Microsoft Word - Supplement Protocol.docxA Randomized Clinical Trial
- Original protocol in place at start of trial (page 2)
- Final protocol in place at end of trial (page 68)
- Summary of changes (page 137)
- Original (and final) statistical analysis plan (page 139)
Version n°3 du 10/03/2010 Page 1 / 66
PHRC Interrégional 2009 - DIRC Rhône-Alpes-Auvergne
Protection cellulaire par la ciclosporine A
dans l’arrêt cardiaque
Numéro EudraCT : 2009-015725-37 Numéro d'enregistrement dans http://clinicaltrials .gov/ : Promoteur : Investigateur coordonnateur : Hospices Civils de Lyon Pr Laurent ARGAUD 3, Quai des Célestins Service de Réanimation Médicale BP 2251 Groupement Hospitalier Edouard Herriot 69229 Lyon Cedex 02 69437 Lyon Cedex 03 Tel : 04-72-11-52-13 Tel : 04-72-11-00-15 Fax : 04-72-11-51-90 Fax : 04-72-11-01-10 Centre d'Investigation Clinique de Lyon CIC0201 : Pr Michel OVIZE / Valérie PROST 28, Avenue Doyen Lépine, 69677 Bron Cedex Tel : 04-72-35-69-08 / Fax : 04-72-35-69-10 Centres participants :
1 - Hospices Civils de Lyon - Réanimation médicale Groupement Hospitalier Edouard Herriot - SAMU 69
2 - CHU de Saint-Etienne - Réanimation polyvalente - SAMU 42
3 - CHU de Grenoble - Réanimation médicale - SAMU 38 - INSERM U884
4 - CHU de Dijon - Réanimation médicale - SAMU 21
5 - CH de Roanne - Réanimation polyvalente - SAMU 42B
6 - CH d’Annecy - Réanimation polyvalente - SAMU 74
7 - CH de Chambéry - Réanimation polyvalente - SAMU 73
8 - CH de Valence - Réanimation polyvalente - SAMU 26
9 - CH de Bourg-en-Bresse - Réanimation polyvalente - SAMU 01
Etude conduite conformément à la loi n°2004-806 du 09 août 2004 relative à la politique de santé publique et au décret d'application n° 2006- 477 du 26 avril 2006, aux lignes directrices des Bonnes Pratiques Cliniques Françaises et Européennes, aux recommandations de L'International Conference on Harmonisation (ICH Topic E6 Guideline for Good Clinical Practice), à la loi relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés (loi n° 2004- 801 du 6 août 2004), ainsi qu'à la déclaration d'Helsinki de 1964 amendée en 2008.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 2 / 66
Table des Matières
A - Rationnel et hypothèse de travail ............................................................................10
B - Résultats attendus ..................................................................................................12
2 - Expertise scientifique .....................................................................................13
A - Objectif principal .....................................................................................................14
C - Critères de jugement de l’étude ancillaire ..............................................................16
IV - Population de l’étude ..................................................................................................16
A - Description des centres participants .......................................................................16
B - Critères d’éligibilité des sujets.................................................................................16
1 - Critères d’inclusion ........................................................................................16
V - Calcul du nombre de sujets nécessaires ...................................................................17
VI - Procédure d'arrêt prématuré de traitement et d 'exclusion de la recherche ............18
A - Critères et modalités d'arrêt prématuré du traitement ou d'exclusion d'une
personne de la recherche .......................................................................................18
D - Règles d'arrêt d'étude.............................................................................................19
VII - Produits utilisés ...........................................................................................................19
A - Produit testé ...........................................................................................................19
B - Circuit du médicament ............................................................................................20
C - Médicaments et traitements autorisés et interdits dans le cadre du protocole.........20
Version n°3 du 10/03/2010 Page 3 / 66
VIII - Plan expérimental ........................................................................................................21
A - Type d’étude...........................................................................................................21
D - Procédure de levée d'insu.......................................................................................22
A - Sélection des patients.............................................................................................22
C - Randomisation........................................................................................................22
1 - En pré-hospitalier...........................................................................................23
c - Données à la 24ème heure d'hospitalisation .................................................29
d - Données à H48 et H72.............................................................................31
e - Données au 28ème jour de suivi et à la sortie de l'hôpital ...............................31
G - Aspect financier ......................................................................................................31
X - Etude ancillaire ............................................................................................................31
A - Défaillance neurologique ........................................................................................32
B - Défaillance cardio-vasculaire ..................................................................................33
C - Défaillance respiratoire ...........................................................................................34
D - Défaillance rénale ...................................................................................................35
E - Défaillance hépatique .............................................................................................35
XII - Gestion et contrôle de qualité des données ..............................................................37
A - Gestion des données..............................................................................................37
Version n°3 du 10/03/2010 Page 4 / 66
C - Audit .......................................................................................................................38
XIII - Analyses statistiques ................................................................................................38
B - Critères de sortie d'étude......................................................................................39
C - Procédure de signalement des déviations par rapport au plan statistique initial....39
XIV - Sécurité de l'étude .....................................................................................................39
2 - Evénements indésirables graves à notifier sans délai au Promoteur .............41
3 - Autres événements indésirables graves ........................................................41
4 - Mesures prises en cas d'événement indésirable grave ..................................42
5 - Modalité et durée de suivi des personnes suite à un événement
indésirable grave ...........................................................................................42
6 - Conduite à tenir par l'investigateur en cas d'événement indésirable grave ....42
7 - Déclaration des événements indésirables graves par le Promoteur...............42
8 - Comité de surveillance des événements indésirables graves ........................43
XV - Autres aspects réglementaires et médico-légau x ...................................................43
A - Informations données aux patients et/ou aux familles
et recueil du consentement...................................................................................43
C - Anonymat des sujets participants à l'étude ...........................................................44
D - Autorité compétente .............................................................................................44
F - Amendements au protocole..................................................................................44
G - Bonnes pratiques cliniques...................................................................................44
I - Assurance ............................................................................................................45
J - Archivage .............................................................................................................45
XVIII - Règles de publication ...............................................................................................46
ANNEXES ............................................................................................................................50
Annexe II - Préparation et administration du traite ment ..............................................52
Annexe III - Flow Chart "Protection cellulaire par la CsA dans l'AC" ..........................53
Annexe IV - Indice de Gravité Simplifié (Score IGS II) ...................................................54
Annexe V - Co-morbidité et dépendance fonctionnelle ................................................55
Annexe VI - Score Cerebral Performance Categories (CPC) ........................................56
Annexe VII - Score de Glasgow ( Glasgow Coma Score ) ...............................................57
Annexe VIII - Score Organ System Failure (OSF) ...........................................................58
Annexe IX - Score Organ Dysfunction and/or Infection (ODIN) ....................................59
Annexe X - Score Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA).........................60
