ctdの概要（サマリー）...vas 変化量前観察期間a と各評価対象期間の平均vas...

レミッチカプセル 2.5µg 医薬品製造販売承認申請資料

ＣＴＤ第２部ＣＴＤの概要（サマリー）

2.5 臨床に関する概括評価

東レ株式会社

2.5 臨床に関する概括評価 TRK-820

TRK-820 2.5 臨床に関する概括評価

用語及び略語一覧

用語及び略語説明

ACTH 副腎皮質刺激ホルモン (Adrenocorticotropic hormone)

ANCOVA 共分散分析 (Analysis of covariance)

00000 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ (○○○○○○○○○○○○○○○○○○○)

ASO 閉塞性動脈硬化症（Arteriosclerosis obliterans）

AUC0-∞ 無限大時間まで外挿した血漿 (血清) 中濃度－時間曲線下面積 (AUC extrapolated to infinity)

AUC0-t 最終定量可能時点までの血漿 (血清) 中濃度－時間曲線下面積 (AUC to the last measurable time)

BA 生物学的利用率、バイオアベイラビリティ (Bioavailability)

CLtot/F 経口投与時の全身クリアランス (Total body clearance for oral administration)

Cmax 最高血漿 (血清) 中濃度 (Maximum plasma (serum) concentration)

CYP シトクロム P450 (Cytochrome P450)

DAMGO [D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol]-Enkephalin (オピオイド µ受容体完全作動薬) の酢酸塩

de-CPM TRK-820遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体 (TRK-820の代謝物)

de-CPM-G TRK-820 遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体のグルクロン酸抱合体(TRK-820の代謝物)

DIC 播種性血管内凝固症候群 (Disseminated intravascular coagulation)

DOPPS 血液透析分野の国際的調査研究（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）

ECG 心電図 (Electrocardiogram)

FAS 最大の解析集団 (Full analysis set)

FSH 卵胞刺激ホルモン (Follicle-stimulating hormone)

FT3 遊離トリヨードサイロニン (Free triiodothyronine)

FT4 遊離サイロキシン (Free thyroxine)

GCP 医薬品の臨床試験の実施の基準 (Good clinical practice)

hERG ヒト ether-a-go-go関連遺伝子 (Human ether-a-go-go related gene)

LC/MS, LC/MS/MS 液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析 (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry)

LH 黄体形成ホルモン (Luteinizing hormone)

LOCF Last observation carried forward (時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること)


用語及び略語一覧（続き）

用語及び略語説明

MedDRA ICH 国際医薬用語集 (Medical dictionary for regulatory activities terminology)

MRT0-∞ 無限大時間まで外挿した平均滞留時間 (MRT extrapolated to infinity)

MRT0-t 最終定量可能時点までの平均滞留時間 (MRT to the last measurable time)

N 例数 (Number)

NFA-G TRK-820遊離塩基のグルクロン酸抱合体 (TRK-820の代謝物)

nor-BNI ノルビナルトルフィミン 2塩酸塩 1水和物：オピオイド κ受容体拮抗薬(Nor-binaltorphimine dihydrochloride monohydrate)

PD 薬物力学 (Pharmacodynamics)

PK 薬物動態 (Pharmacokinetics)

PPS 治験実施計画書に合致した集団 (Per protocol set)

QOL 生活の質 (Quality of life)

QT dispersion 最長 QTc間隔と最短 QTc間隔の差

QTc 補正 QT間隔 (Corrected QT interval)

SD 標準偏差 (Standard deviation)

0000 ○○○○○○○○○○○○○○○○○ (○○○○○○○○○ ○○)

000000 ○○○○○○○○○○○○

t1/2 生物学的 (消失) 半減期 (Biological (elimination) half-life)

Tmax 最高血漿 (血清) 中濃度到達時間 (Time of maximum plasma (serum) concentration)

TSH 甲状腺刺激ホルモン (Thyroid stimulating hormone)

VAS 視覚アナログ尺度 (Visual analogue scale)

VRT0-t 最終定量可能時点までの平均滞留時間の分散 (Variance of residence time)

Vz/F 経口投与時の最終相分布容積 (Volume of distribution associated on the terminal phase for oral administration)

β-エンドルフィンオピオイド µ受容体作動性を有する内因性オピオイドペプチド

λz 終末相における消失速度定数 (Elimination constant associated with the terminal phase)

機構医薬品医療機器総合機構（旧：医薬品副作用被害救済・研究振興調査機構）

サブスタンス P サブスタンス P酢酸塩水和物 (起痒剤)

ナルトレキソンナルトレキソン塩酸塩 (オピオイド µ受容体拮抗薬)

日局 14 第十四改正日本薬局方


有効性評価に関する用語の定義一覧

用語定義

既存治療抵抗性既存薬（抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ステロイド外用薬等）によ

る治療を行っているにもかかわらず、かゆみの程度が「VAS値の平均が50 mm以上」かつ「白取の重症度基準による評価が中等度以上相当」

VAS値 100 mmの水平直線のスケール（Visual Analogue Scale（VAS）：視覚アナログ尺度）の左端を「かゆみなし」、右端を「考えられる最大のかゆみ」

と設定し、最も強くかゆみを感じた時の「かゆみの程度」を被験者自身

がスケール上に「｜」で記入。左端から「｜」までの距離（mm）を VAS値として扱った。

VAS値（mm）

かゆみなし考えられる最大のかゆみ（0mm）（100mm）

VAS（Visual Analogue Scale）

平均 VAS値一定期間の VAS値の平均値。朝食後および夕食後の VASがともに測定された日のみにつき、朝夕いずれか大きい方の VAS 値を用いる場合、朝夕両方の VAS値を用いる場合、など、評価項目により対象となる VAS値は異なる。

VAS変化量前観察期間 aと各評価対象期間の平均 VAS値の差（mm）。

白取の重症度基準従来から皮膚科領域でかゆみの程度を評価する際に汎用されている下

表を用いた評価手法。程度日中の症状夜間の症状

4.（激烈な痒み）

いてもたってもおられない痒み。

掻いてもおさまらず、ますます痒

くなり仕事も勉強も手につかな

い。

痒くてほとんど眠れず、しょっち

ゅう掻いているが、掻くとますま

す痒みが強くなる。

3.（中等度の痒み）かなり痒く、人前でも掻く。痒み

のためイライラし、たえず掻いて

いる。

痒くて目がさめる。ひと掻きする

と一応眠るが、無意識のうちに眠

りながら掻く。

2.（軽度な痒み）時に手がゆき、軽く掻く程度で一

応おさまり、あまり気にならな

い。

多少痒みはあるが、掻けばおさま

る。痒みのために目がさめること

はない。

1.（軽微な痒み）時にむずむずするが、とくに掻か

なくても我慢できる。

就寝時わずかに痒いが、特に意識

して掻くほどでない。よく眠れ

る。

0.（症状なし）ほとんどあるいはまったく痒み

を感じない。ほとんどあるいはまったく痒み

を感じない。

a 用量探索試験（820UPC03）では、投与期間 I（プラセボ前投与期間）が前観察期間に相当


有効性評価に関する用語の定義一覧（続き）

用語定義

かゆみスコア白取の重症度基準に基づいて「かゆみの程度」を被験者自身が判定。判

定された程度については、「激烈な痒み」から「症状なし」までをそれ

ぞれ 4から 0までのかゆみスコアとして扱った。

平均かゆみスコア一定期間のかゆみスコアの平均値。日中および夜間のかゆみスコアがと

もに測定された日のみにつき、日中・夜間いずれか大きい方のかゆみス

コアを用いる場合、日中・夜間両方のかゆみスコアを用いる場合、など、

評価項目により対象となるかゆみスコアは異なる。

かゆみスコア変化量前観察期間 aと各評価対象期間の平均かゆみスコアの差。

白取の重症度基準（医師

評価）に基づく改善度医師により評価された白取の重症度基準の「日中の症状」および「夜間

の症状」を用いて、前観察期間 a終了翌日に対する各評価対象期間終了

翌日の改善度について、以下の基準でそれぞれ評価することとした。著明改善 : 症状が消失するか、3段階改善した場合中等度改善 : 症状が 2段階改善した場合軽度改善 : 症状が 1段階改善した場合不変 : 不変であった場合悪化 : 悪化した場合なお、同日において「日中の症状」および「夜間の症状」の判定に差が

あった場合には、症状の重い方の程度をもって、その日の判定とした。

かゆみによる睡眠障害

の改善度（白取の重症度基準（医

師評価）に基づく夜間の

改善度）

医師により評価された白取の重症度基準の「夜間の症状」を用いて、前

観察期間 a 終了翌日に対する各評価対象期間終了翌日の改善度につい

て、以下の基準でそれぞれ評価することとした。著明改善 : 症状が消失するか、3段階改善した場合中等度改善 : 症状が 2段階改善した場合軽度改善 : 症状が 1段階改善した場合不変 : 不変であった場合悪化 : 悪化した場合

VAS改善度前観察期間 aと各評価対象期間の平均 VAS値を用いて、以下の基準で各評価対象期間の改善度を判定した。著効: 各評価対象期間の平均 VAS値が 20 mm以下になった場合、また

は前観察期間の平均 VAS値から 40 mm以上減少した場合有効: 各評価対象期間の平均 VAS値が前観察期間の平均 VAS値から 20

mm以上 40 mm未満の減少で、著効にならない場合無効: 著効あるいは有効にならない場合

a 用量探索試験（820UPC03）では、投与期間 I（プラセボ前投与期間）が前観察期間に相当


目次

2.5 臨床に関する概括評価 .............................................................................................................. 14 2.5.1 製品開発の根拠 .................................................................................................................... 14

2.5.1.1 本適応症を対象とすることの臨床的・科学的背景 ................................................ 14 2.5.1.1.1 血液透析患者における難治性そう痒症の現状 ................................................ 14 2.5.1.1.2 血液透析患者のそう痒症の病因 ........................................................................ 15

2.5.1.2 本剤の薬理学的分類 .................................................................................................... 17 2.5.1.3 臨床開発計画の概略および関連するガイダンス .................................................... 19

2.5.1.3.1 臨床開発の経緯 .................................................................................................... 19 2.5.1.3.2 臨床開発計画の概略 ............................................................................................ 20 2.5.1.3.3 治験相談 ................................................................................................................ 23 2.5.1.3.4 医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）の遵守................................. 26

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 ............................................................................................ 27 2.5.2.1 臨床試験に使用した分析法 ........................................................................................ 27 2.5.2.2 バイオアベイラビリティ（BA）............................................................................... 27 2.5.2.3 食事の影響の検討 ........................................................................................................ 27 2.5.2.4 軟カプセル剤の製剤学的同等性 ................................................................................ 28

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ................................................................................................ 29 2.5.3.1 臨床薬理試験計画の概略 ............................................................................................ 29 2.5.3.2 TRK-820の薬物動態.................................................................................................... 29 2.5.3.3 分布（血漿蛋白結合） ................................................................................................ 33 2.5.3.4 代謝 ................................................................................................................................ 34 2.5.3.5 排泄 ................................................................................................................................ 35 2.5.3.6 特別な患者集団（肝機能障害患者）における薬物動態 ........................................ 36 2.5.3.7 薬物相互作用 ................................................................................................................ 37 2.5.3.8 薬物動態（PK）と薬物力学（PD）の相関 .............................................................. 38

2.5.4 有効性の概括評価 ................................................................................................................ 40 2.5.4.1 効能・効果（案）および用法・用量（案） ............................................................ 40 2.5.4.2 有効性評価計画の概略 ................................................................................................ 40 2.5.4.3 有効性の評価法 ............................................................................................................ 41 2.5.4.4 対象患者 ........................................................................................................................ 42 2.5.4.5 試験デザインおよび統計解析 .................................................................................... 43 2.5.4.6 TRK-820の有効性........................................................................................................ 45 2.5.4.7 長期投与時の有効性 .................................................................................................... 52 2.5.4.8 有効性のまとめ ............................................................................................................ 54

2.5.5 安全性の概括評価 ................................................................................................................ 56


2.5.5.1 安全性評価計画の概略 ................................................................................................ 56 2.5.5.2 人口統計学的特性 ........................................................................................................ 57 2.5.5.3 比較的よく見られる有害事象 .................................................................................... 57 2.5.5.4 死亡およびその他の重篤な有害事象 ........................................................................ 70 2.5.5.5 その他の重要な有害事象 ............................................................................................ 75 2.5.5.6 特別な患者集団における安全性 ................................................................................ 75 2.5.5.7 安全性のまとめ ............................................................................................................ 76

2.5.5.7.1 用量と安全性 ........................................................................................................ 76 2.5.5.7.2 長期投与時の安全性 ............................................................................................ 77 2.5.5.7.3 臨床検査・バイタルサイン、心電図 ................................................................ 78 2.5.5.7.4 薬物相互作用 ........................................................................................................ 78 2.5.5.7.5 薬物依存性の評価 ................................................................................................ 79

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ................................................................................ 81 2.5.6.1 血液透析患者における難治性そう痒症 .................................................................... 81 2.5.6.2 ベネフィット ................................................................................................................ 81 2.5.6.3 リスクとリスクマネジメント .................................................................................... 82

2.5.6.3.1 比較的頻度の高い有害事象 ................................................................................ 82 2.5.6.3.2 部分集団 ................................................................................................................ 83 2.5.6.3.3 薬物相互作用 ........................................................................................................ 83 2.5.6.3.4 自動車の運転および機械操作に対する影響 .................................................... 84 2.5.6.3.5 妊婦、産婦および授乳婦への投与 .................................................................... 84

2.5.6.4 結論 ................................................................................................................................ 84 2.5.7 参考文献 ................................................................................................................................ 85


表一覧

表 2.5.1-1: 透析患者のそう痒症に関与している因子 ...................................................................... 16 表 2.5.1-2: オピオイド µ受容体とオピオイド κ受容体の相反作用 .............................................. 17 表 2.5.1-3: 申請データパッケージに含む臨床試験（評価資料） .................................................. 20 表 2.5.1-4: 参考資料とした臨床試験 .................................................................................................. 21 表 2.5.1-5: 初回治験相談「治験相談」（平成 13年 1月 12日） .................................................. 23 表 2.5.1-6: 個別相談（平成 14年 8月 7日） .................................................................................... 24 表 2.5.1-7: 第 II相試験終了後治験相談（平成 16年 12月 16日）................................................ 25 表 2.5.2-1: TRK-820空腹時経口単回投与および食後経口単回投与における薬物動態学的パ

ラメータ（表 2.7.1-10から引用）................................................................................... 27 表 2.5.2-2: Ph-1処方と申請処方の相違点（表 2.3.P.2-2から引用） ............................................. 28 表 2.5.3-1: 評価資料および参考資料として用いた臨床薬理にかかわる試験の一覧（表

2.7.2-1から引用）.............................................................................................................. 29 表 2.5.3-2: 健康成人男性（C82001、820P1C01、820P1C02）および血液透析患者（820UPC01）

における 10 µg経口単回投与時の薬物動態学的パラメータの比較（表 2.7.2-2、

表 2.7.2-6、表 2.7.2-19を改変） ...................................................................................... 30 表 2.5.3-3: 血液透析患者に TRK-820（2.5または 5 µg）を経口反復投与した時の血漿中

TRK-820の薬物動態学的パラメータ（表 2.7.2-12から引用）................................... 32 表 2.5.3-4: 血液透析患者に TRK-820を長期投与した時の血漿中 TRK-820、血漿中 de-CPM

および血漿中 NFA-G濃度の推移（表 2.7.2-13から引用）......................................... 33 表 2.5.3-5: 健康成人男性および代償性肝硬変患者における TRK-820の薬物動態学的パラ

メータの比較（表 2.7.2-22を改変）............................................................................... 37 表 2.5.3-6: 健康成人男性に TRK-820を単独投与およびケトコナゾールと併用投与した時

の血漿中 TRK-820の薬物動態学的パラメータ（least square mean)（表 2.7.2-9か

ら引用） .............................................................................................................................. 38 表 2.5.4-1: 有効性の検討を行った試験の一覧（評価資料）（表 2.7.3-1から引用） ................. 40 表 2.5.4-2: 白取の重症度基準 .............................................................................................................. 42 表 2.5.4-3: 前期第 II相臨床試験における VAS変化量（後半 7日間の朝夕いずれか大きい

方の VAS値を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-13から抜粋） ................................... 45 表 2.5.4-4: 用量探索試験におけるVAS変化量（後半７日間の朝夕いずれか大きい方のVAS

値を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-13から抜粋） ..................................................... 46 表 2.5.4-5: 検証的試験における VAS変化量（後半７日間の朝夕いずれか大きい方の VAS

値を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-12から抜粋） ..................................................... 47 表 2.5.4-6: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS

値を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-12から抜粋） ..................................................... 47


表 2.5.4-7: プラセボ対照二重盲検比較試験における VAS変化量およびプラセボ群との差

の比較 .................................................................................................................................. 48 表 2.5.4-8: オープン試験における VAS変化量の比較 .................................................................... 49 表 2.5.4-9: 検証的試験における白取の重症度基準に基づくかゆみスコア変化量（後半 7日

間のかゆみスコアを用いたかゆみスコア変化量）（表 2.7.3-17から抜粋） ........... 49 表 2.5.4-10: 塩酸フェキソフェナジンおよび TRK-820のかゆみスコアの比較 ............................. 50 表 2.5.4-11: 検証的試験における VAS変化量（前半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS

値を用いた VAS変化量）（5.3.5.1-3、表 14.2.2.4-1から引用）................................ 51 表 2.5.4-12: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の朝の VAS値（夜間の VAS値）

を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-21から抜粋） ......................................................... 51 表 2.5.4-13: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の夕の VAS値（日中の VAS値）

を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-21から抜粋） ......................................................... 52 表 2.5.4-14: TRK-820投与群間で有効性に差が認められたサブグループ（表 2.7.3-24の改変）

.............................................................................................................................................. 52 表 2.5.4-15: 長期投与試験における平均VAS値およびVAS変化量の推移(朝夕いずれか大き

い方の VAS値)（表 2.7.3-28から引用）........................................................................ 53 表 2.5.5-1: 第 I相臨床試験における投与量別被験者数（評価資料）（表 2.7.4-5から引用）

.............................................................................................................................................. 56 表 2.5.5-2: 国内における臨床薬理試験、第 II相臨床試験および第 III相臨床試験の試験別・

投与量別の被験者数（評価資料）（表 2.7.4-7から引用） ......................................... 56 表 2.5.5-3: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象の要約（表 2.7.4-12を改変）

.............................................................................................................................................. 58 表 2.5.5-4: プラセボ対照試験（併合解析）における副作用の要約（表 2.7.4-14を改変） ....... 58 表 2.5.5-5: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象一覧（発現頻度 1％以上）（表

2.7.4-13を改変）................................................................................................................ 59 表 2.5.5-6: プラセボ対照試験における副作用一覧（発現頻度 1%以上）（表 2.7.4-15を改変）

.............................................................................................................................................. 61 表 2.5.5-7: 長期投与試験における有害事象および副作用の要約（表 2.7.4-12、表 2.7.4-14

を改変） .............................................................................................................................. 62 表 2.5.5-8: 長期投与試験で認められた初発時期別の有害事象（発現頻度 1%以上）（表

2.7.4-23を引用）................................................................................................................ 63 表 2.5.5-9: 長期投与試験で認められた初発時期別の副作用（発現率 1%以上）（表 2.7.4-24

から引用） .......................................................................................................................... 68 表 2.5.5-10: 評価資料とした臨床試験での死亡例（表 2.7.4-25を改変） ....................................... 71 表 2.5.5-11: ○○にて実施し、現在解析中の注射剤での第○相試験（EU820UPV01/参

5.3.5.4-16）における治験薬との因果関係が否定できない死亡例（表 2.7.4-27を

改変） .................................................................................................................................. 72


表 2.5.5-12: プラセボ対照試験 3試験で認められたその他の重篤な有害事象（表 2.7.4-29を

改変） .................................................................................................................................. 74 表 2.5.5-13: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象による投与中止（表 2.7.4-31

から引用） .......................................................................................................................... 75


