curso 02 sd nefrotico 03 dra ortega

7/23/2019 Curso 02 Sd Nefrotico 03 Dra Ortega

1/39

Rosa Ortega Salas

Hospital Universitario Reina Sofia

Crdoba

GLOMERULONEFRITIS

MEMBRANOSA


2/39

14,5

10,7

9,4

9,3

7,1

6,9

0 5 10 15 20

Nefropata IgA

N Membranosa

Glomeruloesclerosis

GN lpica

Cambios mnimos

Vasculitis + GNRPIII

PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA

DATOS TOTALES. 1996-2011


3/39

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

Enfermedad renal que suele progresar lentamente

30 y 50 aos Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican comoprimarias, es decir, lacausa del trastorno es idioptica o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por

condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistmico,infecciones (sfilis, malariay hepatitis B, drogas (captoprilyAINES), sales inorgnicas o tumores malignosen particular elcncer de pulmn, colony melanomas.

Susceptibilidad gentica, tanto en formas primarias como

secundarias: HLA 8 y 18 DR 3 sobre todo en caucasianos
http://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/AINEShttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/AINEShttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9mico


4/39

Secondary Membranous Nephropathy

Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.

Autoinmune

Neoplasica


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Enfermedad renal que suele progresar lentamente

30 y 50 aos Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican comoprimarias, es decir, lacausa del trastorno es idioptica o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por

condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistmico,infecciones (sfilis, malariay hepatitis B, drogas (captoprilyAINES), sales inorgnicas o tumores malignosen particular elcncer de pulmn, colony melanomas.

Susceptibilidad gentica, tanto en formas primarias como

secundarias: HLA 8 y 18 DR 3 sobre todo en caucasianos
http://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9micohttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/AINEShttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/Melanomahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colonhttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/AINEShttp://es.wikipedia.org/wiki/Captoprilhttp://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_Bhttp://es.wikipedia.org/wiki/Malariahttp://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilishttp://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9mico


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Engrosamiento difuso de lamembrana basal delcapilar glomerular

Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial

(GN epi, peri o extra memb ranosa)

+

Respuest a generada en la MBG


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causada por complejos inmunes

se forman cuando los anticuerposse unendirectamente a antgenossobre lamembrana basal glomerular

los complejos inmunes sirven comoactivadores de respuesta por parte de lasprotenasdel sistema del complementoC5b a C9..forman un Complejo deAtaque a Membrana(CAM) sobre lasclulas epitelialesdel glomrulo yestimula la liberacin de proteasasenclulas mesangialesy epiteliales que vana daar las paredes capilares

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAPatognesis (I)

C5b-9 (MAC) causes cellsignaling -> silt diaphragmprotein disruption redistribution of actin loss nephrin expression

GBM expansion by injuredpodocytes

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpohttp://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgenohttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnahttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_epitelialhttp://es.wikipedia.org/wiki/Proteasahttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=C%C3%A9lula_mesangial&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/Capilarhttp://es.wikipedia.org/wiki/Capilarhttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=C%C3%A9lula_mesangial&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/Proteasahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_epitelialhttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnahttp://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgenohttp://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo


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C5b-9 (MAC)


proteinuria


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proteinuria

Niveles de C5b-9 en

orina elevados slo en

algunos casos


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los complejos inmunes sirven comoactivadores de respuesta por parte de lasprotenasdel sistema del complementoC5b a C9..forman un Complejo deAtaque a Membrana(CAM) sobre lasclulas epitelialesdel glomrulo yestimula la liberacin de proteasasenclulas mesangialesy epiteliales

podocitos





ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA
http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpohttp://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgenohttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnahttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_epitelialhttp://es.wikipedia.org/wiki/Proteasahttp://es.wikipedia.org/w/index.php?title=C%C3%A9lula_mesangial&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=C%C3%A9lula_mesangial&action=edit&redlink=1http://es.wikipedia.org/wiki/Proteasahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_epitelialhttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complementohttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADnahttp://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgenohttp://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo


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Patognesis (II)

En el modelo experimental enratas o nefritis de Heymann(1959) el antigeno dianaresponsable de losinmunodepsitos es laMEGALINA, pero esta proteina NO

se expresa en los podocitoshumanos

Normal podocyte foot process structure andalterations induced by antibody and complementC5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).