Annexe XI - Score Logistic Organ Dysfunction (LOD) ..................................................61
Annexe XII - Score neurologique FOUR ( Four score ) ....................................................62
Annexe XIII - Score radiologique de Murray ....................................................................63
Annexe XIV - Score JAAM révisé ......................................................................................64
Annexe XV - Formulaire de recueil des événements in désirables graves ....................65
Version n°3 du 10/03/2010 Page 6 / 66
Liste des Abréviations Utilisées
AC Arrêt cardiaque AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé ALAT Alanine amino-transférase ARC Attaché de recherche clinique BNP Brain natriuretic peptide CEE Choc électrique externe CHG Centre hospitalier général CHU Centre hospitalier universitaire CK Créatine kinase CNIL Commission nationale de l'informatique et des libertés CPC Cerebral performance categories CRF Case Report Form CsA Ciclosporine A CV Curriculum vitae ECG Electrocardiogramme EEG Electroencéphalogramme EIG Evènement indésirable grave EtCO2 End-tidal carbon dioxide ETO Echocardiographie trans-oesophagienne ETT Echocardiographie trans-thoracique FC Fréquence cardiaque FE Fraction d'éjection FiO2 Fraction en oxygène du gaz inspiré GCS Glasgow coma score HCL Hospices civils de Lyon H24 24ème heure d'hospitalisation H48 48ème heure d'hospitalisation H72 72ème heure d'hospitalisation IGS II Indice de gravité simplifié II IL-10 Interleukine 10 ITV Intégrale temps-vitesse IV Intraveineux J28 28ème jour de suivi MCE Massage cardiaque externe NSE Neuron specific enolase PaO2 Pression partielle en oxygène du sang artériel PaCO2 Pression partielle en dioxyde de carbone du sang artériel PAD Pression artérielle diastolique PAS Pression artérielle systolique PES Potentiels évoqués somesthésiques PTP Pore de transition de perméabilité mitochondrial PUI Pharmacie à usage intérieur RACS Restauration d’une activité circulatoire spontanée RCP Réanimation cardio-pulmonaire SAMU Service d’aide médicale urgente SAPS II Simplified Acute Physiology Score II SMUR Service mobile d’urgence et de réanimation SOFA Sepsis-related organ failure assessment TNF-α Tumor necrosis factor alpha TP Taux de prothrombine VG Ventricule gauche
Version n°3 du 10/03/2010 Page 7 / 66
Résumé Synoptique du Projet : Protection cellulaire par la ciclosporine A dans l'arrêt cardiaque
Promoteur : Hospices Civils de Lyon Investigateur coordonnateur : Pr Laurent Argaud, Réanimation médicale, GH Edouard Herriot Hospices Civils de Lyon Centres participants :
1 - Hospices Civils de Lyon - Réanimation médicale, GH Edouard Herriot - SAMU 69 2 - CHU de Saint-Etienne - Réanimation polyvalente - SAMU 42 3 - CHU de Grenoble - Réanimation médicale - SAMU 38 - INSERM U884 4 - CHU de Dijon - Réanimation médicale - SAMU 21 5 - CH de Roanne - Réanimation polyvalente - SAMU 42B 6 - CH d’Annecy - Réanimation polyvalente - SAMU 74 7 - CH de Chambéry - Réanimation polyvalente - SAMU 73 8 - CH de Valence - Réanimation polyvalente - SAMU 26 9 - CH de Bourg-en-Bresse - Réanimation polyvalente - SAMU 01
Rationnel : L’arrêt cardiaque (AC) est un problème de santé publique dans les pays industrialisés. Malgré
une réanimation cardio-pulmonaire (RCP) désormais bien codifiée, le pronostic de ces patients victimes d’AC reste mauvais avec une mortalité importante (98%). La mortalité hospitalière précoce est liée avant tout à l’apparition de dysfonctions d’organes, responsables d’un syndrome de défaillance multi-viscérale. L’AC réanimé est une modalité physiopathologique particulière d’ischémie-reperfusion, responsable d’une souffrance globale des organes "nobles", consécutive à l’anoxie tissulaire, mais paradoxalement aussi à la reperfusion lors de la restauration d’une activité circulatoire. Les lésions cellulaires consécutives à l’ischémie-reperfusion mettent en jeu des mécanismes mitochondriaux dont l’ouverture d’un méga-canal appelé pore de transition de perméabilité (PTP) qui entraîne la cellule vers la mort. Les conditions favorables à l’ouverture du PTP sont réunies dans l’AC réanimé. L’ouverture du PTP est prévenue par la ciclosporine A (CsA) indépendamment de ses effets immunosuppresseurs. Il est clairement établi expérimentalement (mais également depuis peu chez l’Homme) dans l’infarctus du myocarde, que la CsA (administrée à la reperfusion) retarde l’ouverture du PTP, permettant ainsi de limiter les lésions cellulaires et leurs conséquences fonctionnelles. Ces mécanismes de protection cellulaire sont parfaitement ubiquitaires et ont été reproduits expérimentalement dans d’autres organes (cerveau, foie, rein, …) et/ou d’autres mécanismes d’ischémie-reperfusion (accident vasculaire cérébral, transplantation, …) dont l’AC. Nous faisons l’hypothèse que la CsA (par inhibition de l’ouverture du PTP mitochondrial) peut limiter significativement le développement des défaillances d’organes chez l’Homme, lorsqu’elle est administrée en même temps qu’est débutée la RCP à l’occasion d’un AC. Cette hypothèse doit être vérifiée par cette étude de "preuve de concept".
Version n°3 du 10/03/2010 Page 8 / 66
Objectifs de l'étude : Objectif principal :
Déterminer si la CsA, administrée précocement, en même temps qu’est débutée la RCP de l’AC chez l’Homme, permet de limiter l’apparition d’un syndrome de défaillance multi-viscérale, quantifié par le score SOFA à la 24ème heure d'hospitalisation.
Objectifs secondaires : Déterminer si la CsA améliore le pronostic de l’AC en termes de survie et d’état neurologique.
Préciser la nature et les caractéristiques des défaillances d'organes rencontrées après un AC ainsi que l'effet de la CsA sur ce syndrome post-AC.
Plan expérimental : Essai thérapeutique médicamenteux (phase 3), multicentrique interrégional, ouvert,
randomisé en groupes parallèles. Deux groupes de patients sont comparés : un groupe traité par CsA à la dose de 2,5 mg/kg par voie intraveineuse dès le début de la RCP et un groupe témoin ne recevant pas la CsA.
Population étudiée : Patients adultes victimes d’un AC extra-hospitalier en présence de témoins dont le
premier enregistrement électrocardioscopique constaté par le SMUR est un rythme cardiaque "non choquable" (correspondant principalement à des asystoles).
Taille de l'échantillon : 672 patients seront inclus dans l’étude (336 dans chaque groupe) pour permettre une
analyse du critère principal de jugement chez 128 patients (64 dans chaque groupe). Critères de jugement : Le critère de jugement principal est le score de défaillance d’organe SOFA
(Sepsis-related Organ Failure Assessment) à la 24ème heure d’hospitalisation. Les critères de jugement secondaires sont : la restauration d’une activité circulatoire
spontanée, la survie à l’admission à l’hôpital, la mortalité à la 24ème heure, à 28 jours ainsi que la mortalité hospitalière, l’état neurologique des patients à la 24ème heure (Coma Glasow Score) et à la sortie de l’hôpital (Cerebral Performance Categories).
Etude ancillaire : Une étude ancillaire sera conduite, dans le centre de l'investigateur coordonnateur
uniquement, de façon à caractériser les défaillances d'organes rencontrées dans le syndrome post-AC. L'effet de la CsA sur cette population sera également objectivé en terme de paramètres biologiques de souffrance cellulaire (cardiaque, neuronale, rénale et hépatique), électrophysiologiques et neuro-cliniques, échocardiographiques, immunologiques et pharmacocinétique d'élimination de la CsA.
Modalités de recrutement des personnes : Les patients sont recrutés par les médecins des neuf centres participants à l'étude.
Tous les centres ont une expertise clinique de prise en charge des AC. Chaque centre participe sous la forme d’une collaboration entre un SMUR et un service de réanimation susceptible d’accueillir les patients victimes d’un AC réanimé. Dans chaque centre participant, tous les patients consécutifs, répondants aux critères d’éligibilité sont inclus dans l’étude.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 9 / 66
Information et recueil du consentement des sujets : Conformément à l’article L1122-1-2 portant sur les recherches mises en œuvre dans
les situations d’urgence, le consentement de la famille ou d’un proche, est recherché préalablement à l’inclusion, si ces personnes sont présentes.
Secondairement, lorsque l’état de santé du patient inclus le permet, son consentement est recueilli dans tous les cas, pour l’utilisation des données le concernant.
Produit utilisé et modalités d'utilisation : La dose de CsA utilisée dans la présente étude est de 2,5 mg/kg, administrée en une
seule fois (en bolus) par voie intraveineuse. La posologie habituelle de CsA (utilisée en routine par exemple en transplantation cardiaque) est de 2,5 mg/kg en 2 prises par jour, et ce pendant plusieurs jours. Une dose unique de 2,5 mg/kg de CsA, a également été utilisée récemment à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde dans l'essai multicentrique français.
Balance bénéfice/risque :
Le pronostic de l'AC est effroyable, puisque la survie est inférieure à 2%. Il n'est pas attendu de risque supplémentaire pour les patients inclus dans la mesure où cette étude ne modifie en rien la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients, qui est réalisée en accord avec les recommandations internationales. Il n'est pas non plus attendu de risque significatif à l'utilisation de CsA dans la population étudiée dans la mesure ou aucun effet indésirable n'a été observé dans l'étude multicentrique française ayant utilisé le même produit, à la même posologie, à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Si les résultats escomptés de l'étude se confirment, un bénéfice collectif est attendu, dans la mesure où l'utilisation de CsA serait la première intervention pharmacologique de protection cellulaire à même d'influencer favorablement l'évolution des patients victimes d'un AC extra-hospitalier.