図一覧

図 2.5.1-1: 血液透析患者のかゆみのメカニズム（文献 6)を改変） ............................................... 16 図 2.5.1-2: 申請適応症に関する臨床開発の経緯 .............................................................................. 20 図 2.5.3-1: 血液透析患者に TRK-820（2.5または 5 µg）を経口反復投与した時の血漿中

TRK-820濃度の推移（図 2.7.2-6から引用）................................................................. 31 図 2.5.3-2: TRK-820の推定代謝経路（図 2.6.4.5-11から引用）.................................................... 35 図 2.5.3-3: TRK-820 10µg経口単回投与の VAS値の変化－血中 TRK-820濃度との関係（平

均値 ± SD）（図 2.7.2-10から引用）............................................................................. 39 図 2.5.4-1: VAS（Visual Analogue Scale: 視覚アナログ尺度）....................................................... 41 図 2.5.4-2: 長期投与試験（820UPC05）における平均 VAS値の推移（図 2.7.3-5から引用）

.............................................................................................................................................. 54 図 2.5.5-1: 有害事象および副作用の発現をイベントとした Kaplan-Meier Plot（図 2.7.4-1か

ら引用） .............................................................................................................................. 69


付録一覧

該当なし。


2.5 臨床に関する概括評価

2.5.1 製品開発の根拠

2.5.1.1 本適応症を対象とすることの臨床的・科学的背景

2.5.1.1.1 血液透析患者における難治性そう痒症の現状本邦における血液透析患者数は、2005年末で約 25.8万人であり1)、高齢化や糖尿病性腎症の増

加などにより、毎年約 1万人ずつ増加している。近年、透析技術や合併症の治療法については着

実に進歩を遂げてきたことから、今後は、今まで以上に血液透析患者の Quality of Life（生活の質）

の重要性が問われる状況となっている。

血液透析患者は、心血管系合併症、貧血、カルシウム・リンの異常を伴う腎性骨異栄養症、そ

う痒症など多岐に亘る合併症を有する2)が、これらのうち、心血管系の合併症に対しては各種降

圧薬、貧血に対してはエリスロポエチン、骨の異常に対してはカルシトニン製剤、ビタミン D3

製剤、リン吸着薬など、それぞれ有効な治療薬が実用化されてきた3,4,5)。しかしながら、血液透

析患者におけるそう痒症については、患者の QOL を著しく低下させているにもかかわらず、い

まだにその原因の解明が不十分であり、有効な治療薬が開発されていない6,7,8,9,10,11,12)。

1999年に行われた日本透析医学会による患者実態調査13)では、かゆみが調査対象として取り上

げられたが、その結果、かゆみの質問に対して有効回答が得られた血液透析患者 126,222人中「治

療の有無にかかわらず現在かゆみがあるか、治療によってかゆみがおさまっている」という患者

は 54,626 人（43.3%）であり、その中で「治療を行っているにもかかわらずかゆみがある」とい

う患者は 35,661人（28.3%）であった。また、2000年に 2,474人の血液透析患者を対象として新

潟大学が実施した詳細なかゆみ実態調査の集計結果14)では、毎日何らかのかゆみを訴えているの

は全患者の 47.7%に及び、かゆみの治療に対して「大変不満」、「かなり不満」と回答した患者の

割合は全患者の 7.4%、「どちらともいえない」を含めると 19.4%であった。すなわち、血液透析

患者数を約 26万人とすると、上記の割合から、約 2～7万人の血液透析患者が既存のかゆみ治療

が十分に奏効しない難治性のそう痒症を有していると推定される。また、日米欧 12カ国共同で行

われている血液透析分野の国際的調査研究 DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）

において、血液透析患者のそう痒症に関して、18,801人の患者を対象に行われた調査結果が、2006

年 9月に発表されたが、日米欧で 42%の血液透析患者が中等度から重度のそう痒症を有している

ことが明らかとなった15)。

かゆみは「ひっかきたい気持ちを起こす不快な感覚」と定義される。かゆみを伴う疾患は、蕁

麻疹やアトピー性皮膚炎などの「皮膚疾患」、および腎疾患（慢性腎不全）、肝疾患、内分泌疾患

などの「全身性疾患」16)に大別されるが、後者については既存の治療法が奏効しないことが多い

と言われている17)。これらのうち、慢性腎不全による血液透析患者のそう痒症は特に難治性とさ

れており、対症療法としての抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬の服用、ステロイドの外用、光線

療法、スキンケアから民間療法に至るまで種々の治療が試みられているが、上述のごとくそれら

が全く奏効しない患者が存在するのが現状である 6,7,8,9,10,11,12)。この状況は海外においても同様で

あり18,19)、新規治療薬の開発が強く望まれている。


血液透析患者のそう痒症は全身性かつ持続性であり、1 日中イライラする、睡眠障害を引き起

こすなど、患者に対して多大な精神的、肉体的苦痛を与え、QOL を著しく低下させている6,7,8,9,10,11,12)。特に、睡眠障害に関しては、夜中に目が覚める、一晩中眠れないなど、そう痒症と

睡眠時間の減少との間に明確な相関関係があることが知られている20,21)。さらに、そう痒症の重

症度と患者の死亡率との間に相関関係があることも報告されている22)。また、そう痒症およびそ

れに伴う持続的な睡眠障害は、血液透析患者を抑うつ状態に陥らせる重大な因子の一つとなって

いるが、血液透析患者における抑うつ状態と死亡率の増加との間にも明確な相関関係があること

が知られており23,24)、抑うつ状態に陥った重症患者では自殺企図例も報告されている 20,25,26)。前

述の DOPPS による調査結果からも、中等度から重度のそう痒症を有する血液透析患者では、睡

眠障害、抑うつ状態などの発現および死亡率が、その他の血液透析患者に比べて有意に高いこと

が示されたが、背景／予後因子を調整の結果、死亡率の増加はそう痒症による睡眠障害に起因す

るものであることが示唆された 15)。以上のとおり、血液透析患者のそう痒症は、それ自体は直接

生死に関わる合併症ではないが、1回 4時間の透析を週 3回、終生続けなければならない血液透

析患者にとって、朝から晩、さらには夜中までも、いてもたってもいられないかゆみに終始悩ま

されるという状況は深刻であり、決して「たかがかゆみ」として片づけられず、むしろ重篤な疾

患として位置づけられるべきものであると考える。

腎不全におけるかゆみは、透析導入前においても発生するが、透析導入後に新たなかゆみが発

現したり、かゆみが悪化することが多いことが知られている 6）。さらに、維持血液透析を受けて

いる末期慢性腎不全患者においては、腎移植以外に原疾患そのものの進行を止める治療法はなく、

腎移植を受ける機会は極めて限定されていることから、血液透析患者におけるそう痒症は必然的

に不可逆的な疾患となっている。血液透析患者の透析導入後の生存率は、2005年末の日本透析医

学会の調査 1)により、5 年生存率 63.1%、10 年生存率 40.7%、15 年生存率 28.9%と、血液透析患

者の長期生存の困難さが示されており、こうした状況下において、その残された期間の QOL を

向上させることの意義は極めて大きいと考える。

2.5.1.1.2 血液透析患者のそう痒症の病因表 2.5.1-1 に示したように、血液透析患者におけるそう痒症の発症は複数の因子によるもので

あると考えられている 6)。かゆみは発生部位により、「皮膚におけるかゆみ」と「中枢におけるか

ゆみ」に大別されるが、皮膚におけるかゆみには、透析に由来する内因性起痒物質の蓄積、かゆ

みメディエータの過剰産生、外因刺激に対するかゆみ感受性の亢進、の 3因子の関与が考えられ

る。一方、中枢におけるかゆみは、脳内のかゆみ制御メカニズムの異常に起因しており、本因子

がスキンケア、抗ヒスタミン薬、ステロイド等の既存治療に対して抵抗性を示す大きな要因にな

っていると考えられる（図 2.5.1-1）。


表 2.5.1-1: 透析患者のそう痒症に関与している因子

透析に由来する内因性起痒物質の蓄積

中分子量物質の蓄積ヒスタミン遊離促進物質の産生無機イオンの蓄積副甲状腺ホルモンの産生（二次性副甲状腺機能亢進）

かゆみメディエータの過剰産生ヒスタミンサブスタンス P サイトカイン

皮膚におけるかゆみ

外因刺激に対するかゆみ感受性の亢進乾燥（角層水分量の低下、発汗低下）痒覚神経の伸長と痒み閾値の低下

中枢におけるかゆみ脳内のかゆみ制御メカニズムの異常オピオイドペプチド

よくわかる透析患者のかゆみケア（改訂２版）から引用 6)

中枢におけるかゆみ

大脳皮質

脊髄

肥満細胞


かゆみの認識

かゆみの抑制

オピオイドκ受容体作動薬(TRK-820)

視床

C線維（一次知覚神経）

オピオイドµ受容体（神経細胞）かゆみの誘発

・透析に由来する内因性起痒物質の蓄積・かゆみメディエータの過剰産生・外因刺激に対するかゆみ感受性の亢進

・脳内のかゆみ制御メカニズムの異常

ヒスタミン等

軸索反射

β-エンドルフィン等

オピオイドκ受容体（神経細胞）

かゆみの抑制

スキンケア抗ヒスタミン薬ステロイド

サブスタンスP かゆみ受容器真皮-表皮接合部

中枢におけるかゆみ

大脳皮質

脊髄

肥満細胞


かゆみの認識

かゆみの抑制

オピオイドκ受容体作動薬(TRK-820)

視床

C線維（一次知覚神経）

オピオイドµ受容体（神経細胞）かゆみの誘発

・透析に由来する内因性起痒物質の蓄積・かゆみメディエータの過剰産生・外因刺激に対するかゆみ感受性の亢進

・脳内のかゆみ制御メカニズムの異常

ヒスタミン等

軸索反射

β-エンドルフィン等

オピオイドκ受容体（神経細胞）

かゆみの抑制



サブスタンスP かゆみ受容器真皮-表皮接合部

図 2.5.1-1: 血液透析患者のかゆみのメカニズム（文献 6)を改変）


2.5.1.2 本剤の薬理学的分類

オピオイド κ受容体作動薬 TRK-820（ナルフラフィン塩酸塩：Nalfurafine Hydrochloride）は、

東レ株式会社基礎研究所（現医薬研究所）において創製27)され、血液透析患者における難治性の

そう痒症の治療を目的として開発された止痒薬である。TRK-820軟カプセル剤は、TRK-820を有

効成分として含有する経口剤であり、光および酸素に対する遮断性、低含量製剤としての製剤均

一性の確保の観点から軟カプセル剤として開発された。

腎疾患あるいは血液透析に伴うかゆみは、既存治療に抵抗性であることが多く 17)、その発現に

は複数の因子が関与していると考えられているが、決定的な因子は特定されていない。しかしな

がら、血液透析患者では血漿中の β-エンドルフィン（オピオイド µ受容体作動性を有する内因性

オピオイドペプチド）濃度が高いこと28)、また、血液透析患者のうちかゆみの強い患者ほど血漿

中の β-エンドルフィン濃度が高いこと29,30)、さらに、血液透析患者のかゆみに対してオピオイド

µ 受容体拮抗薬のナルトレキソンが有効であるとの報告31)もあることから、血液透析患者のかゆ

みの発現には、オピオイド µ受容体の活性化が関与していることが示唆されている。さらに、オ

ピオイド受容体には主に 3つのサブタイプ（µ, δ ,κ）が存在し、作用発現特性はサブタイプごと

に異なり32)、オピオイド κ受容体はオピオイド µ受容体と相反する薬理作用を示すとともに、オ

ピオイド µ 受容体を介した作用を抑制する働きを有する33)ことが知られている（表 2.5.1-2）。例

えば、膀胱活動および利尿作用は、オピオイド µ受容体作動薬により抑制されるが、オピオイド

κ 受容体作動薬により促進される、またモルヒネの耐性形成はオピオイド κ 受容体作動薬により

抑制されるといわれている。以上のことから、オピオイド µ受容体の活性化によって引き起こさ

れることが示唆されている血液透析患者における難治性のそう痒症に対して、オピオイド κ受容

体作動薬が有効性を示すことが期待された。

表 2.5.1-2: オピオイド µ受容体とオピオイド κ受容体の相反作用

受容体オピオイド µ受容体オピオイド κ受容体内因性リガンド β-エンドルフィンダイノルフィン A

作動薬 DAMGO モルヒネ

U-69593 TRK-820

拮抗薬ナルトレキソン nor-BNI 鎮痛促進 µ受容体を介した当該作用を抑制耐性形成促進 µ受容体を介した当該作用を抑制報酬効果促進 µ受容体を介した当該作用を抑制側坐核でのドパミン放出増加減少学習記憶形成障害改善シナプス長期増強(LTP) 増加抑制精神作用多幸感および嗜好不快気分および嫌悪てんかん（海馬）増強抑制

作用

膀胱活動および利尿抑制促進 µ-Opposing actions of the κ-opioid receptor.を改変 33)

このような背景のもと、オピオイド κ受容体作動薬として見出された TRK-820の難治性のそう


痒症に対する研究が開始され、そう痒症モデルにおける TRK-820 の有効性が確認された34,35,36)。

TRK-820の薬理学的特徴について、以下に示した。

ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いた in vitro の受容体結合試験および受容体作動性試験の

結果から、TRK-820は選択的なオピオイド κ受容体作動薬であることが示された。また、in vitro

において、TRK-820はヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体および Ca2+

チャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった。さらに、

in vivoにおいて、TRK-820の経口投与によるサブスタンス P皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑

制作用は、オピオイド κ 受容体拮抗薬である nor-BNI の脳室内投与により完全に拮抗された 35）。

したがって、TRK-820は、中枢神経系のオピオイド κ受容体の活性化を介して止痒作用を示すと

考えられた。

また、TRK-820は、抗ヒスタミン薬が有効なマウスそう痒モデルのみならず、抗ヒスタミン薬

が十分な効果を示さないサブスタンス P誘発マウスそう痒モデル 34）、抗ヒスタミン薬が無効な胆

汁うっ滞性のマウスそう痒モデル、自然発症アトピー性皮膚炎モデルのそう痒症、モルヒネ大槽

内投与誘発マウスそう痒モデル 35)に対して、幅広く止痒作用を示したことから、既存治療の奏効

しない血液透析患者の難治性そう痒症に対しても、有効性が十分期待できるものと考えられた。

また、TRK-820は構造中にモルヒナン骨格を有することから、依存性についてラットおよびサル

を用いて評価したが、身体依存性はモルヒネに比較して極めて弱く、精神依存性はないものと考

えられた。

以上のことから、オピオイド κ受容体作動薬である TRK-820は、既存の抗ヒスタミン薬や抗ア

レルギー薬とは全く異なる新規の作用機序により止痒作用を発揮し、身体依存性がモルヒネに比

較して極めて弱く、精神依存性がないものと考えられたことから、「血液透析患者における難治性

そう痒症に対する止痒薬」として有用な薬剤になり得るものと期待され、開発が進められてきた37,38,39)。


2.5.1.3 臨床開発計画の概略および関連するガイダンス

2.5.1.3.1 臨床開発の経緯 TRK-820は、当初、鎮痛薬として注射剤での開発が国内外で進められたが、米国で実施した腹

部術後疼痛患者に対する前期第 II相試験（参考資料、USTRK-2/02/参 5.3.5.4-14: 20、40 µgの静脈

内単回投与）で有効性は認められたものの、当該用量では精神・神経系の副作用の発現頻度と程

度が高かったため、鎮痛用途での臨床開発は中断した。また、TRK-820が水利尿作用を有するこ

とから、米国において低ナトリウム血症を伴ううっ血性心不全患者を対象とした○○第○相試験

（参考資料、USTRK-2/01/参 5.3.5.4-15）が実施されたが、明確な有効性は認められなかった。

一方、非臨床試験において、TRK-820は既存薬が奏功しない動物そう痒モデルに対して止痒作

用を示し、かつ鎮痛作用を示す用量より低い用量で止痒作用を発現する 34,36)ことが示唆されたた

め、止痒用途での臨床開発を開始した。

○○では、鎮痛薬としての開発を目的に米国で先行実施した第○相静脈内単回投与試験（参考

資料、USTRK-1/01/参 5.3.5.4-3）の成績を活用し、探索的に注射剤で TRK-820 の止痒効果を検討

した結果（参考資料、○○第○相試験（LCRC/G/028/参 5.3.5.4-9））、血液透析患者のそう痒症に対

して有効性が示唆された。そのため、○○では、本適用についても引き続き注射剤での開発を継

続した。

一方、国内においては、臨床使用上の利便性の観点から、経口剤での開発を進めることとし、

健康成人を対象に本剤の経口単回投与試験（ C82001/5.3.3.1-1）、経口反復投与試験

（820P1C01/5.3.3.1-2）、食事の影響試験（820P1C02/5.3.1.1-2）、血液透析患者における臨床薬理試

験（820UPC01/5.3.3.2-1）を実施した後、既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象

とした二重盲験比較試験（前期第 II 相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3））を実施し、本剤の有効性および安全

性を確認したため、本申請に至った。

なお、既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象とした長期投与試験

（820UPC05/5.3.5.2-1）については申請後に試験を終了した。

図 2.5.1-2に国内外における本剤の申請適応症に関する臨床開発の経緯を示した。


96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07

図 2.5.1-2: 申請適応症に関する臨床開発の経緯

2.5.1.3.2 臨床開発計画の概略申請データパッケージに含む臨床試験（評価資料）を表 2.5.1-3 に、海外における臨床試験、

注射剤での臨床試験など、参考資料とした臨床試験を表 2.5.1-4に示した。

表 2.5.1-3: 申請データパッケージに含む臨床試験（評価資料）

地域治験番号治験名対象投与症例数投与経路・期間

用量 (µg/日)

報告

書添付

場所

国内 C82001 経口単回投与試験健康成人男性各群 6例、合計 24例

経口・単回 10, 20, 40, プラセボ

5.3.3.1-1

国内 820P1C01 経口反復投与試験健康成人男性各群 6例、合計 18例

経口・7日間 10, 20, プラセ

ボ

5.3.3.1-2

国内 820P1C02 食事の影響試験健康成人男性 12例経口・単回 10 5.3.1.1-2

国内 820UPC01 臨床薬理試験そう痒を伴う血液透析患者

6例経口・単回 10 5.3.3.2-1

国内 820UPC06 臨床薬理試験血液透析患者各群 8例、合計 16例

経口・単回

+12日間 2.5, 5 5.3.3.2

-2

国内 820CPC01 臨床薬理試験肝障害 (代償性肝硬変)患者

各群 6例、合計 12例

経口・単回 2.5, 5 5.3.3.2-3

経口単回投与試験（C82001）経口反復投与試験（820P1C01）食事の影響試験（820P1C02）

臨床薬理試験（820UPC01）前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02）

用量探索試験（820UPC03）

臨床薬理試験（820CPC01）検証的試験（820UPC04）

長期投与試験（820UPC05）

生体内利用率試験（USTRK-1/03）臨床薬理試験（LCRC/H/008）

前期第Ⅱ相試験（LCRC/G/028）第Ⅲ相試験（パラレル）（STTOR002）

第Ⅲ相試験（クロスオーバー）（STTOR003）長期安全性試験（STTOR004）

薬物相互作用試験（Q-22043）

臨床薬理試験（820UPC06）

申請データパッケージに含む臨床試験

海外で実施した主な臨床試験

マスバランス試験(178566)

（評価資料：軟カプセル剤）

（参考資料：注射剤）


表 2.5.1-3: 申請データパッケージに含む臨床試験（評価資料）(続き)

地域治験番号治験名対象投与症例数

（（）内は安全性

評価症例数）

投与経路・期間

用量 (µg/日)