Cybulsky A V et al. Am J Physiol RenalPhysio2005;289:F660-F6712005 by American Physiological Society
http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpohttp://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo


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Patognesis (II)

En el modelo experimental enratas o nefritis de Heymann(1959) el antigeno dianaresponsable de losinmunodepsitos es laMEGALINA, pero esta proteina NO

se expresa en los podocitoshumanos

Normal podocyte foot process structure andalterations induced by antibody and complementC5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).

Cybulsky A V et al. Am J Physiol RenalPhysio2005;289:F660-F6712005 by American Physiological Society

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpohttp://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo


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Patognesis (III)

antigens?:

dsDNA, thyroglobulin,

hepatitis B surface antigen,

treponemal antigen, .


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Patognesis (III)

Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que elreceptor de la fosfolipasa A2 tipo M -PLA2R- es elautoantigenodiana en la mayora de los pacientes adultos con Nf Membranosaidioptica

PLA2R es una proteina transmembrana localizada en los podocitos

ORIGINAL ARTICLE

M-Type Pho sph ol ipase A2 Receptor as Target An t igen in Idio pathicMembranous Nephropathy

Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Grard Lambeau,

Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon

B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.

N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009
http://www.nejm.org/toc/nejm/361/1/http://www.nejm.org/toc/nejm/361/1/


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Patognesis (III)

Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que elreceptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigenodiana en la mayoraq de los pacientes adultos con Nf Membranosaidioptica

PLA2R es una proteina transmembrana localizada en los podocitos

Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for

routine clinical practice? Hofstra JM Wetzels JF

The identification of circulating autoantibodies against the M-type

phospholipase A2 receptor anti-PLA2R) in patients with idiopathic

membranous nephropathy iMN) has been a major discovery. Anti-

PLA2Rcan be measured by a commercially available test.It is

suggested that measurement of anti-PLA2Rwill change the

diagnostic strategyin patients with nephrotic syndrome and may

guide treatmentin patients with iMN. We review the available

evidence and caution against the immediate injudicious use of the

assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.


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Patognesis (III)

Otros antgenos podocitarios tambien detectados y co-localizadosen los inmuno-depsitos glomerulares subepiteliales de pacientescon esta enfermedad:

Aldosa-reductasa

Mg superoxido-reductasa

Neutral-endopeptidasa


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia

Foto a pequeo

aumento- La pared del capilar y la membrana basal

son el centro de la diana del proceso, con buena

preservacin de la arquitectura general

- Los cambios suelen ser homogneos- pero proceso dinmico

- La evolucin de la lesin glomerular se traduce

en diferentes patrones morfolgicos con la

sucesin de una serie de etapas segn la

incorporacin de los depsitos en la MBG, conuna mejor correlacin con las imgenes de ME


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ME Membranous

MBG gruesa, con depositos (D)

Perdida de Procesos pedicilares

ME Normal

MBG delgada, homogenea

Cels epiteliales con sus procesospedicilares

Cels endoteliales con fenestraciones

Histologia


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia: ETAPA I

M. Optico

depsito granular, escaso y

segmentario,

siguiendo el contorno de la MBGtambien

cuando proceso en resolucin

co-localizacin en mesangio en formas

secundarias

Ig G principalmente + C3; menos

MBG delgada y fina, al lmite de la

normalidad

PAS y Metenamina-Plata: pequeas

irregularidades en el contorno

Tr Masson leves engrosamientos

fucsinfilos Inmunopatologia

Ig G


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia: ETAPA I

M. Electronico

MBG lado subepitelial: depsitos

electron-densospequeos y escasos- no

hay engrosamientos o reaccin de estamembrana

NORMAL


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia ETAPA II

M. Optico

MBG engrosada bastante difusamente

con PAS y Metenamina-Plata:

proyecciones en el contorno spikes, a

veces anastomosantesTr Masson engrosamientos fucsinfilos

(depsitos inmunes)

depsito granular,

global y difuso

siguiendo el

contorno de la MBG

con IgG y C3

principalmente

Inmunopatologia

Colageno IV

laminina

proteoglicanos -

vitronectina


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia: ETAPA II

M. Electronico

MBG lado subepitelial:

depsitos electron-densos ms

extensos con proyecciones o

spikes de esta membrana.