Résultats attendus : Il est attendu que l’administration de CsA concomitante du début de la RCP limite
l’apparition des défaillances d’organes chez les survivants et améliore le pronostic de cette affection.
Analyse des données : Les données seront analysées en aveugle, en "intention de traiter". L'analyse du critère
de jugement principal est réalisée par un test t de Student. Les critères secondaires de jugement le seront, selon qu'il s'agisse de variables qualitatives ou continues, respectivement par un test du Chi-2 ou par un test t de Student.
Calendrier de l'étude : Date de début prévisible de l'étude : Avril 2010 Date de fin d'inclusions envisagée : Avril 2011 Spécialité médicale : Réanimation
Version n°3 du 10/03/2010 Page 10 / 66
PROTOCOLE DE RECHERCHE
A - Rationnel et hypothèse de travail
L’arrêt cardiaque (AC), responsable de 50 000 décès par an en France et 375 000 en
Europe, est un problème de santé publique dans tous les pays industrialisés [1,2]. Dans plus
de 80% des cas sur le territoire français, lors de la prise en charge initiale par les Service
d’aide médicale urgente / Service mobile d’urgence et de réanimation (SAMU/SMUR), le
premier enregistrement électrocardioscopique ne conduit pas à délivrer de choc électrique
externe (CEE) [3,4]. On parle dans ce cas de rythme cardiaque "non choquable", qui est une
entité clinique bien établie, correspondant dans l'immense majorité des cas à un tracé
électrocardiocardiographique (ECG) sans activité cardiaque enregistrable (asystole). Malgré
une réanimation cardio-pulmonaire (RCP) et une prise en charge bien codifiées de ces
patients par des recommandations internationales [5], le pronostic des victimes d’AC reste
effroyable avec une mortalité importante (98%) survenant avant (79%) ou après (19%)
l’admission à l’hôpital [4]. La mortalité hospitalière précoce (80% des patients décédés à la
24ème heure) est liée avant tout à l’apparition de dysfonctions d’organes, responsables d’un
syndrome de défaillance multi-viscérale ; le pronostic fonctionnel des survivants est
conditionné par l’importance des séquelles neurologiques [6].
Aucune intervention thérapeutique autre que la précocité du diagnostic de l’AC et de la mise
en œuvre de la RCP n’a montré son efficacité en clinique pour limiter les conséquences de
l’AC et influencer favorablement le pronostic dans les suites d’un AC prolongé chez
l’Homme [5-7]. Seule l’hypothermie modérée, lorsqu’elle est appliquée précocement, pourrait
limiter les séquelles neurologiques dans certaines formes cliniques d’AC [5,7]. Deux études
randomisées et une méta-analyse ont montré une amélioration du pronostic des patients
restant comateux après une fibrillation ventriculaire (FV) réanimée, chez qui une hypothermie
a été pratiquée après restauration d’une activité circulatoire spontanée (RACS) [7]. Nous ne
disposons pas de données prospectives quant au bénéfice de l’hypothermie dans les suites
d’une asystole, si bien que cette modalité thérapeutique peut être utilisée, même si elle est
avant tout recommandé dans les suites d’une FV [5]. En pratique, aucune intervention
thérapeutique (en particulier médicamenteuse) adjuvante de la RCP, n’est aujourd’hui capable
de limiter le syndrome de défaillance multi-viscérale à même d’influencer favorablement le
pronostic de l’AC par asystole.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 11 / 66
Sur le plan physiopathologique, l’AC réanimé est une modalité particulière
d’ischémie-reperfusion, responsable d’une souffrance globale des organes "nobles",
consécutive à l’anoxie tissulaire, mais aussi à la reperfusion lors de la restauration d’une
activité circulatoire efficace [7]. Par analogie avec la connaissance de la physiopathologie des
lésions induites par l’ischémie-reperfusion myocardique, où la durée d’occlusion coronaire est
un déterminant essentiel de la taille de l’infarctus, et où la reperfusion a également un rôle
crucial dans l’aggravation des lésions [8], on pense qu’une part importante des dégâts
cellulaires irréversibles de l’AC est consécutive (de façon paradoxale) à la restauration d’une
activité circulatoire efficace contemporaine de la RCP.
Les mécanismes cellulaires impliqués dans les lésions consécutives à l’ischémie-reperfusion
mettent en jeu des voies de signalisation ubiquitaires convergeant vers la mitochondrie, à
l’origine de la mort cellulaire [9]. En particulier, l’implication d’un méga-canal localisé dans la
membrane mitochondriale interne, appelé pore de transition de perméabilité (PTP) est
clairement établie [10]. En effet, son ouverture entraîne la mitochondrie, et par voie de
conséquence la cellule toute entière, de façon irréversible vers la mort [10]. Les conditions
favorables à l’ouverture du PTP sont une baisse de l’ATP, une accumulation de Ca2+ dans la
mitochondrie et une surproduction de radicaux libres de l’oxygène ; toutes ces conditions sont
réunies dans l’AC réanimé [11]. L’ouverture du PTP est classiquement prévenue par la
ciclosporine A (CsA) indépendamment de ses effets immunosuppresseurs [11].
Expérimentalement dans l’ischémie-reperfusion myocardique, nous avons montré chez
l’animal que la CsA (administrée à la reperfusion) retarde l’ouverture du PTP, permettant ainsi
de limiter les lésions cellulaires et leurs conséquences fonctionnelles [12,13]. La preuve de ce
concept expérimental a également été apportée récemment chez l’Homme à la phase aiguë
de l’infarctus du myocarde par notre groupe à l’occasion d’un essai clinique
multicentrique [14]. Ces mécanismes ubiquitaires de protection cellulaire ont par ailleurs été
observés expérimentalement par d’autres équipes dans d’autres organes (cerveau, foie,
rein, …) et/ou d’autres mécanismes d’ischémie-reperfusion (accident vasculaire cérébral,
transplantation, …) [15]. Des données préliminaires de notre laboratoire dans un modèle
animal d’asystole réanimée objectivent un bénéfice de la CsA administrée dès le début de la
RCP pour prévenir l’apparition des défaillances d’organes consécutives à l’AC et améliorer
ainsi le pronostic [16,17].
La CsA est un médicament immunosuppresseur très largement utilisé depuis de nombreuses
années pour limiter le risque de survenue d’épisodes de rejet aigu après greffe d’organe.
Cette action immunosuppressive est liée à la fixation de la CsA sur la cyclophiline A
cytosolique, qui inhibe l’action d’une enzyme appelée calcineurine [18]. Mais la CsA se fixe
également sur la la cyclophiline D, composant protéique de la matrice mitochondriale, qui est
à ce jour le seul élément constitutif prouvé du PTP [19]. Nous avons préalablement montré, en
Version n°3 du 10/03/2010 Page 12 / 66
utilisant des dérivés non immunosuppresseur de CsA (n’ayant que les effets mitochondriaux)
que les effets cytoprotecteurs rapportés de la CsA dans les phénomènes
d’ischémie-reperfusion, en particulier myocardiques, étaient bien liés à son action sur la
cyclophiline D [12,13]. Une autre approche, utilisant des animaux transgéniques déficients
pour la cyclophiline D a confirmé ces données, en particulier dans des modèles animaux
appliqués, en particulier à l’infarctus du myocarde ou à l’accident vasculaire cérébral [19]. La
CsA est communément administrée en transplantation cardiaque par voie intraveineuse en
deux injections par jour de 2 à 3 mg/kg. Une dose unique intraveineuse de 2,5 mg/kg de CsA,
administrée préalablement à une revascularisation coronaire par angioplastie, a également
été utilisée, sans effet indésirable notable, dans l’essai multicentrique français ayant permis de
mettre en évidence une diminution significative de la taille de l’infarctus du myocarde [14].