報告

書添付

場所

国内 820UPC02 前期第 II相臨床試験既存治療抵抗性

のそう痒を伴う

血液透析患者

5 µg: 31 例 10 µg: 29 例（27例）プラセボ: 32 例合計: 92 例（90例）

経口・ 14日間

5, 10, プラセボ

5.3.5.1-1-1

国内 820UPC03 用量探索試験既存治療抵抗性


血液透析患者

1.25 µg: 31 例 2.5 µg: 29 例 5 µg: 32 例プラセボ: 28 例合計: 120例

経口・ 14日間

1.25, 2.5, 5, プラセボ

5.3.5.1-2-1

国内 820UPC04 検証的試験既存治療抵抗性


血液透析患者

2.5 µg: 112 例 5 µg: 114 例プラセボ:111 例合計: 337例

経口・ 14日間

2.5, 5, プラセ

ボ

5.3.5.1-3

国内 820UPC05 長期投与試験既存治療抵抗性


血液透析患者

211例経口・ 52週間

5 5.3.5.2-1

表 2.5.1-4: 参考資料とした臨床試験

地域治験番号治験名対象投与症例数投与経路・期間用量

報告

書添付

場所

米国 USTRK-1/03 生体内利用率試験健康成人男性 20 例静脈内と経

口のクロス

オーバー

30 µg 参

5.3.1.1-1

英国 178566 トリチウム標識体 [3H]-TRK-820 を用いたマスバランス

健康成人男性 6 例トリチウム標識体静脈

内・単回

4 µg 参

5.3.3.1-3

欧州ａ）

Q-22043 薬物相互作用試験健康成人男性 22例経口単回・単

独投与時お

よびケトコ

ナゾールと

の併用時の

クロスオー

バー

10 µg 参

5.3.3.4-1

血液透析患者 8例静脈内・単回 0 µg ○○ LCRC/G/028 血液透析患者におけ

る○○第○相臨床試

験(海外) 重度のそう痒を

伴う血液透析患

者

TRK-820: 12例プラセボ: 5例

静脈内・ 0日間

0, 00 µg プラセ

ボ

参

5.3.5.4-9

○○ STTOR002 血液透析患者におけ

る第○相臨床試験－

パラレル試験－

重度のそう痒症

を伴う血液透析

患者

TRK-820: 54例プラセボ: 25例

静脈内・ 4 週間 (週 3回)

000, 5 µg プラセ

ボ

参

5.3.5.4-10



クロスオーバー試験

－



患者

34例 (TRK-820:32例プラセボ:33例)

静脈内・ 2 週間 (週 3回)

5 µg プラセ

ボ

参

5.3.5.4-11



長期安全性試験－



患者

146例静脈内・ 52週間 (週 3回)

0 µg 参

5.3.5.2-2


表 2.5.1-4: 参考資料とした臨床試験 (続き)

地域治験番号治験名対象投与症例数投与経路・期間用量

報告書

添付場

所英国 UKTRK-C01 経口反復投与試験(海

外) 健康成人男性 TRK-820: 24例、

プラセボ: 8例経口・ 0日間

0, 00, 00, 00 µg プラセ

ボ

参

5.3.5.4-2

米国 USTRK-1/01 静脈内単回投与試験健康成人男性 TRK-820: 29例、プラセボ: 14例

静脈内・単回 0000-00 µg、プラセボ

参

5.3.5.4-3

米国 USTRK-1/02 臨床薬理試験[○○○○による○○○○○

(静脈内投与)]

健康成人男性 TRK-820: 64例、プラセボ: 15例、モルヒネ: 16例

静脈内・単回 000, 00, 00, 00 µgプラセ

ボ

参

5.3.5.4-4

○○ LCRC/H/008 中高年齢者静脈内単

回投与試験健康成人男性・

女性 8例静脈内・単回 0 µg 参

5.3.5.4-5

国内 J82001 筋肉内単回投与試験健康成人男性 TRK-820 : 46例、プラセボ: 23例

筋肉内・単回 0.2-25 µg/60 kgプラセ

ボ

参

5.3.5.4-6

国内 J82002 筋肉内反復投与試験健康成人男性 TRK-820 : 18例、プラセボ: 9例

筋肉内・ 5日間

2.5, 5, 10 µg/60 kgプラセ

ボ

参

5.3.5.4-7

国内 J82003 臨床薬理試験[○○○○による○○○○○

(筋肉内投与)]

健康成人男性 TRK-820 : 32例、プラセボ: 8例、ペンタゾシン 8例

筋肉内・単回 2.5-20 µg/60 kgプラセ

ボ

参

5.3.5.4-8

国内 J82004 頭頚部術後疼痛患者

に対する○○第○相

臨床試験

頭頚部術後疼痛

患者 TRK-820: 25例筋肉内・単回 5, 10, 15

µg 参

5.3.5.4-13

米国 USTRK-2/02 腹部術後疼痛患者に

対する前期第 II 相臨床試験

腹部術後疼痛患

者 TRK-820: 12例、モルヒネ: 3例

静脈内・単回 20, 40 µg 参

5.3.5.4-14

米国 USTRK-2/01 低ナトリウム血症を

伴ううっ血性心不全

患者に対する○○第

○相臨床試験

低ナトリウム血

症を伴ううっ血

性心不全患者

TRK-820: 23例、プラセボ: 4例

静脈内・ 0日間

0, 0, 00, 00 µg プラセ

ボ

参

5.3.5.4-15

a スウェーデンで実施

なお、○○における注射剤での二重盲検比較法による第○相試験（EU820UPV01/参 5.3.5.4-16）

は申請時（2000 年 00 月）に試験実施中であり、本試験については、重篤な副作用報告（治験副

作用等報告）に関する情報のみ本申請資料に記載した。


2.5.1.3.3 治験相談実施した治験相談の内容および機構の助言について、以下に示した。

表 2.5.1-5: 初回治験相談「治験相談」（平成 00年 0月 00日）

相談内容助言

１）○○○○○○○○について

・本薬の○○○○○○○○○○○を選択したことは理解したが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○がよい。

相談事項 1： ○○○○○○○について

２）○○○○○○○○○○○○○○○について

・○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ので具体的な助言ができないが、本薬を○○○○○○○○○する場合には、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○が必要であろう。

１）○○○○○○○○○○○○○○について

・本試験において、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○と設定するのではなく、例えば、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○することを勧める。・○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○してほしい。

相談事項 2： ○○○○○○○○○○○○について

２）○○○○○○○○○ついて

・本試験を実施するにあたり○○○○○○○○ことに異論はないが、○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○という考え方が重要である。・○○○○○○○○○○○○○○○○○○をみる場合に、○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○する方法があると思う。その結果、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ものと考える。・本薬の○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○をみた方がよいと思う。

初回治験相談「治験相談」の結果を受け、以下のように対応した。

・対象疾患を「血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症」として、最初の開発を進める

こととした。また、○○○○○○○○○○○については、○○○○○○○○○○○こととした。

・下記のとおり、前期第 II相臨床試験を計画した。

1) 主要評価項目を VAS（Visual Analogue Scale）とし、副次評価項目を白取の重症度基準とした。

2) 既存治療をベースにした上で本剤の薬効を評価する、上乗せデザインを設定した。

3) 既存治療抵抗性の定義に関し、既存治療を使用しているにもかかわらず、「朝夕いずれか大

きい方の VAS値の平均が 50 mm以上」および「白取の重症度基準が中等度以上」と設定した。

4) 「朝夕いずれか大きい方の VAS値」を主要評価項目とすることとしたが、「朝夕両方の VAS

値」の平均についても評価を行うこととした。

以上のとおり、初回治験相談「治験相談」での助言を踏まえ、既存治療抵抗性のそう痒症を有

する血液透析患者を対象に、二重盲検比較法による前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1：

プラセボ、5、10 µgの 14日間投与）を実施した。その結果、5 µg群では VASおよび白取の重症


度基準において有効性が強く示唆された。副作用としては不眠症などが認められたものの、その

ほとんどが軽度であった。一方、10 µg群は 5 µg群に比して、副作用の発現頻度および程度が高

く副作用中止例が多かったことから、臨床用量とはなり得ないことが示唆された。また、10 µg

群の有効性は 5 µg群を上回るものではなかった。

本成績を基に、以下の個別相談を行った。

表 2.5.1-6: 個別相談（平成 00年 0月 0日）

相談内容助言

相談内容 1： ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を行うことについて

・本薬として○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことについては異論はない。ただし、○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○必要がある。・果たして、○○○○○○○○○○○○○○○疑問であり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○必要がある。

相談内容 2： ○○○○○○○○○○○○○○○について

・○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことから、○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○べきである。

相談内容 3： ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○について

○○○○○○○○○○○○○について

・○○○○○○○○○○○○については、○○○○○○○○○○○○○○○○○および○○○○○○○○○○いないので具体的な議論はできない。○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○、○○○○することを勧める。

個別相談の結果を受け、以下のように対応した。

・「血液透析患者における難治性のそう痒症」を最初の適応症として開発を進めることを再度確認

した。

・さらなる低用量での検討として、用量探索試験を実施することとした。

・剤型については、利便性の観点から経口剤での開発が適切であると判断した。

・長期投与試験の実施については、用量探索試験の終了後に再度検討することとした。

以上のとおり、個別相談での助言を踏まえ、さらに低用量での検討として、既存治療抵抗性の

そう痒症を有する血液透析患者を対象に、二重盲検比較法による用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1：プラセボ、1.25、2.5、5 µgの 14日間投与）を実施した。その結果、5 µg

群では VASにおいて有効性が最も高かったが、1.25および 2.5 µg群ではプラセボ群との間に明確

な差は認められなかった。副作用としては 5 µg群の発現頻度が最も高かったものの、5µg群では

重症度は全て軽度であり、臨床上問題となるものはなかった。

以上の成績より、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対しては、TRK-820 の 5

µg/日が推奨用量であると考えられたため、以下の第 II相試験終了後相談を行った。


表 2.5.1-7: 第 II相試験終了後治験相談（平成 00年 00月 00日）

相談内容助言

○○○○○○○○○○○○○○○○○について

・○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○するものではない。但し、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○であり、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○となる可能性がある。

相談事項 1： ○○○○○○○○○○○○○○○について

○○○○○○○○○○○○○について・○○○○○○○○○○ ・○○○○○○ ・○○○

・提出された資料から判断する限り、○○○○○及び○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○する必要はないと考える。但し、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○について十分考察する必要がある。・現段階では○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○する必要はあるものの、○○○○○○○○○する必要はないと考える。但し、○○0○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○については判断できない。○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○する必要があり、また、○○○○○及び○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○については十分検討する必要がある。・提出された資料から判断すると、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○必要ないと考える。但し、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことを勧める。また、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○検討することを勧める。

○○○○○○○○○ ・○○○○○○○○について・○○○○○○○○○○○○○○について

・○○○○○○○○○にあたっては、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことを勧める。・○○○○○○○○○○○○○○○○が望めないのであれば、○○○○○○○○○○○○○○については特に否定するものではない。・○○○○○において、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことは否定しないが、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○とするために、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ことを勧める。・○○○○○○○○○○○○○○についても○○○○○○必要がある。

相談事項 2： ○○○○○○○○○○○○○○○○○○について

○○○○○○○○○○ ・○○○○○○○○について・○○○について

・○○○○○○○○○○○○になる可能性がないのであれば、○○○○○○○○○○○○○○○○○することについては否定しない。但し、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○されない場合、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○となるので、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○しておくことを勧める。・○○○○○○○○に関しては○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○異論はない。ただし、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○する必要がある。・○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○であり、○○○○○○○○○○○○○○○必要であるので、○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○検討する必要がある。また、○○○○○○○○○○○○○○○についても○○○○○○○○○、○○○○○○○○○○○○○○○○ことを勧める。


第 II相試験終了後相談の結果を受け、以下のように対応した。

・申請データパッケージに含む臨床試験として、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3：プラセボ、2.5、

5 µgの 14日間投与）、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1：5 µgの 52週間投与）、臨床薬理試験

（820UPC06/5.3.3.2-2：2.5、5 µgの薬物動態の検討）を実施した。

・検証的試験については、下記のとおり対応した。

1) 「既存治療抵抗性」を判断するための前治療の定義を、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー

薬および何らかの外用剤を使用することなど明確化した。

2) 白取の重症度基準については、「被験者評価」を中心に評価を行うが、過去の治験での評価

との比較を行うために、「医師評価」も併せて行うこととした。

・臨床薬理試験において、5 µg および 2.5 µgの PKを測定することとした。

・長期投与試験については、下記のとおり対応した。

1) 既存治療抵抗性に関する被験者の選択基準を検証的試験と同様にした。

2) 症例数は「本登録症例数として 200例」と設定した。

3) 投与量は 5 µgで開始するが、有害事象発現時には 2.5 µgへの適宜減量を行うことを可とし

た。

4) 依存性の評価を実施することとし、後観察期間も 4週間と設定した。

5) 週 2回の血液透析を実施している施設を選定したが、結果的には週 2回の血液透析を実施し

ている被験者の登録は 211例中 3例と極めて少なかった。

・QT/QTcに関する非臨床試験として、hERG電流阻害作用、覚醒イヌにおける検討に加え、モル

モット摘出乳頭筋の活動電位に対する作用の検討、麻酔イヌにおける検討を行った。

・薬物相互作用については、マスバランス試験（参考資料、178566/参 5.3.3.1-3）での成績の検討、

および臨床薬理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）での測定結果を

踏まえ、CYP3A4 以外の代謝の影響に関する検討を行った。また、臨床試験の中で併用された薬

剤について、相互作用の可能性を検討した。

2.5.1.3.4 医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）の遵守評価資料としたすべての治験は、薬事法第 14条第 3項および第 80条の 2、「医薬品の臨床試験

の実施の基準に関する省令」（平成 9年 3月 27日付厚生省令 28号）を遵守して実施した。実施に

際しては、ヘルシンキ宣言の倫理的原則を遵守し、被験者の人権、福祉および安全性を最大限に

確保した。


2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価

2.5.2.1 臨床試験に使用した分析法

血漿中 TRK-820 および代謝物濃度測定法としては、内部標準法を用いた LC/MS/MS 法を使用

した。検量線濃度範囲については、TRK-820（未変化体）は 0.001～0.2 ng/mLであり、代謝物で

ある de-CPMは 0.00477～1 ng/mL、NFA-Gは 0.005～0.5 ng/mL、de-CPM-Gは 0.01～2 ng/mLであ

る（2.7.1.1.4.2）。

尿中 TRK-820 および代謝物濃度測定法としては、内部標準法を用いた LC/MS/MS 法を使用し

た。検量線濃度範囲については、TRK-820（未変化体）は 0.05～20 ng/mL、代謝物 de-CPMは 0.025

～3 ng/mLである（2.7.1.1.4.3）。

2.5.2.2 バイオアベイラビリティ（BA）

健康成人男性 20例を対象に、米国において 30 µgを静脈内投与および経口投与（注射剤の溶液）

した際の薬物動態および安全性を検討した（参考資料、治験番号：USTRK-1/03/参 5.3.1.1-1）。Cmax

は 209.37 ± 104.24 pg/mL（静脈内）および 27.85 ± 4.56 pg/mL（経口）、Tmaxは 0.11 ± 0.11時間（静

脈内）および 3.26 ± 0.64時間（経口）、t1/2は 7.93 ± 1.61時間（静脈内）および 8.27 ± 2.06時間（経

口）であり、経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティ（AUC0-∞値）は 58.1%であった（2.7.1.2.1.1、

2.7.1.3.1.2）。

2.5.2.3 食事の影響の検討

健康成人男性 12例を対象に、TRK-820軟カプセル剤 10 µgを経口単回投与した際の安全性およ

び薬物動態におよぼす食事の影響（空腹時投与と食後投与）について検討した（治験番号：

820P1C02/5.3.1.1-2）。

空腹時投与および食後投与の TRK-820の薬物動態学的パラメータを表 2.5.2-1に示した。

表 2.5.2-1: TRK-820 空腹時経口単回投与および食後経口単回投与における薬物動態学的パラ

メータ（表 2.7.1-10から引用）

空腹時経口単回投与食後経口単回投与投与量(例数) 10 µg (N=12) 10 µg (N=12) AUC0-12hr (pg·hr/mL) 86.06 ± 20.03 94.48 ± 23.32 AUC0-48hr (pg·hr/mL) 114.46 ± 34.26 126.03 ± 38.10 AUC0-∞ (pg·hr/mL) 122.81 ± 34.68 135.25 ± 35.20 Cmax (pg/mL) 12.67 ± 3.95 13.68 ± 3.65 Tmax (hr) 3.1 ± 1.1 3.2 ± 1.3 t1/2 (hr) 5.99 ± 1.35 5.90 ± 1.10 MRT0-48 (hr) 7.28 ± 1.11 7.38 ± 1.10 MRT0-∞ (hr) 9.97 ± 1.34 10.12 ± 1.72 VRT0-48 (hr2) 18.27 ± 14.24 17.38 ± 12.95

平均値 ± SD


血漿中 TRK-820未変化体の食事の影響について検討を行った結果、食後投与に対する空腹時投

与の AUC0-48hrおよび Cmaxの対数値の平均値の差の 90%信頼区間はそれぞれ[83.66%, 98.01%]およ

び[82.39%, 102.37%]であり、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（平成 9年 12月 22

日医薬審第 487 号）において同等と判定できる範囲内（80～125%）であり、食事の影響はない

ものと判断された（2.7.1.2.2）。

2.5.2.4 軟カプセル剤の製剤学的同等性

本剤は軟カプセル剤であり、TRK-820は内容成分であるマクロゴール 400および水からなる水

系溶剤に溶解した状態で存在している。したがって、軟カプセル剤からの TRK-820の溶出は、軟

カプセル剤の崩壊に伴う内容物成分の放出が律速となるため、カプセルの崩壊性能を評価できる

日局 14一般試験法崩壊試験法による崩壊時間を指標にして、各種製剤間の in vitro放出性能を

比較した。

開発期間中の各種製剤を上記試験条件にて評価した結果、下記の表 2.5.2-2 に示した第Ⅰ相臨

床試験で使用した Ph-1処方および含量違い（5、10、40 µg）、ならびに第Ⅱ相臨床試験以降で使

用した申請処方および含量違い（1.25、2.5、5、10 µg）製剤の崩壊特性については、一貫して、

ほぼ同等の開口時間（2～3分）、放出終了時間（4～6分）および皮膜溶解時間（崩壊時間）（6～

13分）を示したことから、臨床試験中の軟カプセル剤の in vitro放出特性には大きな差異はなく、

ほぼ同等の性能であると考えられた（2.7.1.1.1、2.7.1.1.2、2.7.1.3.1.1）。

表 2.5.2-2: Ph-1処方と申請処方の相違点（表 2.3.P.2-2から引用）

皮膜充てん液処方カプセルサイズ

(オーバル)a 皮膜厚 (mm)

ゼラチン比 b (○○/ ○○○○)

酸化チタン

(%)c

充てん液量(mg)

水分率 (%)

チオ硫酸ナトリウム水和物量(%)

Ph-1処方 0 0000 0: 0 000 000 000 0000

申請処方 3 0000 0: 0 000 000 000 0000 a カプセルサイズ 0オーバル（長径約 000 mm、短径約 000 mm）、3 オーバル（長径約 9.7 mm、短径約 6.6 mm）. b ○○ゼラチン／○○○○ゼラチン配合比. c 水を除く皮膜成分に対する酸化チタン配合率.