Borramiento/Prdida pedicilar depodocitos

NORMALNORMAL


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia ETAPA III

M. Optico

Inmunopatologia

MBG engrosada difusamente


spikes, confluentes formandopuentes sobre los depsitos,

conformando aspecto reticulado o

vacuolizado de MBG

Tr Masson engrosamientos

fucsinfilos (depsitos inmunes)

menos evidentes

depsito granular, global y difuso siguiendo el

contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente

IgG-C3


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M. Optico

Inmunopatologia





vacuolizado de MBG



menos evidentes



IgG-C3


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M. Optico

Inmunopatologia





vacuolizado de MBG



menos evidentes



IgG-C3


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M. Optico

Inmunopatologia



spikes, confluentes formando puentes

sobre los depsitos, conformando

aspecto reticulado o vacuolizado deMBG


fucsinfilos (depsitos inmunes) menos

evidentes

IgG-C3

depsito granular, global y

difuso siguiendo el contorno

de la MBG con IgG y C3

principalmente


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GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSAHistologia: ETAPA III

M. Electronico

MBG lado subepitelial -

intramembranosos: depsitos electron-

densos a electro-lcidos (reabsorcin

parcial) con proyecciones confluentes

formando nueva capa de membrana

NORMALNORMAL


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M. Optico

Histologia ETAPA IV

MBG engrosada difusamente pero de

contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)

Inmunopatologia

depsitos con frecuencia

minimos o negativos


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FORMAS SECUNDARIAS

1.- Enf autoinmunes: LESAREMTCSd SjogrenSarcoidosis -

Enf Graves o Hashimoto -

2.- Drogas: MercurioOroPenicilamidaInh COX-2 - Captopril

3.- Infecciones: Virus Hep BVirus Hep CSifilis - Parsitos

4.- Neoplasias: Carcinomas (80%)Enf linfoproliferativaTum Benignos

Oro

Penicilamida

-Hasta 23%

-< 16 a y > 60 a

Pulmon

Prostatta

Estmago


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FORMAS SECUNDARIAS

1.- Enf autoinmunes: LES

- Nf lpica Clase V: global o segmentaria

-en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a-depsitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares

-IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q

-Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)

-Hipercelularidad mesangial y-endocapilar/Extracapilar


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FORMAS SECUNDARIAS

3.- Infecciones: VHB

- Ms frecuente que VHC

-tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a-depsitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg

-patrn mayor proliferacin mesangial y endocapilar


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Subclases IgG

Formas primarias

Formas secundarias

Ig G 4Ig G 1

< o nula expresin de IgG2IgG3

LES Todas (


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AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL

Atrofia tubularFibrosis intersticial progresiva

Reabsorcin de proteinas y lipoproteinas

Sin componente inflamatorio relevante

En relacin a la severidad de la lesin glomerularPresencia de clulas espumosas en el intersticio.Macrfagos


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Presentacin Clinica- Diagnstico

80% con sndrome nefrtico: hipoalbuminemia e hiperlipemia70% con funcin renal normal

Asociacin a - Hipertensin arterial.........10-20% casos- Insuficiencia renal.........10% casos

- Microhematuria..............50% casos

- Trombosis vena renal....5-30% casos

la biopsia renal es necesaria para el Diagnstico ante

Sd nefrtico inexplicado

si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)


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Pronstico


Remisin completa: 5-30% a 5 a

Remisin parcial: (


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Pronstico


DATOS HISTOLOGICOS

Mal pronstico

Esclerosis segmentaria/focal

lesin tubulointersticial

M electrnico: Etapa III-IV


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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-NF CAMBIOS MINIMOSetapa I-

depositos subepiteliales escasos

AUSENCIA DE DEPOSITOSFUSION/PERDIDA PEDICILAR


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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA

-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVAetapa III-

-NEFRITIS HEREDITARIAetapa IV-

depositos subepiteliales GRANDES

HUMPS - C3

depositos subepiteliales tambien

MESANGIALES - SUBENDOTELIALES

depositos apenas visibles- remodelado MBG

H HEMATURIAAC FAMILIARES ME

MBG DELGADA/LAMELACION

HIPOCOMPLEMENTEMIA


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GRACIAS

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