Nous faisons ici l’hypothèse que la CsA (par inhibition de l’ouverture du PTP mitochondrial)
peut limiter significativement le développement des défaillances d’organes chez l’Homme,
lorsqu’elle est administrée en une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg en même temps
qu’est débutée la RCP d’un AC dont le premier enregistrement électrocardioscopique est un
rythme cardiaque "non choquable". Nous avons donc privilégié par cette approche une étude
physiopathologique sur un nombre limité de patients avec un critère de défaillance d'organe
plutôt qu'une étude de survie qui aurait nécessité un nombre de patients beaucoup plus
conséquent. En effet, sur la base de nos études animales, nous nous attendons d'avantage à
un effet bénéfique sur le syndrome post-AC, que sur la mortalité pré-hospitalière, connaissant
par ailleurs la difficulté de mettre en évidence un gain sur la mortalité par des interventions
pré-hospitalières, telle qu'elle peut être évaluée par le nombre de patients hospitalisés après
récupération d'un AC extra-hospitalier [3,4]. En conséquence, notre stratégie de recherche est
donc de planifier dans un premier temps cette étude de "preuve de concept" avant d'envisager
dans un second temps, en fonction des résultats, une étude plus large ayant comme critère de
jugement principal la mortalité.
B - Résultats attendus
Il est attendu que l’administration de CsA concomitante du début de la RCP limite
l’apparition des défaillances d’organes chez les survivants. Cela se traduira par une réduction
significative du score de défaillance multiviscérale SOFA (Sepsis-related Organ Failure
Assessment) à la 24ème heure.
Cette évolution pourrait être associée à une amélioration du pronostic de l’AC appréciée par la
mortalité à la 24ème heure et au 28ème jour, ainsi que par le score neurologique des patients
(Cerebral Performance Categories) à la sortie de l’hôpital.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 13 / 66
De tels résultats seraient la première démonstration clinique du bénéfice d’une intervention
pharmacologique de protection cellulaire dans l’AC, à même d’influencer la prise en charge
pré-hospitalière de cette affection.
C - Faisabilité de l’étude
1 - Expérience des centres participants
Les investigateurs et les centres participants à ce projet d’étude ont tous à la fois une
expertise clinique de prise en charge de l’AC mais également une approche scientifique de
cette problématique, en participant à des réseaux de surveillance interrégionaux et/ou des
études cliniques. La médicalisation des urgences pré-hospitalières par le biais des
SAMU/SMUR permet une uniformisation de la prise en charge des AC basée sur les
recommandations internationales [5]. La plupart des SAMU/SMUR préconisés pour cette
étude a déjà participé à des études multicentriques dans les conditions de la médecine
pré-hospitalière et en particulier aux deux essais cliniques pharmacologiques français dans
l’AC, coordonnés par le Pr Pierre-Yves Gueugniaud (SAMU 69), co-investigateur de ce projet
d’étude [3,4].
La faisabilité de l’étude repose également sur les capacités de chaque centre à inclure un
nombre suffisant d’AC. Le bilan réalisé pour chaque centre, au vu du nombre d’AC réanimé
par les SMUR et/ou de leur capacité d’inclusion dans les études multicentriques auxquelles ils
ont déjà participé, objective un potentiel d’inclusion supérieur à 700 patients sur 12 mois,
laissant donc envisager la faisabilité de ce travail.
2 - Expertise scientifique
Ce projet d’essai thérapeutique est à la frontière de deux thématiques de recherche
(AC et protection cellulaire par inhibition du PTP) développées dans l’interrégion et objectivées
par plusieurs études cliniques qui ont conduit à des publications internationales de haut
niveau [3,4,14,20]. L’essai multicentrique que nous projetons, est par ailleurs le prolongement
clinique des travaux de recherche expérimentale réalisés depuis 10 ans par le
Pr Laurent Argaud dans deux unités de recherche INSERM de l’interrégion :
U884 (Laboratoire de Bioénergétique Fondamentale et Appliquée, Pr Xavier Leverve,
Grenoble) et U886 (Cardioprotection, Pr Michel Ovize, Lyon). Les travaux de notre groupe ont
largement contribué à la compréhension et aux applications in vivo des mécanismes
cytoprotecteurs de la CsA, via l’inhibition du PTP mitochondrial [9,12,13,21]. Cette recherche a
déjà conduit à deux études cliniques de "preuve de concept" dans le domaine de la protection
Version n°3 du 10/03/2010 Page 14 / 66
myocardique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde [14,20]. L’inhibition pharmacologique
du PTP (telle qu’elle peut être réalisée par une injection intraveineuse de CsA) est une voie de
recherche novatrice aujourd’hui parfaitement admise [8], y compris dans la problématique de
l’AC [22], dont les premières applications cliniques voient le jour [14]. Nos travaux
expérimentaux préliminaires chez l’animal confirment ces données dans un modèle d’AC par
asystole en limitant les défaillances d’organes et en améliorant le pronostic [16,17].
Cette étude sera réalisée en collaboration avec l’Unité INSERM U884 de l’Université Joseph
Fourier (Laboratoire de Bioénergétique Fondamentale et Appliquée), qui assurera l'expertise
scientifique du projet, et en particulier le Pr Xavier Leverve et le Pr Eric Fontaine, dont les
travaux en matière de bioénergétique mitochondriale (incluant le PTP) à l’interface de la
réanimation sont internationalement reconnus.
Disposant d’un rationnel solide, de la légitimité scientifique pour envisager cette étude, de
l’expertise clinique des centres investigateurs, ainsi que des capacités de recrutement des
patients en AC par les SMUR participants, il nous paraît important que ce projet d’étude sur
une thématique de recherche clinique très "concurrentielle" puisse voir le jour rapidement.
II - Objectifs de l’étude
A - Objectif principal
L’objectif principal de l’étude est de déterminer si la ciclosporine A (CsA), administrée
par voie intraveineuse précocement, en même temps qu’est débutée la réanimation
cardio-pulmonaire (RCP) de l’arrêt cardiaque (AC) chez l’Homme, permet de limiter
l’apparition d’un syndrome de défaillance multi-viscérale à la 24ème heure d’hospitalisation.
B - Objectifs secondaires
Les objectifs secondaires de l’étude sont de déterminer si la CsA améliore le pronostic
de l’AC en termes de survie et d’état neurologique.
Une étude ancillaire permettra également de préciser la nature et les caractéristiques des
défaillances d'organes rencontrées dans le syndrome post-AC : défaillance neurologique,
cardio-vasculaires, respiratoire, rénale, hépatique, hématologique, et immunitaire. Les
paramètres biologiques de souffrance cellulaire, électrophysiologiques et neuro-cliniques,
échocardiographiques et immunologiques en lien avec ces dysfonctions d'organes seront
comparés entre les deux groupes de patients (avec ou sans traitement par la CsA). Des
Version n°3 du 10/03/2010 Page 15 / 66
dosages sanguins répétés de CsA dans le groupe traité permettront également de caractériser
la pharmacocinétique de la CsA dans cette population.
III - Critères de jugement
A - Critère principal de jugement
Le score SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) calculé à la 24ème heure
d’hospitalisation est utilisé pour quantifier le syndrome de défaillance multi-viscérale.
Initialement développé pour analyser les défaillances d’organes survenant dans le cadre du
sepsis, le score SOFA est aujourd’hui le score de référence pour quantifier les dysfonctions
multi-viscérales quelles qu’en soient les étiologies [23]. Le score SOFA est parfaitement
adapté aux conséquences de l’AC, souvent caractérisé de "Sepsis-like syndrome" [24].