2.5.3 臨床薬理に関する概括評価

2.5.3.1 臨床薬理試験計画の概略

(1) ヒト生体試料を用いた in vitro試験

ヒトにおける TRK-820の PK/PDに関わる in vitro試験として、血漿蛋白結合、血球移行、肝ミ

クロソームを用いた代謝、代謝に関与するヒト CYP 分子種、CYP 阻害作用、薬物相互作用およ

び透析膜による除去に関してヒト生体試料を用いた試験を実施した（2.7.2.1.1）。

(2) 臨床薬理試験

臨床薬理にかかわる試験の一覧を表 2.5.3-1に示した（2.7.2.1.2）。

表 2.5.3-1: 評価資料および参考資料として用いた臨床薬理にかかわる試験の一覧（表 2.7.2-1

から引用）

試験の種類

治験番号（参照先）実施国治験名対象患者投与量(µg/日) 投与期間資料分類

第 I相 C82001 (5.3.3.1-1) 日本経口単回投与試験健康成人

男性 10, 20, 40 単回評価資料

第 I相 820P1C01 (5.3.3.1-2) 日本経口反復投与試験健康成人

男性 10, 20 7日間評価資料

第 I相 820P1C02 (5.3.1.1-2) 日本食事の影響試験健康成人

男性 10 単回評価資料

臨床薬理 Q-22043 (参 5.3.3.4-1)

スウェーデン薬物相互作用試験健康成人

男性

TRK-820: 10 ケトコナゾール: 400 mg(6日間)

単回参考資料

臨床薬理 178566 (参 5.3.3.1-3) 英国マスバランス試験 a 健康成人

男性 4 ([3H]-TRK-820) 単回参考資料

臨床薬理 820UPC01 (5.3.3.2-1) 日本臨床薬理試験血液透析

患者 10 単回評価資料

臨床薬理 820UPC06 (5.3.3.2-2) 日本臨床薬理試験血液透析

患者 2.5, 5 単回+ 12日間評価資料

臨床薬理 820CPC01 (5.3.3.2-3) 日本臨床薬理試験代償性

肝硬変患者2.5, 5 単回評価資料

長期投与 820UPC05 (5.3.5.2-1) 日本長期投与試験血液透析

患者 5 52週間評価資料

a 静脈内投与試験

2.5.3.2 TRK-820の薬物動態

(1) 健康成人男性と血液透析患者における薬物動態の比較

健康成人男性と血液透析患者に 10 µg を経口単回投与した際の薬物動態学的パラメータを表

2.5.3-2 に示した。血液透析患者では、健康成人男性の場合に比較して Cmaxはほとんど変化せず、

t1/2 が延長、AUC が増加する傾向にあった。これは、慢性腎不全による血液透析患者では健康成

人男性と比較して腎クリアランスが低下していることが原因であると考えられた（2.7.2.2.2、

2.7.2.3.5）。

なお、健康成人男性における薬物動態学的パラメータに関しては試験間のバラツキが認められ

たが、経口反復投与試験（820P1C01/5.3.3.1-2）と食事の影響試験（820P1C02/5.3.1.1-2）のパラメ


ータについては比較的類似した値を示していた。

表 2.5.3-2: 健康成人男性（C82001、820P1C01、820P1C02）および血液透析患者（820UPC01）

における 10 µg 経口単回投与時の薬物動態学的パラメータの比較（表 2.7.2-2、表

2.7.2-6、表 2.7.2-19を改変）

パラメータ健康成人男性

(N=6) C82001

健康成人男性 (N=5)

820P1C01

健康成人男性 (N=12)

820P1C02

血液透析患者 (N=5)

820UPC01

Tmax (hr) 2.83 ± 1.17 4.20 ± 1.48 3.1 ± 1.1 4.00 ± 4.47

Cmax (pg/mL) 19.1 ± 2.9 9.52 ± 1.79 12.67 ± 3.95 14.3 ± 1.3

λz (1/hr) 0.0760 ± 0.0201 0.123 ± 0.021 - 0.0519 ± 0.0232

t1/2 (hr) 9.75 ± 2.87 5.78 ± 0.97 5.99 ± 1.35 16.8 ± 10.2

AUC0-∞ (pg·hr/mL) 297 ± 77 105 ± 10 122.81 ± 34.68 313 ± 153

Vz/F (L) 475 ± 72 799 ± 143 - 769 ± 195

CLtot/F (L/hr) 35.5 ± 8.6 95.8 ± 9.5 - 38.4 ± 16.6

MRT0-t (hr) 6.45 ± 1.75a 5.80 ± 0.50b 7.28 ± 1.11c 9.55 ± 1.09d

a MRT0-12～24hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 12～24時間）平均値 ± SD

b MRT0-12hr

c MRT0-48hr

d MRT0-24hr

(2) 血液透析患者における薬物動態

前述のとおり、本剤の 10 µg投与において健康成人男性と血液透析患者では薬物動態が異なる

ことが示されたため、本剤の推奨用量および適宜減量の際の用量と考えられた 5 µgおよび 2.5 µg

での薬物動態の検討は、本剤の対象である血液透析患者において行った。

すなわち、臨床薬理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）において、血液透析患者を対象として TRK-820

2.5または 5 µgを経口単回および経口反復投与し、薬物動態を検討した（2.7.2.2.2 (2) 2））。

血液透析患者 16例（年齢 65.7 ± 8.2歳、体重 51.6 ± 7.9 kg、1用量あたり 8例）に、TRK-820

の 2.5または 5 µgを経口単回投与時の血漿中薬物濃度（未変化体、de-CPMおよび NFA-G）を測

定した。2日間の休薬後、TRK-820の 2.5または 5 µgを 12日間（4～15日目）経口反復投与し、

血漿中薬物濃度（未変化体、de-CPMおよび NFA-G）を測定した。なお、1～4日目（経口単回投

与時）および 15～18日目（経口反復投与時）に PKプロファイリングを実施し、その他の投与日

にはトラフ値のみ測定した。

本試験における血漿中 TRK-820 濃度の推移を図 2.5.3-1 に、薬物動態学的パラメータを表

2.5.3-3に示した。また、血漿中 NFA-Gは 2.5 µg群の 8例中 3例、5 µg群の 8例中 7例に定量下

限（5 pg/mL）を上回る濃度が認められたが、濃度推移の検討はできなかった。血漿中 de-CPMは

すべての被験者の全ての時点で定量下限（5 pg/mL）未満であったため、薬物動態学的パラメータ

はすべて 0もしくは算出不能であった。


a 1例投与中止のため、Day13以降は N=7 b 1例投与中止のため、Day8以降は N=7 c 反復投与は Day4～Day15に 1日 1回投与

図 2.5.3-1: 血液透析患者にTRK-820（2.5または5 µg）を経口反復投与した時の血漿中TRK-820

濃度の推移（図 2.7.2-6から引用）

反復投与後（Day15～18）

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60時間(hr)

TRK

-820濃度

(pg/

mL)

2.5µg/body（n=7）5µg/body（n=7）

(N=7)(N=7)

単回投与後（Day1～4）

0.1

1

10

100

0 12 24 36 48 60時間(hr)

TRK

-820濃度

(pg/

mL)

2.5µg/body（n=7）5µg/body（n=7）

(N=8)(N=8)

0.1

1

10

100

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360 384 408 432日（Day）

c

TRK

-820濃度

(pg/

mL)

2.5µg/body（n=7）

5µg/body（n=7）

(N=8a)(N=8b)

1 2 3 4 5 6 7 8　 9　 10 11 12 13 14 15 16 17　 18


表 2.5.3-3: 血液透析患者にTRK-820（2.5または5 µg）を経口反復投与した時の血漿中TRK-820

の薬物動態学的パラメータ（表 2.7.2-12から引用）

2.5 µg群 5 µg群パラメータ

単回投与後(N=8) 反復投与後（N=7a）単回投与後(N=8) 反復投与後(N=7a)Cmax (pg/mL) 3.15 ± 0.82 5.70 ± 3.85 6.51 ± 2.76 10.25 ± 1.74 Tmax (hr) 4.25 ± 1.58 4.14 ± 1.35 3.00 ± 0.93 3.86 ± 1.21 AUC0-t (pg·hr/ mL) 11.40 ± 9.51d 98.19 ± 100.35e 72.25 ± 52.50f 241.32 ± 105.12g AUC0-∞ (pg·hr/ mL) 66.26 ± 15.54b 210.25 ± 144.28c 120.59 ± 71.90 358.86 ± 179.24 T1/2 (hr) 14.21 ± 4.93b 25.33 ± 10.52c 14.03 ± 7.44 28.34 ± 8.55 MRT0-t (hr) 4.94 ± 1.25h 12.37 ± 7.15i 8.46 ± 4.38j 18.19 ± 4.58k MRT0-∞ (hr) 21.66 ± 7.77b 39.01 ± 15.20c 21.34 ± 10.64 40.31 ± 12.38 CLtot/F (L/hr) 39 ± 9b 17 ± 10c 51 ± 19 16 ± 5 Vz/F (L) 763 ± 89b 513 ± 175c 880 ± 251 610 ± 135 λz (1/hr) 0.052 ± 0.018b 0.032 ± 0.014c 0.060 ± 0.024 0.026 ± 0.007

a 1例が投与中止となったため、解析対象は 7例。平均値 ± SD

b 6例において消失相を見積もることができなかったため、解析対象は 2例。

c 1例において消失相を見積もることができなかったため、解析対象は 6例。

d AUC0-4～12hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 4～12時間）

e AUC0-9～60hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 9～60時間）

f AUC0-12～48hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 12～48時間）

g AUC0-36～60hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 36～60時間）

h MRT0-4～12hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 4～12時間）

i MRT0-9～60hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 9～60時間）

j MRT0-12～48hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 12～48時間）

k MRT0-36～60hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 36～60時間）

初回投与後の薬物動態学的パラメータから、反復投与後の血漿中濃度推移をシミュレートした

結果を実測濃度と比較したところ、ほぼすべての被験者において実測濃度がシミュレーション結

果を上回ったが、全症例とも反復投与後 7日以内には定常状態となった（図 2.7.2-11、図 2.7.2-12）。

以上より、血液透析患者に TRK-820 2.5または 5 µgを 1日 1回反復投与することにより、曝露

（Cmaxおよび AUC0-∞）は単回投与時と比較して増大し、t1/2は延長したが、反復投与開始後 7 回

以内には定常状態となり、長期投与においても未変化体または代謝物が蓄積することはないと考

えられた。

また、透析時および非透析時の t1/2の比較では、t1/2を算出できたすべての被験者において非透

析時に比べて透析時で t1/2が短縮しており、その比（透析時／非透析時）は 0.09～0.54であった。

これは透析により血漿中 TRK-820の消失が速まることを示しており、各種透析膜を用いたミニ透

析モジュールによる TRK-820のクリアランス試験（2.6.4.8.1、5.3.2.3-1、試験番号：○○○○○）

の結果と併せて、血漿中 TRK-820未変化体の一部が透析により除去されることを示唆していると

考えられた。


(3) 長期投与時の薬物濃度

長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において、5 µgの連日 52週間経口投与を行い、投与 1、2、

4、12、24、36、52 週目および投与終了後 1 週目の血漿中薬物濃度を測定した。なお、すべての

測定時期での服薬から採血までの時間は 16±4時間であった。その結果、各測定時期における未

変化体の濃度は 4.79 ± 2.53 pg/mL（投与 1週目）、6.19 ± 3.43 pg/mL（投与 2週目）、6.09 ± 3.50 pg/mL

（投与 4週目）、5.39 ± 3.59 pg/mL（投与 12週目）、5.28 ± 3.66 pg/mL（投与 24週目）、5.64 ± 3.64 pg/mL

（投与 36週目）、6.37 ± 3.63 pg/mL（投与 52週目）で推移した。2～3回連日投与後に採血を行っ

た投与 1週目に比べて、14回投与後に採血を行った投与 2週目では血漿中未変化体濃度の上昇傾

向が見られたが、2週目以降 4週目までは上昇傾向が見られず、投与 2週目までに定常状態に達

していると考えられた。このことは、臨床薬理試験（820UPC06）において、連日投与 7回目まで

に定常状態に達したことと一致する結果であった。また、代謝物に関しては、NFA-Gは未変化体

と同様の傾向を示し、de-CPMについては、ほとんどが定量下限（5 pg/mL）未満、de-CPM-Gに

ついては、すべて定量下限（10 pg/mLまたは 20 pg/mL）未満の値であった（2.7.2.2.2 (2) 3））。

表 2.5.3-4: 血液透析患者に TRK-820を長期投与した時の血漿中 TRK-820、血漿中 de-CPMおよ

び血漿中 NFA-G濃度の推移（表 2.7.2-13から引用）

時期 TRK-820（pg/mL） NFA-G（pg/mL） de-CPM（pg/mL）

投与開始日 0.01 ± 0.00（N=211） 0.00 ± 0.00（N=211） 0.00 ± 0.00（N=201）

投与 1週目 4.79 ± 2.53（N=208） 5.57 ± 8.66（N=208） 0.07 ± 0.63（N=171）

投与 2週目 6.19 ± 3.43（N=199） 7.89 ± 11.09（N=199） 0.40 ± 2.14（N=177）

投与 4週目 6.09 ± 3.50（N=191） 8.51 ± 13.69（N=191） 0.42 ± 2.59（N=186）

投与 12週目 5.39 ± 3.59（N=183） 7.17 ± 11.61（N=183） 0.19 ± 1.27（N=173）

投与 24週目 5.28 ± 3.66（N=162） 8.48 ± 12.28（N=162） 0.29 ± 1.39（N=160）

投与 36週目 5.64 ± 3.64（N=154） 7.85 ± 13.89（N=154） 0.13 ± 0.92（N=154）

投与 52週目 6.37 ± 3.63（N=144） 9.93 ± 20.36（N=144） 0.00 ± 0.00（N=144）

投与終了後 1週目 0.34 ± 1.80（N=180） 0.57 ± 2.75（N=180） 0.00 ± 0.00（N=180）

平均値 ± SD

2.5.3.3 分布（血漿蛋白結合）

健康成人、マウス、ラット、イヌおよびサルの血漿に[3H]TRK-820を添加し、in vitro血漿蛋白

結合率を限外濾過法にて測定した。in vitro血漿蛋白結合率は添加濃度 1～100 ng/mLの範囲にお

いて 57～76 %であり、種差および性差は認められなかった（2.6.4.4.2、4.2.2.3-5、試験番号：

000000000）。したがって、臨床において結合蛋白の競合に基づく他剤へ及ぼす相互作用、ならび

に他剤から受ける相互作用はともに起こる可能性は低いと考えられた。また、in vitro血球移行率

は、終濃度 1～100 ng/mLの範囲において 55～70％であり、血球への移行の程度は種による差は

大きくなく、性差は認められなかった。（2.6.4.4.3、4.2.2.3-5、試験番号：00000000）。


2.5.3.4 代謝

(1) 肝ミクロソームにおける TRK-820の in vitro代謝

肝ミクロソーム（マウス、ラット、イヌ、サル、ヒト）を用いて in vitro試験系における TRK-820

の代謝物を検索した。その結果、TRK-820の代謝物として主に de-CPMが認められ、その他の代

謝物として極性代謝物の混合物および構造未知の代謝物が微量確認された（2.6.4.5.2、4.2.2.4-5、

試験番号：00000000）。

(2) TRK-820の代謝に関与するヒト・シトクロム P450分子種、CYP阻害作用

各種ヒト CYP分子種を発現させた大腸菌膜画分による de-CPMの生成の検討、ヒト肝ミクロソ

ームおよび抗ヒト CYP 分子種抗体を用いた代謝阻害試験から、代謝物 de-CPM の生成には主に

CYP3A4 が関与し、その他に CYP2C8 および CYP2C19 の関与が示唆された。さらに、TRK-820

は、ヒト CYPの各典型基質の in vitroにおける代謝に対して明らかな阻害作用は示さず、臨床に

おいて併用他剤の代謝を阻害する可能性は低いものと推察された（2.6.4.5.2、2.6.4.5.4）。

(3) 臨床試験における代謝物の測定

臨床薬理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において、血

漿中の代謝物濃度を検討した結果、主に未変化体が認められたが、代謝物に関しては主として

NFA-Gが認められ、de-CPMはほとんど定量下限（5 pg/mL）未満であった。

また、静脈内投与によって行われたマスバランス試験（参考資料、178566/参 5.3.3.1-3）では、

血漿中には主に未変化体が認められたが、代謝物に関しては主として NFA-Gが認められ、de-CMP

はおよそ半分のサンプルで検出され、de-CMP-G はほとんど検出されなかった。尿中には主とし

て未変化体が検出され、NAF-G、de-CPM はわずかに検出された。糞中には主に de-CPM が検出

され、未変化体もわずかに検出されたが、NFA-Gは検出されなかった。de-CPM-Gは尿糞中とも

に検出されなかった。

以上のことから、TRK-820をヒトに投与した際には、血漿中には主に未変化体が認められ、代

謝物に関しては、主として NFA-Gが認められた。また、尿中には主に未変化体として、糞中には

主に de-CPMの形で排泄されると考えられた。

なお、非臨床試験および上記のヒト生体試料を用いた in vitro試験より推定される TRK-820の

推定代謝経路を図 2.5.3-2に示した（2.6.4.5.3）。


CYP3A4CYP2C8CYP2C19

脱シクロプロピルメチル化


グルクロン酸抱合


TRK-820

de-CPM NFA-G

de-CPM-G

. HCl

HO

H

HO

N

O H HCH3

O

O

N

HO

H

HO

HN

O H HCH3

O

O

N

H

HO

N

O H HOH

HOH

OHH

OH

CO2H

H

H

OCH3

O

O

N

H

HO

HN

O H HOH

HOH

OHH

OH

CO2H

H

H

O N

CH3

O

O

CYP3A4CYP2C8CYP2C19





TRK-820

de-CPM NFA-G

de-CPM-G

. HCl

HO

H

HO

N

O H HCH3

O

O

N

HO

H

HO

HN

O H HCH3

O

O

N

H

HO

N

O H HOH

HOH

OHH

OH

CO2H

H

H

OCH3

O

O

N

H

HO

HN

O H HOH

HOH

OHH

OH

CO2H

H

H

O N

CH3

O

O

図 2.5.3-2: TRK-820の推定代謝経路（図 2.6.4.5-11から引用）

2.5.3.5 排泄

(1) 健康成人男性における経口単回投与時の累積尿中排泄率

健康成人男性 24例に対する経口単回投与試験（C82001/5.3.3.1-1）において、TRK-820の 10、

20および 40 µgを経口単回投与した際の、未変化体および de-CPMの累積尿中排泄率を検討した。

その結果、未変化体および de-CPMの累積尿中排泄率は、それぞれ 18.73～22.94%、2.38～3.61%

であり、10～40 µgの用量範囲で排泄動態に直線性が認められた（2.7.2.2.2 (1) 1））。

(2) 健康成人男性における経口反復投与時の累積尿中排泄率

健康成人男性 18例に対する経口反復投与試験（820P1C01/5.3.3.1-2）において、TRK-820の 10

および 20 µgを連日 7日間経口投与した際の、未変化体および de-CPMの累積尿中排泄率を検討

した。

その結果、未変化体および de-CPMの累積尿中排泄率は 10 µg群、20 µg群とも TRK-820投与 1

日目（初回投与を投与 0日目とし 2回投与後）に定常状態に達し、その後投与終了日まで 10 µg

群ではそれぞれ 16.4～21.0 %および 2.28～3.04 %、20 µg群ではそれぞれ 20.9～25.7 %および 2.27

～2.88 %で推移した。TRK-820および de-CPM累積尿中排泄率は 10 µg群ではそれぞれ 18.5 %お

よび 2.58 %、20 µg群ではそれぞれ 22.5 %および 2.49 %であった（2.7.2.2.2 (1) 2））。


(3) トリチウム標識体[3H]-TRK-820 を用いた注射剤でのマスバランス試験（参考資料、178566/

参 5.3.3.1-3）における累積排泄率

海外において健康成人男性 6例に[3H]-TRK-820 4 µgを含む注射液 10 mLを 5分間かけて静脈内

投与し、全血中、血漿中、尿中、糞中の放射能ならびに TRK-820および代謝物を測定し、累積排

泄率を検討した。

尿中および血漿中では、放射能は主として未変化体としてみられたが、de-CPM および NFA-G

も尿中および血漿中に検出され、投与後の早い時間には血漿中に de-CPM-Gもみられた。糞中の

主代謝物はde-CPMであるが、未変化体もみられた。投与後336時間（14日間）までに糞中に56.0 %、

尿中に 36.2 %が排泄され、累積排泄率は平均 92.2 %であった（2.7.2.2.2. (1) 5））。

以上より、TRK-820 をヒトに投与した際には、尿中には主に未変化体として、糞中には主に

de-CPMとして、排泄されると考えられた。

2.5.3.6 特別な患者集団（肝機能障害患者）における薬物動態

代償性肝硬変患者 12例（各群 6例）に、TRK-820の 2.5または 5 µgを朝空腹時に経口単回投

与し、血漿中、尿中それぞれの未変化体および de-CPM 濃度を測定した（治験番号：

820CPC01/5.3.3.2-3）。

その結果、TRK-820の Tmaxは 2.5 µg群が 2.33 ± 1.03時間、5 µg群が 1.50 ± 0.55時間であった。

Cmaxは 2.5 µg群が 3.63 ± 1.26 pg/mL、5 µg群が 6.76 ± 2.03 pg/mLであった。AUC0-tおよび AUC0-∞

はそれぞれ 2.5 µg群が 17.51 ± 11.20 pg·hr/mLおよび 34.58 ± 13.55 pg·hr/mL、5 µg群が 40.41 ± 17.22

pg•hr/mLおよび 58.06 ± 26.28 pg·hr/mLであった。t1/2は 2.5 µg群が 5.37 ± 2.11時間、5 µg群が 6.61

± 2.46時間であった。血漿中 de-CPM濃度は 2.5 µg群、5 µg群ともに全被験者の全時点で定量下

限（5 pg/mL）未満であり、薬物動態学的パラメータは 0もしくは算出不能であった。有害事象は

5 µg群で 6例中 3例 3件、2.5 µg群で 6例中 2例 2件が認められたが、いずれも軽度であり、特

に処置することなく回復した。

以上より、表 2.5.3-5 に示したとおり、健康成人男性（820P1C01/5.3.3.1-2）における結果と比

較して、Cmax、AUC0-∞は同程度の値を示すと考えられた（2.7.2.2.2）。したがって、代償性肝硬変

患者に TRK-820 2.5または 5 µgを経口単回投与した場合、血中濃度が上昇して曝露が増大する可

能性は低いと考えられ、有害事象を含め、安全性に対する影響は少ないと判断された（2.7.2.2.2. (2)

