–Tumoral

No therapy

Prognosis–Relentless progression