B - Critères secondaires de jugement
Deux types de critères de jugement secondaires sont étudiés, en accord avec les
recommandations d'Ulstein [25] :
Les données analysées concernant la survie sont le nombre de patients :
- avec restauration d’une activité circulatoire spontanée (RACS)
- hospitalisés après récupération de l’AC extra-hospitalier
- vivants à la 24ème heure d’hospitalisation (H24)
- vivants au 28ème jour de suivi
- vivants à la sortie de l’hôpital
Les données analysées concernant l’état neurologique des patients sont :
- le score de Glasgow (ou Glasgow Coma Score) à H24 [26]
- le score neurologique (Cerebral Performance Categories) des survivants à la sortie
de l’hôpital [25]
De plus, afin de compléter la description de la défaillance multi-viscérale et de mieux
caractériser l'effet de la CsA sur le syndrome post-AC, les autres scores classiques de
dysfonction d'organes sont également utilisés comme critères de jugement secondaires. Ces
scores sont soit pondérés par défaillance d'organe (Score Logistic Organ Dysfunction [27]),
soit binaire pour chaque dysfonction, prenant en compte (Score Organ Dysfunction and/or
Infection [28]) ou non (Score Organ System Failure [29]) la défaillance hépatique.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 16 / 66
C - Critères de jugement de l'étude ancillaire
De façon à caractériser encore mieux les défaillances d'organes du syndrome post-AC,
ainsi que l'effet de la CsA dans cette population, une étude ancillaire sera conduite dans le
centre de l'investigateur coordonnateur. Cette étude s'appuiera sur des investigations
complémentaires qui ne peuvent être réalisées dans tous les centres participants à l'étude,
avec comme critères de jugement des paramètres biologiques de souffrance cellulaire
(cardiaque, neuronale, rénale et hépatique), électrophysiologiques et neuro-cliniques,
échocardiographiques, immunologiques et pharmacocinétique d'élimination de la CsA (cf liste
des données recueillies au Chapitre X).
IV - Population de l’étude
A - Description des centres participants
Les neuf centres éligibles pour l’étude sont des centres volontaires appartenant tous (à
l’exception d’un) à l’interrégion Rhône-Alpes-Auvergne : quatre centres hospitaliers
universitaires (CHU) dont trois de l’interrégion et cinq centres hospitaliers
généraux (CHG) [Annexe I]. Tous les centres ont une expertise clinique de prise en charge
des arrêts cardiaques (AC). Chaque centre participe sous la forme d’une collaboration entre
un SMUR et un service de réanimation (médical ou polyvalent) susceptible d’accueillir
préférentiellement les patients victimes d’un AC réanimé. Les centres participants devront ne
pas modifier leur pratique de prise en charge pré-hospitalière et hospitalière des AC pendant
toute la durée de l’étude.
B - Critère d’éligibilité des sujets
1 - Critères d’inclusion
Patients âgés de plus de 18 ans et de moins de 80 ans.
Dans le contexte de l'urgence, l'âge du patient est soit connu avec précision
avant le début de la réanimation (papiers d'identité, entourage familial,
témoin, …), soit estimé par le médecin du SMUR. Si un doute persiste quant au
Version n°3 du 10/03/2010 Page 17 / 66
fait que l'âge du patient puisse se situer en dehors de cette fourchette (en
particulier si le patient peut être mineur), ce dernier n'est pas inclus dans l'étude.
Homme ou femme
électrocardioscopique constaté par le SMUR
2 - Critères de non inclusion
AC d’origine traumatique
AC survenant chez une femme à l'évidence enceinte ou dont les témoins font
état de la notion d'une grossesse en cours.
AC pour lequel la réanimation ne paraît pas justifiée (mort inéluctable, stade
terminal d’une pathologie irréversible, durée d’AC trop prolongée, …).
Même si le critère de non réanimation est laissé à la libre appréciation du
clinicien, les patients dont la durée d’AC sans réanimation cardio-pulmonaire
(RCP) de base dépasse 30 minutes doivent être exclus.
Port d'une carte ou témoin ayant connaissance d'une hypersensibilité à la
ciclosporine A (CsA) ou à l'huile de ricin.
V - Calcul du nombre de sujets nécessaires
Le score SOFA à la 24ème heure d’hospitalisation (H24), utilisé comme critère de
jugement principal, a été retenu pour le calcul du nombre de sujet nécessaire à cette étude.
Ce calcul a utilisé les équations suivantes pour comparer deux moyennes par un test t de
Student (où n représente le nombre de sujets nécessaires, µ et σ2 respectivement la moyenne
et la variance du score SOFA, α et β les critères habituels et φ la distribution cumulée d’une loi
normale) :
2
11
2
f
fn
En l’absence de données disponibles dans la littérature quant à la valeur moyenne de ce
score dans la population étudiée, et sur la base de données préliminaires colligées dans le
Service de Réanimation Médicale du Groupement Hospitalier Edouard Herriot (Lyon), il est
Version n°3 du 10/03/2010 Page 18 / 66
attendu un score SOFA moyen compris entre 8 et 12 avec un écart type compris entre 4 et 6.
Un écart-type égal à la moitié de la valeur moyenne des scores de défaillance d'organes dont
le score SOFA est habituellement observé dans les pathologies graves rencontrées en
réanimation [30,31]. Afin de mettre en évidence une diminution du score SOFA à H24 égale à
la moitié de l'écart-type (soit par exemple une diminution du score SOFA égale à 2 pour un
écart type attendu égal à 4), on estime que pour une hypothèse bilatérale, un risque alpha de
0,05 et bêta de 0,20, l’effectif minimum nécessaire est de 64 patients par groupe, soit un total
de 128 patients vivants à H24. Attendu, d’après les données des précédentes études
multicentriques françaises concernant la même population de patients [3,4], que la mortalité à
H24 est de 80%, il est nécessaire d’inclure 640 patients. Si l'on majore ce chiffre d'une marge
de sécurité de 5%, le nombre minimum d'inclusion est de 672 patients (336 dans chaque
groupe) pour permettre une analyse du critère principal de jugement chez 128 patients
(64 dans chaque groupe).
VI - Procédure d'arrêt prématuré de traitement et d 'exclusion de la recherche
A - Critères et modalités d'arrêt prématuré du trai tement ou d'exclusion d'une
personne de la recherche
Si un patient désire ne plus participer à l'étude ou retirer son consentement de
participation, il lui est demandé son accord afin que les données le concernant soient
analysées jusqu'à la date de refus de consentement ou de retrait de son consentement. Le
cas échéant, toutes les données le concernant ne sont pas utilisées pour l'analyse.
En cas de refus de consentement ou de retrait de consentement, le patient doit indiquer qu'il
se retire de l'étude sur le formulaire de consentement, indiquer si il autorise l'utilisation de ses
données personnelles déjà collectées, dater et signer ce formulaire.
B - Modalités de remplacement de ces personnes
Le calcul du nombre de patients a été réalisé en prenant en compte ces patients. En
effet, 672 patients seront inclus (336 dans chaque groupe) pour permettre une analyse du
critère principal de jugement chez 128 patients (64 dans chaque groupe), en incluant une
marge de sécurité de 5%. Les inclusions seront cependant poursuivies si la proportion de
patients évaluables pour le critère principal de jugement n'est pas atteinte.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 19 / 66
C - Modalités de suivi de ces personnes
Ces patients sont pris en charge et suivi hors étude selon les procédures habituelles
de soins pour ce type de patient.
D - Règles d'arrêt d'étude
L'étude peut être interrompue sur décision de l'investigateur principal, du Promoteur,
de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), ou en cas de
nouvelles données scientifiques portant sur le sujet de recherche clinique concerné et
remettant en cause la recherche, ou en cas de connaissance de données compromettant la
réalisation de l'étude pour raison de sécurité des patients.
VII - Produits utilisés
A - Produit testé
Nom : Ciclosporine A
Forme galénique : Solution injectable à 50 mg/ml pour perfusion intraveineuse
Conditionnement : Ampoules de 5 ml (250 mg de ciclosporine)
Mode d’administration : Voie intraveineuse (IV)
Posologie : La dose utilisée de ciclosporine A (CsA) dans la présente étude
est de 2,5 mg/kg, administrée en une seule fois. Cette dose a été
choisie après discussion avec les cardiologues en charge des
patients transplantés cardiaques. Ces patients reçoivent
quotidiennement pendant plusieurs jours de suite deux injections
quotidiennes de 2 à 3 mg/kg IV de CsA. Une dose unique de 2,5
mg/kg de CsA, a également été utilisée à la phase aiguë de
l’infarctus du myocarde dans un essai multicentrique français
publié récemment [14].
Durée de traitement : L’injection de CsA se fera par voie IV en bolus, sous la forme
d’une seule injection. Ce mode d’administration reprend le
schéma d’administration d’études précédentes ayant utilisées la
CsA [14,32].
Fabriquant : Novartis Pharma SAS
Le produit utilisé pour l'étude sera celui commercialisé par le
laboratoire.
Risques : Les risques induits par l’administration IV de CsA sont connus et
rares. Il s’agit d’une exceptionnelle réaction anaphyllactoïde,
d’une poussée d’insuffisance rénale aiguë ou d’une poussée
d’hypertension artérielle. Ces deux dernières complications sont
dose-dépendantes et surviennent lors d’administrations répétées.