4））。


表 2.5.3-5: 健康成人男性および代償性肝硬変患者における TRK-820 の薬物動態学的パラメータ

の比較（表 2.7.2-22を改変）

a MRT0-12hr 平均値 ± SD

b MRT0-6～24hr

2.5.3.7 薬物相互作用

(1) ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro代謝阻害実験

ヒト肝ミクロソームを用いた TRK-820の代謝阻害実験で TRK-820のAUCに及ぼす他剤の影響

を検討した結果、AUCがケトコナゾール併用時に最大 5.5倍、シクロスポリンおよびミデカマイ

シン酢酸塩併用時に最大 2.5倍、その他の CYP3A4阻害薬併用時に最大 2倍となる可能性が示さ

れた（2.6.4.7.1）。

(2) 薬物相互作用臨床試験

薬物相互作用臨床試験として、スウェーデンにおいて、健康成人男性（22例）を対象に TRK-820

単独投与時およびCYP3A4阻害薬として最もTRK-820の代謝に影響を及ぼすと考えられたケトコ

ナゾールとの併用時における薬物動態および安全性を検討した（参考資料、治験番号：Q-22043/

参 5.3.3.4-1）。治験デザインは無作為非盲検交差（クロスオーバー）試験として行った。TRK-820

は注射剤の溶液を経口単回投与（10 µg）し、ケトコナゾールは定常状態になるよう 6日間経口反

復投与（400 mg/日）し、5日目に TRK-820を併用した。AUC0-∞および Cmaxを指標として、TRK-820

とケトコナゾールとの相互作用について検討を行った結果、表 2.5.3-6 に示したとおり、ケトコ

ナゾール併用時には TRK-820単独投与時に比べ、AUC0-∞は 160.5%、Cmaxは 149.7%に上昇し、ケ

トコナゾールが TRK-820の体内動態に影響を及ぼした。副作用発現頻度についても、ケトコナゾ

ール併用時（67%）が TRK-820単独投与時（38%）よりも高くなったが、発現した副作用は全て

軽度から中程度であり、いずれも無処置で回復した。また、本試験では重篤な副作用は発現しな

かった（2.7.2.2.2. (1) 4））。

パラメータ健康成人男性

820P1C01 (N=5) 代償性肝硬変患者 820CPC01 (N=6)

投与量 10 µg 5 µg

Tmax (hr) 4.20 ± 1.48 1.50 ± 0.55

Cmax (pg/mL) 9.52 ± 1.79 6.76 ± 2.03

λz (1/hr) 0.123 ± 0.021 0.116 ± 0.038

t1/2 (hr) 5.78 ± 0.97 6.61 ± 2.46

AUC0-∞ (pg·hr/mL) 105 ± 10 58.06 ± 26.28

Vz/F (L) 799 ± 143 878 ± 237

CLtot/F (L/hr) 95.8 ± 9.5 105 ± 54

MRT0-t (hr) 5.80 ± 0.50a 5.19 ± 2.05b

MRT0-∞ (hr) 10.2 ± 1.4 10.42 ± 4.45


したがって、本剤とCYP3A4阻害薬との併用により、重大な副作用が発現する可能性は低いが、

患者の状態を十分に観察するなどの注意は必要であると考えられた。

表 2.5.3-6: 健康成人男性に TRK-820 を単独投与およびケトコナゾールと併用投与した時の血

漿中 TRK-820の薬物動態学的パラメータ（least square mean)（表 2.7.2-9から引

用）

パラメータ N TRK-820 （A） N TRK-820+ケトコナゾール

（B） B/A p値 90%信頼区間

ln AUC0-∞ 14 5.0065 17 5.4797 1.6053 0.0013 [132.09, 195.08] ln AUC 0-t 21 3.9337a 18 4.9570b 2.7824 <0.0001 [248.05, 312.11] ln Cmax 21 2.4145 18 2.8178 1.4968 0.0048 [120.71, 185.60]

a ln AUC0-4～12hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 4～12時間）

b ln AUC0-12～24hr（最終定量時点が症例により異なるため、tは 12～24時間）

2.5.3.8 薬物動態（PK）と薬物力学（PD）の相関

そう痒症を伴う血液透析患者を対象として、TRK-820軟カプセル剤 10 µgを経口単回投与した

際の血漿中 TRK-820 濃度および VAS 値の推移を図 2.5.3-3 に示した（治験番号：

820UPC01/5.3.3.2-1）。

VAS 値は血漿中 TRK-820 濃度の上昇とともに、投与 2 時間後より低下が認められた。血漿中

TRK-820の Tmaxは 4.00 ± 4.47時間であったが、VAS値はその後も低下した。VAS値が最も低い

値（1.8 ± 2.7 mm）を示したのは投与 12時間後で、血漿中 TRK-820の Tmax以降も止痒効果は持続

していた。

[3H]TRK-820 をマウスおよびラットに経口投与した際の組織内放射能濃度を測定した結果、薬

理作用部位と考えられる中枢神経系組織（大脳、小脳、延髄および脊髄）中の放射能濃度は、血

漿中放射能濃度より常に低く推移したものの、血漿中放射能濃度と同様、投与 2時間後に最高濃

度を示し、血漿中と同等もしくは遅い消失速度で脳内から消失した（2.6.4.4.1）。また、マウスに

サブスタンスPを投与することにより誘発された引っ掻き行動をTRK-820が抑制する持続時間を

検討した結果、その持続時間は約 6時間であった（2.6.2.2.3、4.2.1.1-16、試験番号：00000000）。

一方、ヒトでは中枢神経系組織中の TRK-820濃度推移を測定することは困難であるため、ヒト

での中枢神経系組織中の TRK-820 濃度と止痒作用の関係について明確に結論を出すことはでき

ないが、以上のマウスを用いた試験の結果より、TRK-820 の止痒作用は、中枢神経系組織中の

TRK-820 濃度を一定以上維持することで、血漿中 TRK-820 の Tmaxに依存することなく持続でき

る可能性が示唆された（2.7.2.3.7）。


a 解析対象から 1例除外のため、N=5

図 2.5.3-3: TRK-820 10µg経口単回投与の VAS値の変化－血中 TRK-820濃度との関係（平均

値 ± SD）（図 2.7.2-10から引用）

0

10

20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TRK-820濃度(N=5　）

VAS値（N=6)

0 4 8 12 16 20 24

TRK-820濃度（pg/mL）

時間（hr）

VAS値（mm）

a


2.5.4 有効性の概括評価

2.5.4.1 効能・効果（案）および用法・用量（案）

「臨床に関する概括評価」では、添付文書（案）中の以下の「効能・効果（案）」および「用法・

用量（案）」を設定する根拠となった臨床成績について考察する。

用法及び用量：通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として 1日 1回 2.5 µgを夕食

後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日 1回

5 µgを限度とする。

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞

本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除

去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低

下する可能性がある（「薬物動態」の項参照））

2.5.4.2 有効性評価計画の概略

有効性の検討を行った試験（評価資料）を表 2.5.4-1に示した。

表 2.5.4-1: 有効性の検討を行った試験の一覧（評価資料）（表 2.7.3-1から引用）

治験名治験番号（参照先）主要目的試験デザイン用量対照症例数

（うちプラセボ）投与期間

臨床薬理試験

820UPC01 (5.3.3.2-1)

患者における PK オープン試験 10 µg 1日 1回

なし 6例（0例）単回

前期第 II相臨床試験

820UPC02 (5.3.5.1-1 -1)

有効性と安全性の探索的検討

3 群間無作為化多施設二重盲検比較試験

5 µg, 10 µg, 1日 1回

プラセボ PPS: 86例（31例） FAS: 90例（32例）

14日間

用量探索試験

820UPC03 (5.3.5.1-2 -1)

有効性と安全性の探索的検討


1.25 µg, 2.5 µg, 5 µg 1日 1回

プラセボ PPS: 117例（28例） FAS: 120例（28例）

14日間

検証的試験

820UPC04 (5.3.5.1-3)

推奨用量(5 µg)の有効性の検証と用量反応に関する情報を得る。


2.5 µg, 5 µg 1日 1回

プラセボ PPS: 325例（104例） FAS: 337例（111例）

14日間

長期投与試験

820UPC05 (5.3.5.2-1)

長期安全性オープン試験 5 µg 1日 1回 2.5 µg に減量可

なし PPS: 195例（0例） FAS: 211例（0例）

52週間

効能又は効果：血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合

に限る）


2.5.4.3 有効性の評価法

(1) 主要評価項目として用いた評価法

自覚的な感覚であるかゆみをより客観的に評価するために、「VAS（Visual Analogue Scale: 視覚

アナログ尺度）」を主要評価項目として用いた。VAS は被験者の主観的な感覚であるかゆみの表

現方法として、近年、国際的にも汎用されている尺度であることから40)、初回治験相談「治験相

談」での助言41)も踏まえた上で、主要評価項目として用いることとした（2.7.3.1.3）。VASは連続

量であることから、個人内のかゆみの変化を感度よく評価できるとされている42)。

具体的な VASの記入方法としては、100 mmの水平直線のスケールの左端を「かゆみなし」、右

端を「考えられる最大のかゆみ」と設定し、1日 2回（朝食後、夕食後）、前回記入時から評価時

点までを振り返って、最も強く感じた時のかゆみについて「かゆみの程度」を被験者自身がスケ

ール上に「｜」で記入した。

図 2.5.4-1: VAS（Visual Analogue Scale: 視覚アナログ尺度）

(2) 副次評価項目として用いた評価法

国内において皮膚科領域でかゆみの程度を評価する際に用いられてきた「白取の重症度基準」43)

（表 2.5.4-2）を、副次評価項目として用いた（2.7.3.1.3）。VASと異なり、本基準のような Behavioral

Rating Scale（BRS）では、具体的なかゆみの程度がわかりやすいというメリットがある44,45)。ま

た、本基準は、仕事、勉強、イライラ感や睡眠障害などの患者の QOL への影響をかゆみの重症

度判断の基準として用いている。さらに、VASと本基準は一般的にはよく相関していると言われ

ている 42,46)。しかし、本基準は非連続量であるために、連続量である VASに比べて薬効を感度よ

く反映しにくい面がある 42)とともに、国際的には用いられていない。

1) 白取の重症度基準（被験者評価）

皮膚症状を伴わない「かゆみ」という自覚症状を、下記 2)のように第三者が評価することは困

難であるとの最近の皮膚科専門医の見解 44)に基づき、より適切な評価を行うために、検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では被験者自身が判定を行う

こととした。

具体的な調査方法としては、前回透析日の起床時から当日の起床時までを振り返り、表 2.5.4-2

に基づいて「かゆみの程度」を被験者自身が判定した。判定された程度については、「激烈な痒み」

VAS値（mm）

かゆみなし考えられる最大のかゆみ（0mm）（100mm）


から「症状なし」までをそれぞれ 4から 0までの「かゆみスコア」として扱った。

1.「日中の症状」の程度：前回透析日の起床時～当日の起床時までの日中のかゆみの中で最も

強かった時の程度

2.「夜間の症状」の程度：前回透析日の起床時～当日の起床時までの夜間のかゆみの中で最も

強かった時の程度

2) 白取の重症度基準（医師評価）

前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）および用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）では

本方法での評価のみを実施していたため、それらとの比較を行うため、検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）においても本評価を実施した。

具体的には、被験者への問診等により得られた情報から、表 2.5.4-2 に基づいて、評価期間中の

「日中の症状」および「夜間の症状」の程度を治験責任医師または治験分担医師が判定した。

表 2.5.4-2: 白取の重症度基準

程度日中の症状夜間の症状

4. (激烈な痒み ) いてもたってもおられない痒み。掻いてもおさ

まらず、ますます痒くなり仕事も勉強も手につ

かない。

痒くてほとんど眠れず、しょっちゅう掻

いているが、掻くとますます痒みが強く

なる。

3. (中等度の痒み) かなり痒く、人前でも掻く。痒みのためイライ

ラし、たえず掻いている。

痒くて目がさめる。ひと掻きすると一応

眠るが、無意識のうちに眠りながら掻

く。

2. (軽度な痒み ) 時に手がゆき、軽く掻く程度で一応おさまり、

あまり気にならない。多少痒みはあるが、掻けばおさまる。痒

みのために目がさめることはない。

1. (軽微な痒み ) 時にむずむずするが、とくに掻かなくても我慢

できる。就寝時わずかに痒いが、特に意識して掻

くほどでない。よく眠れる。

0. (症状なし ) ほとんどあるいはまったく痒みを感じない。ほとんどあるいはまったく痒みを感じ

ない。

2.5.4.4 対象患者

(1) 対象疾患

2.5.1.1に示した「血液透析患者における難治性そう痒症」に対する治療薬を開発することを目

的として、本剤の臨床試験を実施した。なお、臨床試験では対象疾患の定義を明確にするために

「既存治療抵抗性」の表現を用い、有効性の評価を行った主たる臨床試験である、前期第 II相臨

床試験（ 820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（ 820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、「血液透析患者における

既存治療抵抗性のそう痒症」を対象疾患とした（2.7.3.3.1 (1)）。

「既存治療抵抗性」の定義については、試験間で若干の違いがあるものの、①前治療として用

いられたかゆみ治療薬が奏効していないこと、②治験期間を通して何らかのかゆみのベース治療

薬を使用するが、前観察期間において、それらの治療が行われているにもかかわらず「VAS値の

平均が 50mm以上および白取の重症度基準が中等度以上」であること、を基本とした。

なお、検証的試験（820UPC04）および長期投与試験（820UPC05）では、「既存治療抵抗性」を


判断するための前治療の定義を明確に定めたため、その内容を下記に示した。

「同意取得前 1年間にかゆみに対して以下の 1および 2の薬物治療を行ったことがあり、いずれ

も十分に奏効していない患者

1.「かゆみを適応に持つ医療用医薬品」に含まれる抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬によ

る連続 2週間以上の全身療法（内服、注射など）

2.「かゆみを適応に持つ医療用医薬品」（軟膏など）または医師により処方された保湿剤による

局所療法（外用など）」

(2) 被験者背景

前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試

験（820UPC04/5.3.5.1-3）、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において、年齢（54.1～61.3 歳）、

性別（男：女、4：1）、体重（53.82～60.58 kg）、血液透析歴（7.02～10.18年）、かゆみ罹病期間（2.47

～5.21年）および前観察期間の VAS値（71.1～76.78 mm）などの被験者背景において、試験間お

よび群間で大きな違いは認められず、各試験間の比較考察を行うことは妥当であると考えられた

（2.7.3.3.1 (2)）。

2.5.4.5 試験デザインおよび統計解析

(1) 試験デザイン

プラセボ対照試験（前期第 II 相臨床試験（ 820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3））では、治験期間を通して、かゆみに

対する何らかのベース治療（用法・用量一定）を行った上で、被験薬とプラセボの比較において

有効性評価を行うデザインとした。初回治験相談「治験相談」41）での助言も踏まえ、2.5.4.4に示

した「既存治療抵抗性のそう痒症」の評価を行う上では、このような上乗せデザインが望ましい

と考えられた。

また、プラセボ対照試験（前期第 II相臨床試験（820UPC02）、用量探索試験（820UPC03）、検

証的試験（820UPC04））では、かゆみの治療に用いられている薬剤の臨床試験成績など 43,46)を参

考にするとともに、本剤は中枢のオピオイド κ受容体を介して神経伝達系に直接作用して効果を

発現すると考えられており、前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02）においても効果の発現が早かった

ことから、比較的短期間での評価が可能であると判断し、14日間（2週間）と設定した。

なお、用量探索試験（820UPC03）では、プラセボ効果の低減を目的として単盲検による 7日間

のプラセボ前投与期間を設定したが、結果的には全体的に奏効率が低下しただけで、薬効評価を

的確に行う上での意義が認められなかった。したがって、検証的試験（820UPC04））ではプラセ

ボ前投与期間は設定しなかった。

一方、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、ベース治療の使用は必須とはしなかったが、

ベース治療を使用した場合には、各評価期間内での用法・用量は一定とした（2.7.3.1.2）。また、

長期投与試験の投与期間は、既存治療が奏効しない血液透析患者の難治性そう痒症に対しては長

期間の使用が予想されることから、52週間と設定した。


(2) 評価項目・解析方法

評価項目および解析方法の詳細については、2.7.3.1.3 (2)、2.7.3.1.4 に記載したが、以下にその

概略を示す。

1) 解析対象

検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、FAS を主

たる解析対象とした。また、前期第 II 相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1）では PPSを解析対象としたため、試験間の比較を行う場合には PPSを用

いて行った。

2) 主要評価項目

前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）では、探索的に「VAS変化量（全投与期間 14日

間、投与期間前半 7日間、投与期間後半 7日間の朝夕いずれか大きい方のVAS値を用いた変化量）」

およびそれぞれの期間の「VAS 改善度」を主要評価項目としたが、用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1）では、「VAS 改善度」については副次評価項目とし、それ以外は前期第

II相臨床試験と同様とした。

これらの 2試験の結果を踏まえ、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）では、有効性を検証する上

で最も妥当であると考えられた「VAS変化量（投与期間後半 7日間の朝夕いずれか大きい方のVAS

値を用いた変化量）」を主要評価項目とした。

また、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、「VAS変化量（各評価期間 7日間の朝夕いず

れか大きい方の VAS 値を用いた変化量）」による評価を行った（本試験では有効性は副次評価項

目）。

3) 主な副次評価項目

前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）および用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）では、

「白取の重症度基準（医師評価）に基づくかゆみ改善度（日中・夜間いずれか大きい方）」を主な

副次評価項目としたが、皮膚症状を伴わない「かゆみ」という自覚症状を、第三者が評価するこ

とは困難であるとの最近の皮膚科専門医の見解に基づき 44)、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）お

よび長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、「白取の重症度基準（被験者評価）に基づくかゆ

みスコア変化量（日中・夜間いずれか大きい方）」を最も重要な副次評価項目として設定した

（2.5.4.3 (2) ）。ただし、過去の試験との比較を目的として、医師評価についても併せて実施した。

また、いずれにおいても、夜間のみの白取の重症度基準を用いた評価項目を、睡眠障害の改善

を評価する目的で併せて設定した。

4) 解析方法


（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3））では、VAS 変化量および白取の重

症度基準（被験者評価）に基づくかゆみスコア変化量について、変化量を目的変数とし、前観察

期間（820UPC03 ではプラセボ前投与期間）7 日間の平均 VAS 値を共変量とした共分散分析を

TRK-820各投与群とプラセボ群との 2群ごとに行った。また、2群の平均値の差の両側 95%信頼


区間を求めた。なお、検証的試験（820UPC04）では閉手順（STEPI: 5 µg、STEPII: 2.5 µgでの逐

次的解析）を用いた。有意水準は片側 2.5%とした。

一方、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）では、VAS変化量および白取の重症度基準（被験者