L’administration dans la présente étude d’une dose unique de
CsA, la surveillance du patient en unité de réanimation, associée
au monitorage continu de la pression artérielle et au contrôle de
la créatininémie doivent permettre une gestion optimisée de ces
complications si elles devaient survenir.
Les interactions médicamenteuses potentielles sont prises en
compte, et gérées au mieux dans le cadre de l’unité de
réanimation.
Les produits utilisés sont étiquetés, stockés, et dispensés selon la réglementation en
vigueur pour les essais cliniques par une pharmacie à usage intérieur (PUI) des Hospices
Civils de Lyon (HCL). Cette PUI distribuera le produit aux pharmacies des neuf centres
participants à l'essai, après obtention de l'autorisation. Afin de faciliter la dispensation du
médicament dans cette situation clinique d'urgence, tous les centres SAMU/SMUR
disposeront d'un nombre suffisant d'ampoules de CsA pour mener à bien l'étude.
Le manuel de gestion relatif à cette étude sera remis aux différentes pharmacies des centres
participants.
C - Médicaments et traitements autorisés et interdi ts dans le cadre du protocole
Les médicaments utilisés sont identiques à ceux habituellement utilisés lors de la prise en
charge des patients victimes d'AC. Aucun médicament n'est interdit dans le cadre de ce
protocole.
VIII - Plan expérimental
A - Type d’étude
Il s’agit d’un essai clinique multicentrique, sous la forme d’une étude thérapeutique de
phase III, ouverte, randomisée en groupes parallèles.
B - Caractéristiques de l’étude
Deux groupes de patients sont comparés : un groupe traité par ciclosporine A (CsA) et
un groupe témoin ne recevant pas la CsA. L’allocation est aléatoire à l'aide d'une procédure
de randomisation centralisée par centre. L’étude n’est pas réalisée en double aveugle en
raison des délais et des coûts prévisibles de développement du placebo évoqués par le
laboratoire Novartis Pharma SAS, en lien avec les excipients lipidiques de la spécialité de CsA
Sandimmun®. Néanmoins, l'aveuglement du patient est obtenue par la gravité de l'état clinique
à l'inclusion et lors de l'administration du traitement (état de mort apparente). Par ailleurs, le
médecin qui évaluera le critère de jugement principal (score SOFA à la 24ème heure
d'hospitalisation) ainsi que les autres critères de jugement ne sera ni celui qui a pris en charge
le patient en pré-hospitalier, ni celui qui a reçu le patient à l'admission dans le service de
réanimation.
C - Méthode d’allocation aléatoire
La méthode utilisée est une randomisation par bloc, stratifiée par centre participant.
Une randomisation centralisée est assurée par le médecin régulateur de garde 24h/24h au
sein de chaque SMUR. Cette randomisation est effectuée à l’aide d’une liste "à gratter"
préalablement préparée par les Hospices Civils de Lyon (HCL), Promoteur de l'étude, à partir
d’une liste pré-établie de randomisation respectant une stratification par bloc afin de garantir
l’équilibre quantitatif des groupes. Dans chaque centre, la liste est numérotée de 1 à 50, de
1 à 100 ou de 1 à 300 selon la taille du centre et le nombre prévisible d’inclusion. Le patient
n°1 de chaque centre correspond au premier numéro d e la liste de randomisation
"à gratter", etc …
D - Procédure de levée d'insu
Il n'est pas envisagé de procédure de levée d'insu pour cette étude dans la mesure
où : (1) le pronostic de l'AC est habituellement effroyable avec un taux de survie extrêmement
faible (inférieur à 2% à un an) [4], (2) il n'est pas attendu de risque significatif de l'utilisation de
CsA dans cette pathologie et dans la population de patients étudiée, assez proche de celle de
l'étude multicentrique française ayant utilisé la CsA selon les mêmes modalités à la phase
aiguë de l'infarctus du myocarde [14], (3) qu'il s'agit d'une administration unique du produit
testé faisant immédiatement suite à l'inclusion (4) l’administration, ou non, de CsA étant
inscrite dans le dossier de prise en charge par le SAMU et connue du réanimateur qui
prendra en charge le patient à l’admission.
IX - Déroulement pratique de l’étude
A - Sélection des patients
Dans chaque centre participant, tous les patients consécutifs, répondants aux critères
d’éligibilité sont inclus dans l’étude.
B - Information et recueil du consentement des pati ents
Conformément à l’article L1122-1-2 portant sur les recherches mises en œuvre dans
les situations d’urgence, le consentement de la famille ou d’un proche, est recherché
préalablement à l’inclusion, si ces personnes sont présentes.
Secondairement, lorsque l’état de santé du patient inclus le permet, son consentement est
recueilli dans tous les cas, pour l’utilisation des données le concernant.
C - Randomisation
Une randomisation centralisée est réalisée par le médecin régulateur du SMUR
participant à l’étude, en liaison radio ou téléphonique 24h/24h avec le médecin prenant en
charge le patient et ayant vérifié les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude. Selon la
méthode d’allocation aléatoire détaillée ci-dessus, chaque patient est alloué à l'un des deux
groupes de l'étude : groupe traité par ciclosporine A (CsA) ou groupe témoin.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 23 / 66
D - Traitement
Dans le groupe traité par ciclosporine A (CsA), la CsA est administrée par voie
intraveineuse, sur une voie veineuse périphérique, le plus tôt possible, idéalement en même
temps qu’est débutée la réanimation cardio-pulmonaire (RCP). En pratique, l’injection de
2,5 mg/kg de CsA, diluée dans un volume final de 10 ml de sérum salé isotonique ou de
sérum glucosé à 5%, est pratiquée en bolus, immédiatement après la première injection
d’adrénaline, de façon à ne pas retarder la mise en œuvre des thérapeutiques recommandées
[5]. De façon à simplifier au maximum la procédure de préparation du traitement par l'équipe
du SMUR (qui doit prendre un minimum de temps) dans le contexte d'une urgence vitale, le
volume à prélever de la solution injectable de CsA à 50 mg/ml en fonction du poids connu ou
estimé (par le médecin du SMUR) du patient est donné dans le tableau présenté en Annexe II.
Dans le groupe ne recevant pas la CsA (témoin), seule la RCP recommandée est réalisée, à
l'exclusion de toute autre intervention thérapeutique.
E - Modalités de prise en charge des arrêts cardiaq ues
1 - En pré-hospitalier
L’ensemble de la prise en charge des AC "non choquables", laissé à la libre
appréciation du médecin en charge du patient, sera néanmoins réalisé en accord avec les
recommandations internationales et françaises [5,7,33]. Brièvement, l'algorithme de
30 compressions thoraciques (massage cardiaque externe) suivies de deux insufflations est
recommandé avec une administration d'adrénaline par voie IV, à raison de 1 mg toutes les
4 minutes environ, jusqu'à restauration d’une activité circulatoire spontanée (RACS)
compatible avec le transport du patient en réanimation.
Compte tenu du bénéfice potentiel de l'hypothermie modérée dans les suites d'un AC par
fibrillation ventriculaire (FV) [5,7,33], certains SMUR ont adopté, par extension aux autres
formes d'AC, dont les rythmes cardiaques "non choquable", des procédures d'hypothermie
pré-hospitalières conductives (pack réfrigérants ou solutés glacés de perfusion). Il est
demandé aux centres investigateurs d’adopter une prise en charge standardisée à l’ensemble
des patients inclus dans l'étude, intégrant (ou non) une stratégie d’hypothermie
pré-hospitalière, et d’en informer l’investigateur coordonnateur avant le début de l’étude.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 24 / 66
2 - En réanimation
La prise en charge thérapeutique hospitalière est laissée à la libre appréciation des
soignants dans la limite des recommandations et des textes en vigueurs [5,7].