評価）に基づくかゆみスコア変化量について、各評価期間別の変化量に関する基本統計量を求め、

95%信頼区間についても算出した。

2.5.4.6 TRK-820の有効性

(1) 前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者（計 92 例）における、TRK-820 軟カプセル

剤の 14日間反復投与時の有効性と安全性を、5、10 µgおよびプラセボの 3群間無作為化多施設

二重盲検比較試験により探索的に検討することとした。

試験デザインとしては、既存治療をベースとして TRK-820の 5、10 µgまたはプラセボを上乗

せするデザインとし、治験薬は 1日 1回、原則として夕食後に 14日間経口投与した。

その結果、VAS変化量において、5 µg群では全投与期間 14日間、前半 7日間、後半 7日間の

いずれにおいてもプラセボ群と比較して 95%信頼区間が 0を含まず有意に VAS値が減少したが、

10 µg群では改善の傾向は示されたものの、プラセボ群との間に有意差は認められなかった。VAS

改善度や白取の重症度基準に基づく改善度など、その他の評価項目においても、5 µg群では有意

な改善または改善傾向が認められたが、10 µg 群では改善傾向が示されたものの有意差は認めら

れなかった。なお、検証的試験で主要評価項目とした、後半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS

値を用いた VAS変化量を表 2.5.4-3に示した。

以上より、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して 5 µgの有効性が示唆され

た（2.7.3.2.2. (1)、2.7.3.3.2）。

表 2.5.4-3: 前期第 II 相臨床試験における VAS 変化量（後半 7 日間の朝夕いずれか大きい方の

VAS値を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-13から抜粋）

VAS変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N

点推定値 95%信頼区間点推定値差の 95%信頼区間

5µg群 29 31.5 [24.5, 38.5] 10.5 [0.7, 20.3]

プラセボ群 30 21.0 [14.2, 27.9] ― ―



10µg群 16 28.8 [18.0, 39.7] 7.2 [-6.4, 20.7]

プラセボ群 30 21.7 [13.8, 29.5] ― ―

（解析対象：PPS）


(2) 用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者（計 120例）における、TRK-820軟カプセル

剤の 14日間反復投与時の有効性と安全性を、1.25、2.5、5 µgおよびプラセボの 4群間無作為化

多施設二重盲検比較試験により探索的に検討することとした。

試験は、既存治療をベースとして TRK-820の 1.25、2.5、5 µgまたはプラセボを上乗せするデ

ザインとし、治験薬は 1日 1回、原則として夕食後に 14日間経口投与した。また、本試験では、

単盲検によるプラセボ前投与期間として、7日間の投与期間 Iを設定した。

その結果、VAS変化量において、投与期間 I 7日間の VAS値の平均を前値として投与前後での

変化量を比較したところ、5 µg群で、全投与期間 14日間、前半 7日間、後半 7日間のいずれに

おいてもプラセボ群との間に有効性が示唆される結果が得られた。一方、1.25 µg群、2.5 µg群で

は VAS減少の傾向は示されたもののプラセボ群との差は非常に小さく、有効性は低かった。なお、

検証的試験で主要評価項目とした、後半 7 日間の朝夕いずれか大きい方の VAS 値を用いた VAS

変化量を表 2.5.4-4に示した。

以上の臨床成績より、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して TRK-820軟カ

プセル剤の 5 µgは最も有効性が高く、推奨用量とすべき用量であることが示唆された（2.7.3.2.2 (2)、

2.7.3.3.2）。

表 2.5.4-4: 用量探索試験における VAS変化量（後半７日間の朝夕いずれか大きい方の VAS値

を用いた VAS変化量）（表 2.7.3-13から抜粋）



5µg群 29 19.9 [11.7, 28.1] 7.3 [-4.4, 19.0]

プラセボ群 28 12.6 [4.3, 21.0] ― ―



2.5µg群 29 14.7 [7.5, 21.8] 2.1 [-8.2, 12.3]

プラセボ群 28 12.6 [5.3, 19.9] ― ―



1.25µg群 31 15.5 [7.6, 23.4] 3.3 [-8.2, 14.9]

プラセボ群 28 12.1 [3.8, 20.4] ― ―

（解析対象：PPS）

(3) 検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者（計 337例）を対象として、プラセボを対照

とした二重盲検群間比較法を用いて TRK-820の推奨用量（5 µg）の有効性を検証することとした。

また、2.5 µg群を設定し、本剤の用量反応に関する情報を得ることとした。

試験デザインについては、かゆみに対するベース治療を行った上で、TRK-820の 5、2.5 µgま


たはプラセボを上乗せする 3群間無作為化多施設二重盲検比較試験とし、治験薬は 1日 1回、原

則として夕食後に 14日間経口投与した。

1) 有効性の検証

主要評価項目である VAS変化量（投与期間後半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS値を用

いた変化量）において、5 µg群の VAS変化量はプラセボ群の VAS変化量よりも大きく、その差

は統計学的に有意であった（表 2.5.4-5）。この結果により、5 µgの有効性は本治験において検証

された。また、用量反応性の検討のために設定した 2.5 µg群についても、プラセボ群との間に統

計学的な有意差をもって有効性が確認された。

表 2.5.4-5: 検証的試験における VAS変化量（後半７日間の朝夕いずれか大きい方の VAS値を

用いた VAS変化量）（表 2.7.3-12から抜粋）



5µg群 114 23.44 [19.78, 27.11] 8.26 [3.05, 13.47]

プラセボ群 111 15.19 [11.48, 18.90] p=0.0010



2.5µg群 112 24.45 [20.68, 28.21] 9.13 [3.78, 14.49]

プラセボ群 111 15.31 [11.53, 19.09] p=0.0005

＊片側 2.5%検定（解析対象：FAS）

上記の成績は、表 2.5.4-6に示したとおり、PPSを対象とした解析においても同様の成績となっ

た。

表 2.5.4-6: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS値を

用いた VAS変化量）（表 2.7.3-12から抜粋）



5µg群 111 23.01 [19.30, 26.72] 8.43 [3.09, 13.77]

プラセボ群 104 14.58 [10.74, 18.41] p=0.0011



2.5µg群 110 24.85 [21.07, 28.62] 10.06 [4.62, 15.50]

プラセボ群 104 14.78 [10.88, 18.69] p=0.0002

＊片側 2.5%検定（解析対象：PPS）

本剤が検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）で示した VAS 変化量の臨床的意義について考察を行


うために、アトピー性皮膚炎のかゆみを対象に VAS評価を行ったプラセボ対照二重盲検比較試験

の成績47,48)との比較を行った（表 2.5.4-7）。その結果、本剤のVAS変化量23.01～24.85 mm、TRK-820

群とプラセボ群の変化量の差 8.26～10.06 mmは、ロラタジン 10 mgやセチリジン 10 mgの値より

は高い値であり、セチリジン 20 mg（臨床用量となっていない 40 mgは除く）の値よりは低い値

であったが、本剤が抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等の既存治療の奏効しない難治性そう痒症

を対象としていることを踏まえると、その有効性は臨床的に十分に意義のあるものであると考え

られた。

表 2.5.4-7: プラセボ対照二重盲検比較試験における VAS 変化量およびプラセボ群との差の比

較

薬剤対象疾患症例数 VASの評価対象投与期間

投与前値からの VAS変化量 b

プラセボ群との

差 b FAS プラセボ 15.19～15.31 mm 2.5 µg 24.45 mm 5 µg 23.44 mm

2.5 µg 9.13 mm 5 µg 8.26 mm TRK-820

(検証的試験 :820UPC04）

血液透析患

者の既存治

療抵抗性の

そう痒症 337例

日毎の 1日で最大のかゆみ 2週間

PPS プラセボ 14.58～14.78 mm 2.5 µg 24.85mm 5 µg 23.01mm

2.5 µg 10.06 mm5 µg 8.43mm

ロラタジン47)

アトピー性

皮膚炎 a 16例

日毎の昼間のかゆみ

日毎の夜間のかゆみ

2週間（マルチ

クロスオ

－バー）

―c 10mg 1～7 mm

セチリジン48)

アトピー性

皮膚炎 a 178例

投与前および投与４週後のかゆみ

4週間

プラセボ 15.4 mm 10 mg 17.8 mm 20 mg 29.7 mm 40 mg 38.8 mmd

10 mg 2.4 mm 20 mg 14.3 mm 40 mg 23.4 mmd

a 既存治療抵抗性ではない

b TRK-820は共分散分析による点推定値、その他は平均値（セチリジンの値は論文中の数値から算出）

cクロスオーバー試験のため該当せず

d 40 mgは鎮静作用が強く、臨床用量となっていない。本論文中では、セチリジンの鎮静作用がその止痒効果に寄

与していることが示唆されている。

さらに、オープン試験での比較として、血液透析患者の皮膚そう痒症を対象とした塩酸フェキ

ソフェナジンの臨床試験49,50)と本剤の長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）の比較検討を行った（表

2.5.4-8）。その結果、本剤投与時の VAS 変化量は、対象が既存治療の奏効しないそう痒症である

にもかかわらず、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等に反応し得るそう痒症を対象とした臨床試

験と同等またはそれ以上の値を示しており、本剤投与の臨床的意義は十分に高いものであると考

えられた。


表 2.5.4-8: オープン試験における VAS変化量の比較

投与前値からの VAS変化量 b(mm) 薬剤対象疾患

症例数 VASの評価対象投与期間2週 4週 8週 12週 24週

TRK-820 (長期投与試験 :820UPC05）

血液透析患

者の既存治

療抵抗性の

そう痒症 211例

投与前および投与 2、4、12、24週後の各週毎のかゆみの平均

52週間

24.40(208) c

28.28(198) ― 35.83

(184) 41.27(163)

塩酸フェキソフェナジン 49)

血液透析患

者の皮膚そう痒症 a

24例

投与前および投与 2、4、8週後のかゆみ 8週間 15

(24) 25

(24) 32

(24) ― ―

塩酸フェキソフェナジン 50)

血液透析患

者の皮膚そう痒症 a

12例

投与前および投与 4、8、12週後のかゆみ 12週間 ― 32.82

(12) 26.32 (12)

31.57 (12) ―

a 既存治療抵抗性ではない

b いずれも平均値（塩酸フェキソフェナジンの平均値は論文中の数値より算出）

c （）内は症例数

2) 白取の重症度基準における改善効果

副次評価項目として設定した白取の重症度基準（被験者評価）に基づくかゆみスコアにおいて

も、5、2.5 µgともに有意な改善効果を示した（表 2.5.4-9）。本基準では、表 2.5.4-2に示したと

おり、仕事、勉強、イライラ感、睡眠障害など患者の QOL への影響をかゆみの重症度判断に用

いており、本剤の投与が患者の QOLの改善に寄与していることが示唆された。

表 2.5.4-9: 検証的試験における白取の重症度基準に基づくかゆみスコア変化量（後半 7日間の

かゆみスコアを用いたかゆみスコア変化量）（表 2.7.3-17から抜粋）

かゆみスコア変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N


5µg群 114 0.89 [0.76, 1.01] 0.18 [0.00, 0.36]

プラセボ群 111 0.71 [0.58, 0.83] p=0.0242

かゆみスコア変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N


2.5µg群 112 0.94 [0.80, 1.07] 0.23 [0.03, 0.42]

プラセボ群 111 0.71 [0.57, 0.84] p=0.0106


表 2.5.4-9 に示したかゆみスコア変化量の大きさについて、その臨床上の意義を考察するため

に、類似した方法で評価を行った塩酸フェキソフェナジン（○○○○○○○mg）のアトピー性皮

膚炎のかゆみに対する二重盲検比較試験の成績51)と比較した（表 2.5.4-10）。なお、塩酸フェキソ


フェナジンではかゆみスコアが日中・夜間の合計で算出されているのに対し、TRK-820では日中・

夜間のいずれか大きい方の値でかゆみスコアが算出されているため、両試験成績の比較を目的と

して TRK-820のスコアを日中・夜間の合計を用いて算出し、表中に示した。その結果、塩酸フェ

キソフェナジンではプラセボとの差が 0.25であったのに対し、TRK-820ではプラセボとの差が 5

µgで 0.29、2.5 µgで 0.38であり、TRK-820の方が高値を示した。

本剤の対象としているかゆみが抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等の既存治療の奏効しない難

治性そう痒症であることを考慮すると、TRK-820の治療効果は塩酸フェキソフェナジンの効果と

比較しても、十分に臨床的意義の高いものであると考えられた。

表 2.5.4-10: 塩酸フェキソフェナジンおよび TRK-820のかゆみスコアの比較

項目 TRK-820 塩酸フェキソフェナジン

対象疾患血液透析患者における

既存治療抵抗性のそう痒症

アトピー性皮膚炎のかゆみ

（既存治療抵抗性ではない）

基準白取の重症度基準白取の重症度基準の簡易版

投与期間 2週間 1週間

スコア日中・夜間のいずれか大きい方

（範囲：0～4）

日中・夜間の合計b

（範囲：0～8）日中・夜間の合計（範囲：0～8）

変化量a

被験薬（5 µg群）：0.89

被験薬（2.5 µg群）：0.94

プラセボ：0.71

被験薬（5 µg群）：1.63b

被験薬（2.5 µg群）：1.72b

プラセボ：1.34～1.35b

被験薬：0.75

プラセボ：0.50

プラセボ

との差a

5 µg群：0.18

2.5 µg群：0.23

5 µg群：0.29b

2.5 µg群：0.38b 0.25

a TRK-820は共分散分析による点推定値、塩酸フェキソフェナジンは平均値

b 塩酸フェキソフェナジンのデータと直接比較するために算出した数値

3) 効果の発現時期

表 2.5.4-11に示したとおり、VAS変化量（投与期間前半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS

値を用いた変化量）においても、5、2.5 µgともに有意な改善効果を示していることから、本剤の

止痒効果は投与開始 7日以内に発現すると考えられた。


表 2.5.4-11: 検証的試験における VAS変化量（前半 7日間の朝夕いずれか大きい方の VAS値を

用いた VAS変化量）（5.3.5.1-3、表 14.2.2.4-1から引用）



5µg群 114 16.34 [13.43, 19.25] 6.91 [2.77, 11.05]

プラセボ群 111 9.43 [6.48, 12.38] p=0.0006



2.5µg群 112 16.63 [13.73, 19.54] 7.14 [3.01, 11.27]

プラセボ群 111 9.49 [6.57, 12.41] p=0.0004


4) 効果の持続時間

表 2.5.4-12、表 2.5.4-13に示したように夜間の VAS値と翌日の日中の VAS値の双方において、

5 µg、2.5 µgともに有意な改善効果を示していることから、本剤は 1日 1回投与（夕食後または

就寝前まで）により、夜間、日中ともに効果が持続することが示された。

表 2.5.4-12: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の朝の VAS値（夜間の VAS値）を用

いた VAS変化量）（表 2.7.3-21から抜粋）



5µg群 114 22.69 [19.00, 26.38] 9.96 [4.71, 15.22]

プラセボ群 111 12.73 [ 8.99, 16.47] p=0.0001



2.5µg群 112 22.49 [18.73, 26.25] 9.29 [3.93, 14.64]

プラセボ群 111 13.20 [9.43, 16.98] p=0.0004



表 2.5.4-13: 検証的試験における VAS変化量（後半 7日間の夕の VAS値（日中の VAS値）を用

いた VAS変化量）（表 2.7.3-21から抜粋）



5µg群 114 21.14 [17.64, 24.64] 7.67 [2.69, 12.66]

プラセボ群 111 13.47 [9.92, 17.01] p=0.0013



2.5µg群 112 22.53 [18.96, 26.10] 8.82 [3.74, 13.89]

プラセボ群 111 13.71 [10.12, 17.30] p=0.0004


5) 部分集団における結果の比較

本剤の有効性に関してサブグループ解析を行った結果、表 2.5.4-14 に示したとおり、「かゆみ

の罹病期間が長い」患者、または「ステロイドの使用を必要とする」患者などのいわゆる「難治

度の高いかゆみ」を有する患者においては、5 µg群の方が 2.5 µg群に比し有効性が高かったこと

から、5 µgの投与が必要であると考えられた。

表 2.5.4-14: TRK-820投与群間で有効性に差が認められたサブグループ（表 2.7.3-24の改変）

VAS変化量（mm）かゆみスコア変化量サブグループ投与群

例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差

2.5 µg群 12 18.26 ± 24.67 12 0.63 ± 0.76 5 µg群 15 23.96 ± 22.97 15 1.07 ± 0.75

かゆみの罹病期間 10年以上 20年未満

プラセボ群 9 11.59 ± 11.53 9 0.78 ± 0.76 2.5 µg群 15 22.49 ± 17.98 15 0.60 ± 0.46 5 µg群 24 29.94 ± 23.95 24 0.97 ± 0.74 ステロイド使用：有

プラセボ群 12 5.27 ± 16.37 12 0.42 ± 0.55

以上の成績から、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して TRK-820軟カプセ

ル剤の 2.5 µgおよび 5 µgが有意な改善効果を示したことから、2.5 µgおよび 5 µgは臨床用量とす

べき用量であると考えられた。また、「難治度の高いかゆみ」に対しては 5 µgへの増量を行うこ

とが妥当であると考えられた（2.7.3.2.2. (3)、2.7.3.3.2）。

2.5.4.7 長期投与時の有効性

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者（計 211例）における、TRK-820の 5 µgでの

52 週間の 1 日 1 回反復投与による安全性および有効性を長期投与試験（820UPC05）において検

討した。2、4、12、24、36、52週の各評価期間（7日間）の平均 VAS値を算出し VASの推移を


評価した結果、表 2.5.4-15 および図 2.5.4-2 に示したとおり、本剤の有効性は長期に亘り持続す

ることが示された。

一方、本試験においては、有害事象発現時には 2.5 µgへの減量を可とし、29例で減量の処置が

取られたが、このうち何らかの理由により治験中止に至った 15例を除く、投与継続例 14例のう

ち、12例では 5 µgへの再増量が行われ、2例では 2.5 µgで投与が継続された。また、減量を行っ

た場合でも、2.5 µg有効性評価症例の半数以上の症例において有効性（VAS値の 20 mm以上の減

少）が認められた。（2.7.3.2.2. (4)、2.7.3.5）。

表 2.5.4-15: 長期投与試験における平均 VAS値および VAS変化量の推移(朝夕いずれか大きい方

の VAS値)（表 2.7.3-28から引用）

解析対象項目

前観察期間

(後半7日間)

2週 4週 12週 24週 36週 52週

後観察期間

(投与終了後

4週目)

例数 211 206 198 184 163 155 145 185

平均VAS値

75.22 ± 12.41 [73.54, 76.91]

50.95 ± 24.38

[47.62, 54.28]

47.17 ± 25.32

[43.62, 50.72]

39.39 ± 25.83

[35.63, 43.15]

33.60 ± 27.73

[29.31, 37.88]

31.85 ± 24.91

[27.89, 35.80]

30.87 ± 25.92

[26.61, 35.12]

47.91 ± 28.77

[43.74, 52.08] FAS

VAS 変化量 -

24.40 ±21.54 [21.46, 27.35]

28.28 ±23.14 [25.03, 31.52]

35.83 ±24.90 [32.21, 39.46]

41.27 ±25.94 [37.26, 45.28]

43.08 ±24.80 [39.15, 47.02]

43.88 ±26.10 [39.60, 48.16]

26.92 ±27.96 [22.86, 30.97]

例数 211 208 209 209 209 209 209 211

平均VAS値

75.22 ± 12.41

[73.54, 76.91]

50.95 ± 24.38

[47.62, 54.28]

47.69 ± 25.32

[44.24, 51.14]

40.97 ± 26.41

[37.37, 44.57]

38.13 ± 28.71

[34.21, 42.04]

37.46 ± 27.08

[33.76, 41.15]

36.73 ± 27.94

[32.92, 40.54]

48.08 ± 28.65

[44.19, 51.97]

LOCF法により補完されたFAS VAS

変化量 -

24.40 ± 21.54

[21.46, 27.35]

27.68 ± 23.00

[24.54, 30.81]

34.39 ± 25.03

[30.98, 37.81]

37.23 ± 26.66

[33.60, 40.87]

37.91 ± 26.26

[34.33, 41.49]

38.63 ± 27.24

[34.92, 42.35]

27.14 ± 27.71

[23.38, 30.90]

平均値 ± SD [95%信頼区間]


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

平均

VA

S 値（

mm）

5 µg

（週）

図 2.5.4-2: 長期投与試験（820UPC05）における平均 VAS値の推移（図 2.7.3-5から引用）

2.5.4.8 有効性のまとめ

2.5.1.1に示した「血液透析患者における難治性そう痒症」に対する治療薬を開発することを目

的として、本剤の臨床試験を実施した。なお、臨床試験では対象疾患の定義を明確にするために

「既存治療抵抗性」の表現を用い、「血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症」を対象と

して、前期第 II相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証

的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）を行った。以下に、有

効性成績および考察についてまとめた。

• 血液透析患者のそう痒症に対する本剤の有効性を探索的に検討した臨床薬理試験

（820UPC01/5.3.3.2-1）において、10 µgの単回投与時に、平均 VAS値が、投与直前：54.2 mm、

投与 12時間後：1.8 mm、投与 24時間後：17.7 mmと推移し、本剤の効果が投与 24時間後ま

で持続したが 24時間後にはやや減弱傾向を示したこと、および血液透析患者における半減期

が 16.8時間であったことから、本剤の投与回数を 1日 1回と設定し、以降の臨床試験を実施

した（2.5.3.8）。また、検証的試験（820UPC04）において、夕食後または就寝前の 1 日 1 回

投与により、夜間の VAS 値と翌日の日中の VAS 値の双方の評価項目で統計学的に有意な改

善効果が認められたことからも、本剤の投与回数を「1 日 1 回投与」とすることが妥当であ

ったと考えられた。

• 既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象として前期第Ⅱ相臨床試験

（820UPC02；5、10 µg およびプラセボの二重盲検比較試験計 92例）を実施した結果、VAS

変化量の 5 µg 群とプラセボ群との差は 10.5 mmであり、5 µg 群のプラセボ群に対する有意な

改善効果が認められた。一方、10 µg群の有効性は 5 µg群を上回るものではなかった。

• 用量探索試験（820UPC03；1.25 、2.5、5 µg およびプラセボの二重盲検比較試験計 120例）

を実施した結果、VAS変化量のプラセボ群との差は、1.25 µg群、2.5 µg 群、5 µg群で、それ

ぞれ 3.3 mm、2.1 mm、7.3 mmであり、5 µg群で最も有効性が高かった。


• 上記 2試験の結果を基に、本剤の推奨用量と考えられた 5 µgでの有効性を検証する目的で検

証的試験（820UPC04；2.5、5 µg およびプラセボの二重盲検比較試験計 337例）を実施し

た。なお、同試験では 5 µg群に加えて 2.5 µg群を設定し本剤の用量反応に関する情報を得る

こととした。その結果、主要評価項目である VAS変化量において 5 µg群はプラセボ群に対

して有意な改善効果を示し（p=0.0010）、5 µgの有効性が検証された。併せて、閉手順（STEPI:

5 µg、STEPII: 2.5 µgでの逐次的解析）により解析を実施した 2.5 µg群においても、プラセボ

群に比し有意な改善効果が認められた（p=0.0005）。

• 検証的試験（820UPC04）において副次評価項目として設定した白取の重症度基準（被験者評

価）に基づくかゆみスコアに関しても、5 µgおよび 2.5 µgともに有意な改善効果を示した。

本基準では、仕事、勉強、イライラ感、睡眠障害など患者の QOL への影響をかゆみの重症

度判断に用いており、本剤の投与が患者の QOLの改善に寄与していることが示唆された。

• 検証的試験（820UPC04）においてサブグループ解析を行った結果、「かゆみの罹病期間が長

い」患者、または「ステロイドの使用を必要とする」患者などのいわゆる「難治度の高いか

ゆみ」を有する患者に対しては、5 µg群の方が 2.5 µg群に比し有効性が高かったことから、

5 µgの投与が必要であると考えられた。

• 長期投与試験（820UPC05；5 µgの 1日 1回 52週間投与によるオープン試験計 211例））を

行った結果、平均 VAS値は、前観察期間 75.22 mm、投与 2週目 50.95 mm、投与 4週目 47.17

mm、投与 12週目 39.39 mm、投与 24週目 33.60 mm、投与 36週目 31.85 mm、投与 52週目

30.87 mmと、長期間に亘り有効性が持続することが示された。また、本試験では 29例で 2.5

µgへの減量が行われたが、減量を行った場合でも、2.5 µg有効性評価症例の半数以上の症例

で有効性（VAS値の 20 mm以上の減少）が認められた。

以上より、既存治療が十分に奏効しない「血液透析患者のそう痒症」に対する本剤の有効性が

確認されたことから、申請効能・効果を「血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効

果不十分な場合に限る）」と設定することが妥当であると考えられた。

また、本剤の申請用法・用量として、「通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として 1 日 1

回 2.5 µg を夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1

日 1回 5 µgを限度とする。」を設定することが妥当であると考えられた。


2.5.5 安全性の概括評価

2.5.5.1 安全性評価計画の概略

安全性評価に用いた評価資料を 2.5.1.3.2の表 2.5.1-3に、参考資料を表 2.5.1-4に示した。評価

資料とした臨床試験では、42例の健康成人男性、609例の血液透析患者、12例の代償性肝硬変患

者に対して、安全性の評価が行われた。本項では、既存治療抵抗性のそう痒を伴う血液透析患者

に対する臨床試験であるプラセボ対照試験 3試験および長期投与試験における安全性成績を中心

に検討を行った。その他の試験の安全性成績の詳細に関しては、2.7.6に記載した。

安全性評価資料とした臨床試験の試験別、投与量別の被験者数を表 2.5.5-1および表 2.5.5-2に

示した（2.7.4.1.1、2.7.4.1.2）。

なお、前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）お

よび検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）の治験薬投与期間はいずれの試験においても 14 日間であ

り、安全性試験成績にも大きな乖離がないことから、安全性成績について 3試験の併合解析を行

った（2.7.4.1.1.1 (3)）。

表 2.5.5-1: 第 I相臨床試験における投与量別被験者数（評価資料）（表 2.7.4-5から引用）

投与量 (µg/日) 治験名治験番号

10 20 40 プラセボ

経口単回投与試験 C82001 6 6 6 6

経口反復投与試験 (7日) 820P1C01 6 6 - 6

食事の影響試験 (単回) 820P1C02 12 - - -

表 2.5.5-2: 国内における臨床薬理試験、第 II相臨床試験および第 III相臨床試験の試験別・投与

量別の被験者数（評価資料）（表 2.7.4-7から引用）

投与量 (µg/日) 試験の種類投与

期間 1.25 2.5 5 10 合計プラセボ群

プラセボ対照試験 820UPC02 14日 - - 31 27 58 32 820UPC03 14日 31 29 32 - 92 28 820UPC04 14日 - 112 114 - 226 111

患者での臨床薬理試験 820UPC01 1日 - - - 6 6 - 820UPC06 13日 a - 8 8 - 16 -

長期投与試験 820UPC05 52週 - - 211 - 211 -

血液透析患者合計(%) 31 (5.1%)

149 (24.5%)

396 (65.0%)

33 (5.4%)

609 (100.0%) 171

その他の臨床薬理試験 820CPC01(肝硬変) 1日 - 6 6 - 12 -

全合計(%) 31 (5.0%)

155 (25.0%)

402 (64.7%)

33 (5.3%)

621 (100.0%) 171

ａ単回と反復をあわせて計 13日

評価資料とした臨床試験においては、血液学的検査、血液生化学的検査、バイタルサイン、心


電図などの通常の検査観察項目に加え、以下の臨床検査および調査を行った。

• 内分泌学的検査：イヌの反復投与毒性試験（2.6.7.7）においてテストステロンの減少が認め

られていること、およびオピオイドが一般的に内分泌学的検査値に影響を及ぼすことが知ら

れている 52)ことから実施した。

• 依存性に関する調査：TRK-820 がモルヒナン骨格を有することから、長期投与試験

（820UPC05/5.3.5.2-1）において、問診票を用いて実施した。

また、上記の評価資料に加え、TRK-820は、今回の申請効能（血液透析患者における難治性そ

う痒症）以外の効能（鎮痛など）取得を目的に国内と米国で実施した注射剤の臨床試験、および

○○で実施した血液透析患者におけるそう痒症に対する注射剤の臨床試験でも評価が行われてお

り、それらを安全性評価の参考資料とした（2.7.4.1.1）。これらの試験において、252 例の血液透

析患者、37 例の疼痛患者、23 例のうっ血性心不全患者、245 例の健康成人に対して TRK-820 注

射剤の投与が行われている。なお、機構への治験副作用等報告の対象となった重篤な副作用に関

しては、申請時（2000 年 00 月）○○で試験実施中であった、そう痒症を伴う血液透析患者を対

象とした注射剤での第○相試験（EU820UPV01/参 5.3.5.4-16）において、報告されたものについて

も記載した。

2.5.5.2 人口統計学的特性


（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3））の併合解析および長期投与試験

（820UPC05/5.3.5.2-1）における人口統計学的特性を 2.7.4.1.3に示した。両集団の間で人口統計学

的特性はほぼ同等であった。

性別については、男性が約 80%を占めた（プラセボ対照：79.5%、長期：78.7%）。年齢につい

ては、両試験とも 50～70歳の占める割合が 6割以上であり、平均年齢は約 60歳であった（プラ

セボ対照：59.2歳、長期：60.4歳）。また、65歳以上の高齢者の占める割合は両試験とも 40%程

度であった（プラセボ対照：36.0%、長期：42.7%）。体重についても、両集団で類似した分布を

示し、平均体重はプラセボ対照試験で 57.79 kg、長期投与試験で 57.82 kgであった。原疾患につ

いては、糸球体腎炎が最も多く（プラセボ対照：49.2%、長期：43.1%）、糖尿病性腎症について

も約 1/4を占めていた（プラセボ対照：25.0%、長期：26.1%）。かゆみに対する治療は抗アレルギ

ー薬や抗ヒスタミン薬の内服による治療を受けている被験者が多かった。臨床試験別の人口統計

学的特性は表 2.7.4-50（付録）に示したが、人口統計学的特性は各試験で類似していた。

2.5.5.3 比較的よく見られる有害事象

(1) プラセボ対照試験（併合解析）

プラセボ対照試験（併合解析）において、有害事象は TRK-820群全体では 60.6%（228/376例）、

プラセボ群では 51.5%（88/171例）に発現した。TRK-820の投与量別には、有害事象発現率は 10

µg群で 96.3%（26/27例）と明らかに高く、5 µg群も 67.8%（120/177例）とプラセボ群に比し高

かったが、重篤な有害事象と高度（日常生活を不可能にする程度）な有害事象については TRK-820


群、プラセボ群間に明らかな差は認められなかった。また、中等度（日常生活に支障を生じる程

度）以上の有害事象発現例数および有害事象による中止例数は、10 µg群でそれぞれ 55.6%（15/27

例）、40.7%（11/27例）と他群（それぞれ 20%以下、5%以下）に比し明らかに高かった。

表 2.5.5-3: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象の要約（表 2.7.4-12を改変）

プラセボ対照試験（併合解析）

投与量 (µg/日) 項目

1.25 2.5 5 10 合計プラセボ

対象例数 31 141 177 27 376 171

有害事象発現例数 15 (48.4%)

67 (47.5%)

120 (67.8%)

26 (96.3%)

228 (60.6%)

88 (51.5%)

重篤な有害事象発現例数

1 (3.2%)

5 (3.5%)

2 (1.1%) 0 8

(2.1%) 3

(1.8%) 高度な有害事象発現例数 0 2

(1.4%) 1

(0.6%) 0 3 (0.8%) 0

中等度以上の有害事象発現例数

5 (16.1%)

12 (8.5%)

14 (7.9%)

15 (55.6%)

46 (12.2%)

11 (6.4%)

有害事象による中止 (例数) 0 3

(2.1%) 6

(3.4%) 11

(40.7%) 20

(5.3%) 1

(0.6%) 有害事象による治験薬の休薬 (例数)

2 (6.5%)

1 (0.7%)

5 (2.8%)

6 (22.2%)

14 (3.7%)

1 (0.6%)

副作用は、プラセボ対照試験（併合解析）において、TRK-820群全体では 35.4%（133/376例）、

プラセボ群では 16.4%（28/171 例）に発現した（表 2.5.5-4）。副作用発現率は用量依存的に増加

する傾向が認められたが、重篤な副作用と高度な副作用はいずれも全体で 1例のみであり、群間

に発現率の差は認められなかった。また、中等度以上の副作用および副作用による中止は、10 µg

群でそれぞれ 48.2%（13/27例）、37.0%（10/27例）と明らかに高かったが、5 µg以下の用量では

ほとんどの副作用が軽度（日常生活に支障がなく、容易に耐えうる程度）で、副作用中止例も少

なく、かつ投与中または投与終了後に速やかに消失し、臨床使用上特に問題となるものではなか

った（中等度以上の副作用の発現例数は 5%以下）。また、中等度以上の副作用および副作用によ

る中止に関しては、2.5 µg群と 5 µg群との間に差は認められなかった。

表 2.5.5-4: プラセボ対照試験（併合解析）における副作用の要約（表 2.7.4-14を改変）

投与量 (µg/日) 1.25 2.5 5 10

合計プラセボ

対象例数 31 141 177 27 376 171

副作用発現例数 4( 12.9%) 35(24.8%) 70(39.5%) 24(88.9%) 133(35.4%) 28(16.4%)

重篤な副作用発現例数 0 1(0.7%) 0 0 1(0.3%) 0

高度な副作用発現例数 0 0 1(0.6%) 0 1(0.3%) 0

中等度以上の副作用発現例数 1(3.2%) 7(5.0%) 8(4.5%) 13(48.2%) 29(7.7%) 1(0.6%)

副作用による中止例数 0 3(2.1%) 6(3.4%) 10(37.0%) 19(5.1%) 0


血液透析患者は多岐に亘る合併症を有しているため有害事象の発現頻度は高い 1,2,3,4,5)が、主な

有害事象のうち、プラセボ群に比し発現頻度の高い（2倍以上）有害事象については、不眠症 14.4%

（54/376例）、便秘 5.1%（19例）、下痢 4.3%（16例）、傾眠 3.7%（14例）、血中プロラクチン増

加 3.2%（12例）、浮動性めまい 2.4%（9例）、血中甲状腺刺激ホルモン増加 2.4%（9例）などで

あった。

表 2.5.5-5: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象一覧（発現頻度1％以上）（表2.7.4-13

を改変）


投与量（µg/日）器官別大分類基本語

1.25 2.5 5 10 合計プラセボ

評価対象例数 31 141 177 27 376 171

感染症および

寄生虫症鼻咽頭炎 3 (9.7%)

11 (7.8%)

21 (11.9%)

3 (11.1%)

38 (10.1%)

31 (18.1%)

精神障害不眠症 1 (3.2%)

8 (5.7%)

33 (18.6%)

12 (44.4%)

54 (14.4%)

5 (2.9%)

傾眠 1 (3.2%)

5 (3.5%)

7 (4.0%)

1 (3.7%)

14 (3.7%)

3 (1.8%)

浮動性めまい 0 2 (1.4%)

4 (2.3%)

3 (11.1%)

9 (2.4%)

1 (0.6%)

神経系障害

頭痛 1 (3.2%)

3 (2.1%)

2 (1.1%)

2 (7.4%)

8 (2.1%)

4 (2.3%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害

咽喉頭疼痛 1 (3.2%) 0 1

(0.6%) 2

(7.4%) 4

(1.1%) 2

(1.2%)

便秘 1 (3.2%)

4 (2.8%)

13 (7.3%)

1 (3.7%)

19 (5.1%)

3 (1.8%)

下痢 1 (3.2%)

5 (3.5%)

9 (5.1%)

1 (3.7%)

16 (4.3%)

1 (0.6%)

悪心 0 3 (2.1%)

4 (2.3%)

1 (3.7%)

8 (2.1%)

1 (0.6%)

胃腸障害

嘔吐 0 2 (1.4%)

4 (2.3%)

2 (7.4%)

8 (2.1%)

5 (2.9%)

そう痒症 0 1 (0.7%)

3 (1.7%)

1 (3.7%)

5 (1.3%)

1 (0.6%) 皮膚および

皮下組織障害皮下出血 1

(3.2%) 2

(1.4%) 1

(0.6%) 0 4 (1.1%) 0

関節痛 0 1 (0.7%)

4 (2.3%) 0 5

(1.3%) 2

(1.2%) 筋骨格系および結合組織障害四肢痛 0 1

(0.7%) 2

(1.1%) 1

(3.7%) 4

(1.1%) 1

(0.6%)

胸痛 1 (3.2%)

3 (2.1%)

1 (0.6%)

1 (3.7%)

6 (1.6%)

2 (1.2%)

倦怠感 0 1 (0.7%)

3 (1.7%)

2 (7.4%)

6 (1.6%)

1 (0.6%)

胸部不快感 0 0 4 (2.3%)

1 (3.7%)

5 (1.3%) 0

全身障害および投与局所様態

口渇 0 2 (1.4%)

2 (1.1%) 0 4

(1.1%) 2

(1.2%) 血中プロラクチ

ン増加 0 4

(2.8%) 5

(2.8%) 3

(11.1%) 12

(3.2%) 1

(0.6%)

血中甲状腺刺激

ホルモン増加 0 3

(2.1%) 4

(2.3%) 2

(7.4%) 9

(2.4%) 2

(1.2%) 臨床検査

血中甲状腺刺激

ホルモン減少 0 1

(0.7%) 7

(4.0%) 0 8 (2.1%)

2 (1.2%)


表 2.5.5-5: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象一覧（発現頻度1％以上）（表2.7.4-13

を改変）(続き)


投与量（µg/日）器官別大分類基本語

1.25 2.5 5 10 合計プラセボ

評価対象例数 31 141 177 27 376 171 血中テストステ

ロン減少 1

(3.2%) 1

(0.7%) 2

(1.1%) 2

(7.4%) 6

(1.6%) 2

(1.2%)

γ-グルタミルトランスフェラー

ゼ増加 0 1

(0.7%) 3

(1.7%) 0 4 (1.1%) 0

リンパ球数減少 2 (6.5%) 0 2

(1.1%) 0 4 (1.1%)

1 (0.6%)

血中遊離テスト

ステロン減少 0 1

(0.7%) 1

(0.6%) 2

(7.4%) 4

(1.1%) 3

(1.8%)

臨床検査

血中アルカリホ

スファターゼ増

加 0 2

(1.4%) 2

(1.1%) 0 4 (1.1%) 0

傷害、中毒および処置合

併症挫傷 0 1

(0.7%) 3

(1.7%) 0 4 (1.1%)

1 (0.6%)


プラセボ対照試験（併合解析）において TRK-820 群合計の発現頻度が 1%以上の副作用を表

2.5.5-6: に示した。主な副作用は不眠症、傾眠、便秘、血中プロラクチン増加などであった。こ

れらの副作用は、そのほとんどが軽度であり、中等度以上の副作用が発現した場合でも、休薬、

減量、やむを得ぬ場合は中止などの処置により速やかに回復した。

表 2.5.5-6: プラセボ対照試験における副作用一覧（発現頻度 1%以上）（表 2.7.4-15を改変）

TRK-820投与量（µg）

1.25 2.5 5 10 合計プラセボ

安全性解析対象例 31 141 177 27 376 171 器官別大分類基本語例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 精神障害不眠症 1 (3.2) 8 (5.7) 29 (16.4) 12 (44.4) 50 (13.3) 3 (1.8)