En l’absence de donnée prospective concernant le bénéfice éventuel de l’hypothermie
modérée, appliquée à des patients restant comateux après un AC dont le rythme cardiaque
initial n’est pas une FV, le niveau de recommandation actuel n’impose pas de généraliser
cette pratique à l’ensemble des patients traités [5,7,33]. La réalisation d’une hypothermie
modérée (32 à 34°C) pendant 12 à 24h peut cependant être envisagée [5,7,33]. Il existe une
grande disparité des pratiques dans ce domaine dans le territoire national (et au delà). De ce
fait, il est demandé aux centres participants d’adopter une prise en charge standardisée de
l’ensemble des patients inclus dans l'étude, intégrant (ou non) une stratégie d’hypothermie
modérée, et d’en informer l’investigateur coordonnateur avant le début de l’étude. La
randomisation par centre et la standardisation des pratiques d’hypothermie au sein de chaque
centre assure une répartition homogène des patients bénéficiant d’une hypothermie dans les
deux groupes expérimentaux.
F - Données recueillies
Le calendrier des évaluations et des procédures est présenté de façon synthétique en
annexe (Flow Chart, Annexe III).
1 - Pour chaque centre
Données concernant l'hôpital :
- Type : universitaire, non universitaire
Données concernant le SAMU/SMUR :
Données concernant la réanimation :
- Type : médicale, chirurgicale, polyvalente
- Nombre de lits
- Nombre d'admissions annuelles
- Valeur moyenne du score IGS II (Indice de Gravité Simplifié II) (Annexe IV) [34]
- Durée moyenne de séjour
2 - Pour chaque patient
Pour chaque patient inclus dans l'étude, les données suivantes sont recueillies en
pré-hospitalier par le médecin du SMUR, en réanimation, au 28ème jour de suivi et à la sortie
du patient de l'hôpital :
a - Données SMUR
Le médecin du SMUR consigne sur un bordereau papier (cahier d'observation
pré-hospitalier) les renseignements suivants recueillis dès le début de la prise en charge :
Données permettant de vérifier les critères d'éligibilité :
- Patients majeur âgé de moins de 80 ans
- AC extra-hospitalier survenant devant témoin
- Premier rythme cardiaque enregistré "non choquable"
- Absence de grossesse ou d'origine traumatique évidente
- Manoeuvres de réanimation paraissant justifiées
Données administratives d'inclusion:
- Numéro du centre
- Deux ou trois initiales du patient
- Nom du médecin du SMUR
- Nom du centre de réanimation où est hospitalisé le patient (le cas échéant)
Groupe de randomisation : groupe traité par ciclosporine A (CsA) ou groupe témoin
Version n°3 du 10/03/2010 Page 26 / 66
Données destinées à caractériser les patients :
- Sexe
- Age
cardiaque et/ou antécédents d'oedèmes aigus pulmonaires),
respiratoires (insuffisance respiratoire chronique), rénaux (insuffisance
rénale chronique), neurologiques (comitialité, …), psychiatriques,
diabète, néoplasie, …
- Gravité des co-morbidités : échelle de McCabe et Jackson (Annexe V) [35]
- Niveau de dépendance fonctionnelle : classification de Knaus (Annexe V) [36]
- Score de performance neurologique CPC (Cerebral Performance Categories)
avant l'AC (Annexe VI) [25]
- Traitements en cours
- Type : asystole, dissociation électro-mécanique, bloc auriculo-ventriculaire
(BAV) du troisième degré, bradycardie extrême, …
- Contexte de survenue de l'AC : douleur thoracique préalable, dyspnée,
pathologie évolutive récente, fausse route alimentaire, …
- Lieu de prise en charge : domicile (ou équivalent), lieu public, …
- Présence ou absence d'un début de réanimation cardio-pulmonaire (RCP) de
base avant l'arrivée du SMUR : témoin non professionnel ou professionnel
(pompiers, …)
- Date et heure d'appel du SAMU
- Heure de prise en charge par le SMUR
- Durée estimée de l'AC
- Heure de début des compressions thoraciques ou massage cardiaque
externe (MCE) par un professionnel : pompier ou médecin du SMUR
- Durée totale du MCE
- Dioxyde de carbone expiré (end-tidal carbon dioxide, EtCO2) maximum avant
restauration d'une activité circulatoire spontanée (RACS), reflet de l'efficacité du
MCE pendant la réanimation cardio-pulmonaire (RCP) (si disponible)
Version n°3 du 10/03/2010 Page 27 / 66
- Heure de la première injection d'adrénaline
- Site d'injection de l'adrénaline : voie veineuse périphérique, voie veineuse
centrale, voie endo-trachéale
- Nombre total de chocs électriques externes (CEE) éventuellement nécessaires
secondairement
électrosystolique, …
- Présence / absence (et technique utilisée le cas échéant) de mise en œuvre de
mesures d'hypothermie pré-hospitalière
- Heure d'administration du traitement (le cas échéant)
- Dose de ciclosporine A (CsA) réellement administrée (si groupe traité)
Données évolutives :
- Présence ou absence de restauration d'une activité circulatoire
spontanée (RACS) définie par la perception d'un pouls pendant plus de 1 minute
- Heure de constat d'une RACS éventuelle
- Heure d'arrêt de la réanimation le cas échéant
- Récidive de l'AC
Données concernant le transport médicalisé du patient vers l'unité de réanimation :
- Présence ou absence de signes de réveil
- Glasgow Coma Score (GCS) pendant le transport (Annexe VII) [26]
- Constantes hémodynamiques après 5 minutes de RACS : fréquence
cardiaque (FC), pression artérielle systolique (PAS) et diastolique (PAD)
- "Stabilité" ou "instabilité hémodynamique" définie respectivement par l'absence ou
la présence d'un support catécholaminergique (drogues inotropes positives et/ou
vasopressives) pendant le transport
Version n°3 du 10/03/2010 Page 28 / 66
b - Données à l'admission en réanimation
Les données suivantes sont recueillies à l'admission à l'hôpital et consignées dans un
autre cahier d'observation hospitalier ne mentionnant pas le groupe de randomisation du
patient, de façon à respecter l'aveuglement du réanimateur :
Vérification des données administratives (cf : supra)
Renseignement des éventuelles données manquantes et complément d'informations
apportés aux données démographiques, ainsi qu'aux données concernant les
antécédents et co-morbidités recueillies en pré-hospitalier (cf : supra)
Données cliniques :
- Poids, taille
- Constantes hémodynamiques : FC, PAS, PAD
- Présence ou absence de drogues inotropes ou vasopressives : type et posologie
- Présence ou absence de ventilation artificielle
- Fraction en oxygène du gaz inspiré (FiO2)
- Diurèse cumulée des 8 premières heures d'hospitalisation
- Score de Glasgow (GCS) (Annexe VII)
- Estimation du GCS en l'absence de sédation
- Présence ou absence de convulsions
Données biologiques :
- pH
- Pression partielle en oxygène du sang artériel (PaO2) permettant de calculer le
rapport PaO2/FiO2
- Pression partielle en dioxyde de carbone du sang artériel (PaCO2)
- Lactates du sang artériel
- Taux de bicarbonate
- Alanine amino-transférase (ALAT)
- Créatine kinase (CK)
Fraction de raccourcissement (FR), Fraction d'éjection (FE) ventriculaire
gauche par la méthode Simpson simplifiée biplan ou à défaut par la méthode
Teicholtz, diamètre sous-aortique de la chambre de chasse ventriculaire
gauche (DsAo), intégrale temps-vitesse (ITV) sous-aortique, rapport E/A des
vélocités mitrales des phases de remplissage précoce (E) et tardive (A),
rapport E/E' des vélocités proto-diastoliques E mitrale et de déplacement de
l'anneau mitral (E'), valeur estimée de la pression artérielle pulmonaire
systolique (PAPs) à partir du Doppler tricuspide ou du Doppler pulmonaire.
Ces paramètres clinico-biologiques permettront notamment de calculer à l'admission les
scores de gravité des défaillances d'organes suivants :
- Score Organ System Failure (OSF) (Annexe VIII) [29]
- Score Organ Dysfunction and/or Infection (ODIN) (Annexe IX) [28]
- Score Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) (Annexe X) [23]
- Score Logistic Organ Dysfunction (LOD) (Annexe XI) [27]
c - Données à la 24 ème heure d'hospitalisation
Le score SOFA, utilisé comme critère principal de jugement est établi à partir des
données cliniques et biologiques nécessaires, recueillies à H24 (Annexe X).
Le statut du patient (vivant ou décédé) est précisé à H24.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 30 / 66
De la même façon, les scores de gravité suivants sont également renseignés : score
GCS (Annexe VII), score OSF (Annexe VIII), score ODIN (Annexe IX), score LOD
(Annexe XI).
L'Indice de Gravité Simplifié 2 (IGS II), ou Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) est
calculé à partir des données clinico-biologiques des 24 premières heures d'hospitalisation
(Annexe IV).
Données cliniques :
- Température centrale
- Présence ou absence de convulsions / d'un état de mal convulsif
- Réflexe pupillaire
- Réflexe cornéen
- Traitements instaurés : ventilation artificielle, drogues inotropes ou vasopressives,
hémodialyse, hémofiltration, …
- Présence / absence (et technique utilisée le cas échéant) de mise en œuvre d'une
stratégie d'hypothermie modérée
- Récidive de l'AC
- Radiographie pulmonaire de face
- Données ETT (si disponibles) : les mêmes que celles recueillies à l'admission
- Données de la coranographie (± ventriculographie) si cet examen a été réalisé
dans le cadre du soins.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 31 / 66
d - Données à H48 et H72
Le statut évolutif du patient (vivant ou décédé) est consigné dans le cahier
d'observation à la 48ème et à la 72ème heure d'hospitalisation (H48 et H72, respectivement).
Les scores SOFA, OSF, ODIN, LOD, GCS (ainsi que sa composante motrice) sont calculés,
ainsi que le cas échéant la cause éventuelle du décès.
Si ces examens ont été réalisés, les données de l'électroencéphalogramme (EEG) et des
potentiels évoqués somesthésiques (PES) sont également recueillies.
e - Données au 28 ème jour de suivi et à la sortie de l'hôpital
Au 28ème jour de suivi (J28) ainsi qu'à la sortie de l'hôpital sont renseignés par un
médecin réanimateur du centre investigateur n'ayant pas pris en charge le patient :
- le statut du patient : vivant ou décédé
- le score de Glasgow (GCS) ainsi que sa composante motrice
- le score de performance neurologique CPC (Cerebral Performance
Categories) (Annexe VI) [25]
G - Aspect financier
Les données recueillies en pré-hospitalier et pendant l'hospitalisation font déjà partie
de la prise en charge usuelle (par ailleurs recommandée) des patients victimes d'arrêt
cardiaque (AC) au sein des centres participants. Pour cette raison, il n'a pas été pris en
compte dans la demande de financement de surcoût lié à ces évaluations et procédures.
X - Etude ancillaire
De façon à limiter les coûts et les contraintes logistiques, les achats de matériel non
disponible dans tous centres participants, ainsi que le temps médical des investigateurs lié à
cette étude, une étude ancillaire portant uniquement sur les patients hospitalisés dans le
Service de Réanimation Médicale du Groupement Hospitalier Edouard Herriot est également
conduite de façon à compléter l’exploration des défaillances d’organes.
Version n°3 du 10/03/2010 Page 32 / 66
Les investigations complémentaires suivantes, dont le calendrier est synthétisé en Annexe IV,
sont planifiées :
Electroencéphalogramme (EEG) entre la 48ème et la 72ème heure d'hospitalisation
ou 24 heures après l'arrêt de toute drogue sédative et en condition de
normothermie.
La constatation d'un état de mal épileptique électrique, d'un tracé EEG plat ou de
type burst suppression (tracé plat avec persistance de bouffées d'activité) est un
élément de mauvais pronostic à intégrer dans une démarche globale de recueil
de plusieurs éléments convergents pour fournir une indication pronostic [7,37].
Potentiels évoqués somesthésiques (PES), par stimulation du nerf médian au
poignet, au cours de la première semaine d'évolution, à partir du deuxième jour
d'hospitalisation.
L'absence bilatérale de réponse correspondant à l'activité du cortex
somesthésique (onde N20), chez un patient aréactif, est en faveur d'un pronostic
extrêmement défavorable [7,37].
Doppler transcranien réalisé au lit du malade à l'admission et tous les jours
pendant les 7 premiers jours d'hospitalisation. Les principaux paramètres
mesurés au niveau de l'artère cérébrale moyenne sont : les vélocités systolique
maximale (Vs), télé-diastolique (Vd) et moyenne (Vm), ainsi que l'index de
pulsatilité (IP) défini par IP=(Vs-Vd)/Vm.
Neuron specific enolase (NSE) : dosage sanguin entre la 24ème et la 72ème heure
d'évolution.
La NSE est un isomère gamma de l'énolase présente dans les neurones et les
cellules neuroectodermiques, qui est associée à une évolution neurologique
défavorable de l'AC lorsque sa concentration dans le sang est augmentée [7,37].
Proteine S 100 : dosage sanguin entre la 24ème et la 72ème heure d'évolution.
La protéine S 100 est une protéine astrogliale fixant le calcium dont il a été
montré qu'elle est un facteur de mauvais pronostic dans nombre d'atteinte
neurologique (hémorragie méningée en particulier) dont les suites d'AC [7].
Version n°3 du 10/03/2010 Page 33 / 66
Glasgow Coma Score (GCS), ainsi que sa composante motrice tous les jours
pendant les 7 premiers jours d'hospitalisation (Annexe VII) [25,26].
La somme totale du score de Glasgow semble moins pertinente que la
composante motrice du score [7]. Un score moteur de Glasgow ≤ 2 persistant
plus de 72 h est un facteur de très mauvais pronostic en faveur d'une absence de
réveil [37].
Score neurologique FOUR (Full Outline of UnResponsiveness) : ce score,
incluant à la place de la réponse verbale du GCS (peu adaptée à l'évaluation
neurologique d'un patient sous ventilation artificielle) l'exploration des réflexes du
tronc cérébral et de la respiration, pourrait être plus pertinent pour prédire
l'évolution neurologique des patients victimes d'ACC (Annexe XII) [7,38].
Réflexe cornéen et réflexe pupillaire, tous les jours pendant les 7 premiers jours
d'hospitalisation. L'exploration du réflexe pupillaire sera standardisée et
automatisée à l'aide d'un vidéo-pupillomètre (Neurolight©, Marseille, France)
permettant de mesurer en plus du diamètre minimal et maximal de la pupille, la
vitesse de contraction et le temps de latence.
L'absence de ces réflexes à 72 heures d'évolution a également une forte valeur
prédictive d'évolution défavorable [7,37].
trans-thoracique (ETT) et trans-oesophagiennes (ETO), si le patient est placé
sous ventilation artificielle et si il bénéficie par ailleurs d'une sédation, ou à défaut
d'un ETT seul (par définition non invasif), sont obtenues au lit du malade, à
l'admission, à H24, H72 et à la sortie du patient du service de réanimation :
- Diamètre télé-diastolique (DTD) du ventricule gauche (VG)
- Fraction de raccourcissement (FR)
- Fraction de réduction de surface (FRS) du VG
- Fraction d'éjection (FE) du VG par la méthode Simpson simplifiée biplan ou à
défaut par la méthode Teicholtz
- Diamètre sous-aortique (DsAo) de la chambre de chasse du VG permettant le
calcul de la surface de la chambre de chasse (SsAo)
- Fréquence cardiaque (FC) au moment de l'examen
Version n°3 du 10/03/2010 Page 34 / 66
- Doppler aortique : intégrale temps-vitesse (ITV) sous-aortique (ITVsAo)
permettant d'estimer le débit cardiaque (DC = SsAo x ITVsAo x FC)
- Doppler mitral : rapport E/A des vélocités mitrales des phases de remplissage
précoce (E) et tardive (A), et temps de décélération de l'onde E ; estimation de
la dérivé première de la pression en fonction du temps (dP/dt max) à partir du
flux d'insuffisance mitrale
- Doppler tissulaire de déplacement de l'anneau mitral : rapport E/E' des
vélocités proto-diastoliques E mitrale et de déplacement de l'anneau (E')
- Indice de Tei : indice de fonction ventriculaire gauche systolo-diastolique égal
à la somme des périodes de contraction et de relaxation isovolumétrique
rapportée au temps d'éjection aortique
- Doppler veineux pulmonaire : fraction systolique des ITV
- Doppler tricuspide : gradient systolique d'insuffisance tricuspide permettant
d'estimer la pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs)
- Doppler artériel pulmonaire : temps d'accélération pulmonaire (T