傾眠 1 (3.2) 5 (3.5) 6 (3.4) 1 (3.7) 13 (3.5) 3 (1.8) 浮動性めまい 0 1 (0.7) 1 (0.6) 3 (11.1) 5 (1.3) 0 神経系障害頭痛 0 1 (0.7) 2 (1.1) 1 (3.7) 4 (1.1) 1 (0.6) 便秘 0 3 (2.1) 9 (5.1) 1 (3.7) 13 (3.5) 3 (1.8)

胃腸障害嘔吐 0 1 (0.7) 3 (1.7) 1 (3.7) 5 (1.3) 2 (1.2)

皮膚および皮下

組織障害そう痒症 0 1 (0.7) 3 (1.7) 0 4 (1.1) 0

胸部不快感 0 0 3 (1.7) 1 (3.7) 4 (1.1) 0 全身障害および

投与局所様態倦怠感 0 1 (0.7) 2 (1.1) 1 (3.7) 4 (1.1) 0 血中プロラクチン増加 0 4 (2.8) 5 (2.8) 3 (11.1) 12 (3.2) 1 (0.6) 血中甲状腺刺激ホルモ

ン減少 0 1 (0.7) 7 (4.0) 0 8 (2.1) 2 (1.2)

血中甲状腺刺激ホルモ

ン増加 0 3 (2.1) 4 (2.3) 1 (3.7) 8 (2.1) 2 (1.2)

血中テストステロン減

少 1 (3.2) 1 (0.7) 2 (1.1) 2 (7.4) 6 (1.6) 2 (1.2)

臨床検査

血中遊離テストステロ

ン減少 0 1 (0.7) 1 (0.6) 2 (7.4) 4 (1.1) 3 (1.8)

(2) 長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）

長期投与試験（820UPC05）における有害事象および副作用の要約を表 2.5.5-7に示した。有害

事象は、血液透析患者が多くの合併症を有していることもあり 1,2,3,4,5)、98.1%（207/211 例）と高

頻度に発現した。その詳細については、2.7.4.2.1.1 (1)に示した。

また、副作用は 48.8%（103/211例）に発現し、重篤な副作用は 5例（2.4%）、高度な副作用は

1例（0.5%）に発現した。また、中等度以上の副作用および副作用による中止は、それぞれ 32例

（15.2%）、12 例（5.7%）であり、中等度以上の副作用の発現頻度については、14 日間投与のプ

ラセボ対照試験よりも多くなる傾向が認められた。また、副作用により減量が行われた症例は 26

例（12.3%）であった。

なお、参考として、中間報告時点の成績を記載したが、中間報告（24週間投与）時点の成績と

最終報告（52週間投与）時点の成績には、ほとんど違いは認められなかった。


表 2.5.5-7: 長期投与試験における有害事象および副作用の要約（表 2.7.4-12、表 2.7.4-14を改

変）

最終報告（52週間投与）中間報告（24週間投与）（参考）有害事象副作用有害事象副作用

評価対象例数 211 211 211 211 有害事象・副作用発現例数 207(98.1%) 103(48.8%) 188(89.1%) 99(46.9%) 重篤な有害事象・副作用発現例数 76(36.0%) 5(2.4%) 39(18.5%) 3(1.4%) 高度の有害事象・副作用発現例数 22(10.4%) 1(0.5%) 11(5.2%) 1(0.5%) 中等度以上の有害事象・副作用発現例数 114(54.0%) 32(15.2%) 72(34.1%) 28(13.3%)

有害事象・副作用による中止例数 26(12.3%) 12(5.7%) 17(8.1%) 11(5.2%) 有害事象・副作用による減量例数 28(13.3%) 26(12.3%) 22(10.4%) 21(10.0%)

長期投与試験において発現頻度が 1%以上であった初発時期別の有害事象をに示した。主な有

害事象は、鼻咽頭炎、不眠症、下痢、挫傷、上気道の炎症、便秘などであった。


表 2.5.5-8: 長期投与試験で認められた初発時期別の有害事象（発現頻度 1%以上）（表 2.7.4-23

を引用）

全体 2週 4週 12週 24週 36週 52週 53週～器官別大分類基本語例数

(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

鼻咽頭炎 125 (59.2%)

25 (11.8%)

18 (9.7%)

30 (18.3%)

25 (21.2%)

11 (13.3%)

14 (20.6%)

2 (3.8%)

胃腸炎 11 (5.2%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

2 (1.1%)

3 (1.9%)

1 (0.7%)

1 (0.7%)

肺炎 9 (4.3%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%)1

(0.5%) 2

(1.2%) 4

(2.7%) -

膀胱炎 8 (3.8%)

1 (0.5%) - 2

(1.0%)3

(1.7%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

急性気管支炎 6 (2.8%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

1 (0.6%)

1 (0.6%) - -

齲歯 6 (2.8%) - - - 5

(2.7%) - 1 (0.7%) -

インフルエンザ 6 (2.8%) - 1

(0.5%)2

(1.0%)2

(1.1%) - 1 (0.7%) -

単純ヘルペス 5 (2.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 1

(0.6%) 2

(1.3%) -

鼻炎 5 (2.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 1

(0.6%) 2

(1.3%) -

気管支炎 4 (1.9%) - - 2

(1.0%) - 1 (0.6%)

1 (0.7%) -

慢性気管支炎 4 (1.9%) - - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

1 (0.7%)

1 (0.7%)

麦粒腫 4 (1.9%) - - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

1 (0.7%)

1 (0.7%)

咽頭炎 4 (1.9%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - 1 (0.6%) - 1

(0.7%)

足部白癬 4 (1.9%) - - - 2

(1.1%) - 2 (1.3%) -

白癬感染 4 (1.9%) - - - 1

(0.5%) 2

(1.2%) 1

(0.7%) -

帯状疱疹 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -

感染症および寄生虫症

感染性表皮嚢胞 3 (1.4%) - - 2

(1.0%)1

(0.5%) - - -

貧血 5 (2.4%) - - - 2

(1.1%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) 1

(0.7%) 血液およびリンパ系障害

鉄欠乏性貧血 4 (1.9%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - - 2 (1.3%) -

内分泌障害続発性副甲状腺機能亢進症

6 (2.8%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 4

(2.5%) - -

代謝および栄養障害食欲減退 5

(2.4%) - 1 (0.5%) - 2

(1.1%) - 2 (1.3%) -

不眠症 45 (21.3%)

33 (15.6%)

1 (0.6%)

2 (1.1%)

4 (2.5%)

1 (0.7%)

3 (2.3%)

1 (0.8%)

精神障害気分変動 8

(3.8%) 5

(2.4%) - 1 (0.5%)

1 (0.6%)

1 (0.6%) - -

神経系障害頭痛 17 (8.1%)

3 (1.4%) - 3

(1.5%)4

(2.2%) 2

(1.3%) 2

(1.4%) 3

(2.2%)



を引用）(続き)


(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

浮動性めまい 12 (5.7%)

3 (1.4%)

1 (0.5%)

2 (1.0%)

2 (1.1%)

1 (0.6%)

2 (1.4%)

1 (0.7%)

感覚鈍麻 8 (3.8%)

3 (1.4%) - - 1

(0.5%) 1

(0.6%) 3

(2.0%) -

傾眠 7 (3.3%)

5 (2.4%)

1 (0.5%) - - 1

(0.6%) - -

手根管症候群 6 (2.8%)

2 (0.9%) - - 2

(1.1%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

神経系障害

脳梗塞 5 (2.4%) - - 3

(1.5%)2

(1.1%) - - -

結膜炎 8 (3.8%) - - 2

(1.0%)2

(1.1%) 2

(1.2%) 2

(1.3%) -

白内障 6 (2.8%) - - - 2

(1.1%) 2

(1.2%) 2

(1.3%) - 眼障害

結膜出血 3 (1.4%) - - - 1

(0.5%) - - 2 (1.4%)

耳鳴 3 (1.4%)

1 (0.5%) - - - 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

回転性めまい 3 (1.4%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - - 1 (0.6%) -

耳および迷路障害

頭位性回転性めまい

3 (1.4%) - - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

1 (0.7%) -

心臓障害心房細動 4 (1.9%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

高血圧 14 (6.6%)

1 (0.5%) - 3

(1.5%)2

(1.1%) 3

(1.9%) 4

(2.7%) 1

(0.7%)

起立性低血圧 4 (1.9%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - - 2 (1.3%) -

低血圧 3 (1.4%) - - 2

(1.0%)1

(0.5%) - - - 血管障害

閉塞性動脈硬化症 3 (1.4%) - - -- 2

(1.1%) - - 1 (0.7%)

上気道の炎症 30 (14.2%)

4 (1.9%)

5 (2.4%)

6 (3.0%)

4 (2.4%)

6 (4.1%)

4 (3.0%)

1 (0.8%)

鼻出血 13 (6.2%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

3 (1.5%)

3 (1.7%)

1 (0.6%)

3 (2.1%)

1 (0.7%)

咽喉頭疼痛 7 (3.3%) - 1

(0.5%)3

(1.5%)1

(0.6%) - 1 (0.7%)

1 (0.7%)

鼻漏 7 (3.3%)

1 (0.5%) - - 2

(1.1%) - 4 (2.6%) -

咳嗽 4 (1.9%) - - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

2 (1.3%) -

喘息 3 (1.4%) - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.6%) - -

発声障害 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 1

(0.6%) - -

呼吸器、胸郭および縦隔障害

肺うっ血 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -





(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

呼吸窮迫 3 (1.4%) - 1

(0.5%) - 1 (0.5%) - 1

(0.7%) -

下痢 37 (17.5%)

2 (0.9%)

2 (1.0%)

6 (3.0%)

8 (4.5%)

6 (4.0%)

11 (8.1%)

2 (1.7%)

便秘 26 (12.3%)

10 (4.7%)

1 (0.5%)

7 (3.6%)

2 (1.2%)

4 (2.6%)

2 (1.4%) -

嘔吐 21 (10.0%)

4 (1.9%) - 3

(1.5%)5

(2.8%) 3

(2.0%) 4

(2.9%) 2

(1.6%)

胃腸障害

胃炎 10 (4.7%)

1 (0.5%) - 3

(1.5%) - 2 (1.3%)

4 (2.7%) -

歯痛 8 (3.8%)

1 (0.5%) - - 1

(0.5%) 3

(1.9%) 3

(2.0%) -

逆流性食道炎 7 (3.3%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

1 (0.5%) - 1

(0.6%) 2

(1.3%) -

痔核 6 (2.8%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

2 (1.1%) - 1

(0.7%) -

口内炎 6 (2.8%) - - 4

(1.9%)1

(0.6%) 1

(0.6%) - -

腹痛 5 (2.4%) - - - 2

(1.1%) 3

(1.9%) - -

悪心 5 (2.4%)

2 (0.9%) - 1

(0.5%)1

(0.6%) - 1 (0.7%) -

腸炎 4 (1.9%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

1 (0.5%) - 1

(0.6%) 0 - -

歯周炎 4 (1.9%) - 1

(0.5%) - 1 (0.5%)

1 (0.6%)

1 (0.7%) -

胃不快感 4 (1.9%) - 1

(0.5%) - - 3 (1.8%) - -

口唇炎 3 (1.4%) - 1

(0.5%)1

(0.5%) - - - 1 (0.7%)

食中毒 3 (1.4%) - - - 1

(0.5%) 2

(1.2%) - -

胃腸障害

胃腸出血 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)2

(1.1%) - - -

皮膚剥脱 14 (6.6%) - - 4

(1.9%)1

(0.6%) 1

(0.6%) 4

(2.6%) 4

(2.9%)

湿疹 13 (6.2%)

1 (0.5%)

2 (1.0%) - 4

(2.2%) 2

(1.3%) 4

(2.7%) -

皮下出血 11 (5.2%)

1 (0.5%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) 3

(1.9%) 3

(2.0%) 2

(1.5%)

そう痒症 9 (4.3%)

2 (0.9%) - - 4

(2.2%) 3

(1.9%) - -

発疹 8 (3.8%)

1 (0.5%) - 3

(1.5%)3

(1.7%) - 1 (0.7%) -

紅斑 6 (2.8%)

1 (0.5%) - 3

(1.5%)2

(1.1%) - - -

皮膚および皮下組織障害

過角化 6 (2.8%) - - - 3

(1.6%) 1

(0.6%) 2

(1.3%) -





(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

接触性皮膚炎 5 (2.4%) - - 2

(1.0%)1

(0.5%) - 2 (1.3%) -

皮膚嚢腫 3 (1.4%)

1 (0.5%) - - - 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

皮膚炎 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -

皮膚乾燥 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -

ひび・あかぎれ 3 (1.4%) - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.6%) - -

皮膚および皮下組織障害

蕁麻疹 3 (1.4%) - 1

(0.5%) - - 1 (0.6%) - 1

(0.7%)

関節痛 25 (11.8%) - 1

(0.5%)5

(2.4%)8

(4.5%) 3

(2.0%) 8

(5.8%) -

背部痛 15 (7.1%)

1 (0.5%)

3 (1.4%)

2 (1.0%)

2 (1.1%)

6 (3.8%)

1 (0.7%) -

四肢痛 14 (6.6%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

2 (1.0%)

3 (1.7%)

3 (1.9%)

2 (1.4%)

1 (0.7%)

筋痛 12 (5.7%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%)5

(2.7%) 1

(0.6%) 4

(2.7%) -

頚部痛 8 (3.8%) - - 2

(1.0%)4

(2.2%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) -

肩部痛 8 (3.8%) - 1

(0.5%) - 4 (2.2%)

2 (1.3%) - 1

(0.7%)

筋痙縮 5 (2.4%) - - - 3

(1.6%) - 2 (1.3%) -

関節周囲炎 5 (2.4%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%)2

(1.1%) - 1 (0.7%) -

関節炎 4 (1.9%)

1 (0.5%) - - 3

(1.6%) - - -

筋骨格系および結合組織障害

腰部脊椎管狭窄 4 (1.9%) - 1

(0.5%) - 1 (0.5%)

1 (0.6%)

1 (0.7%) -

側腹部痛 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -

変形性脊椎炎 3 (1.4%) - - - 1

(0.5%) - 2 (1.3%) -

腱鞘炎 3 (1.4%)

1 (0.5%)

1 (0.5%)

1 (0.5%) - - - -

弾発指 3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%) -

腎および尿路障害血尿 7

(3.3%) - 1 (0.5%)

1 (0.5%)

2 (1.1%) - 3

(2.0%) -

胸部不快感 6 (2.8%)

2 (0.9%) - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

2 (1.3%) -

末梢性浮腫 6 (2.8%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

3 (2.0%) -


発熱 6 (2.8%)

1 (0.5%) - - - 2

(1.2%) 2

(1.3%) 1

(0.7%)





(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

胸痛 5 (2.4%) - - 2

(1.0%) - - 3 (2.0%) -

倦怠感 4 (1.9%)

3 (1.4%) - - 1

(0.6%) - - - 全身障害および投与局所様態

異常感 3 (1.4%) - 1

(0.5%)1

(0.5%)1

(0.5%) - - -

血中プロラクチン増加

8 (3.8%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

2 (1.0%)

2 (1.1%)

1 (0.6%) - -

血中カリウム増加 5 (2.4%) - 1

(0.5%)3

(1.5%) - - 1 (0.7%) -

血中甲状腺刺激ホルモン減少

5 (2.4%) - 1

(0.5%)1

(0.5%)2

(1.1%) - 1 (0.7%) -

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

4 (1.9%) - 1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.6%)

1 (0.7%) -

好酸球数増加 4 (1.9%)

1 (0.5%) - - 2

(1.1%) 1

(0.6%) - -

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

3 (1.4%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 1

(0.6%) - -

臨床検査

血中リン増加 3 (1.4%) - - 2

(1.0%) - - 1 (0.7%) -

挫傷 37 (17.5%)

2 (0.9%) - 6

(2.9%)7

(3.9%) 9

(5.9%) 13

(9.5%) -

擦過傷 23 (10.9%)

1 (0.5%)

2 (1.0%)

4 (2.0%)

3 (1.7%)

6 (3.9%)

5 (3.5%)

2 (1.6%)

シャント閉塞 13 (6.2%) - 2

(0.9%)3

(1.5%)1

(0.6%) 4

(2.5%) 3

(2.1%) -

シャント狭窄 11 (5.2%)

2 (0.9%)

2 (1.0%)

4 (2.0%)

2 (1.1%) - 1

(0.7%) -

動静脈瘻部位合併症

10 (4.7%)

1 (0.5%) - 2

(1.0%)3

(1.7%) 1

(0.6%) 3

(2.0%) -

創傷 9 (4.3%) - - 3

(1.5%)2

(1.1%) - 4 (2.7%) -

開放創 9 (4.3%) - 1

(0.5%) - 1 (0.5%) - 4

(2.6%) 3

(2.1%)

熱傷 6 (2.8%) - - 2

(1.0%)2

(1.1%) -- 2 (1.3%) -

処置による低血圧 6 (2.8%)

1 (0.5%) - 3

(1.5%)1

(0.6%) - 1 (0.7%) -

関節捻挫 5 (2.4%) - - 1

(0.5%) - 1 (0.6%)

2 (1.3%)

1 (0.7%)

シャント瘤 4 (1.9%) - - 1

(0.5%)1

(0.5%) 2

(1.2%) - -

動物咬傷 3 (1.4%) - - - 1

(0.5%) - 2 (1.3%) -

傷害、中毒および処置合併症

歯牙損傷 3 (1.4%) - - - 1

(0.5%) 1

(0.6%) 1

(0.7%) -





(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

シャント機能不全 3 (1.4%) - - - - 2

(1.2%) 1

(0.7%) - 傷害、中毒および処置合併症処置による疼痛 3

(1.4%) - - - - 3 (1.8%) -- -

長期投与試験において発現頻度が 1%以上であった初発時期別の副作用を表 2.5.5-9:に示した。

主な副作用は不眠症、便秘、血中プロラクチン増加、傾眠などであり、14日間投与のプラセボ対

照二重盲検比較臨床試験と同様の傾向を示すとともに、ほとんどの副作用の初発時期は投与 2週

目までであった。

表 2.5.5-9: 長期投与試験で認められた初発時期別の副作用（発現率 1%以上）（表 2.7.4-24から

引用）


(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

血液およびリンパ系障害貧血 3

(1.4%) - - - 1 (0.5%)

1 (0.6%) - 1

(0.7%)

不眠症 41 (19.4%)

32 (15.2%)

1 (0.6%)

2 (1.1%)

2 (1.3%)

1 (0.7%)

2 (1.5%)

1 (0.8%)

精神障害気分変動 3

(1.4%) 2

(0.9%) - - 1 (0.5%) - - -

傾眠 5 (2.4%)

4 (1.9%)

1 (0.5%) - - - - -

神経系障害浮動性めまい 4

(1.9%) 2

(0.9%) 1

(0.5%)1

(0.5%) - - - -

便秘 15 (7.1%)

7 (3.3%)

1 (0.5%)

4 (2.0%)

2 (1.1%)

1 (0.6%) - -

下痢 3 (1.4%)

2 (0.9%) - 1

(0.5%) - - - - 胃腸障害

嘔吐 3 (1.4%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - 1 (0.6%) - -

そう痒症 4 (1.9%)

2 (0.9%) - - 2

(1.1%) - - - 皮膚および皮下組織障害

湿疹 3 (1.4%)

1 (0.5%)

1 (0.5%) - 1

(0.5%) - - -


倦怠感 3 (1.4%)

2 (0.9%) - - 1

(0.5%) - - -

臨床検査血中プロラクチン増加

7 (3.3%)

2 (0.9%)

1 (0.5%)

2 (1.0%)

1 (0.6%)

1 (0.6%) - -


表 2.5.5-9: 長期投与試験で認められた初発時期別の副作用（発現率 1%以上）（表 2.7.4-24から

引用）(続き)


(%) 例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

例数 (%)

臨床検査血中甲状腺刺激ホルモン減少

4 (1.9%) - 1

(0.5%)1

(0.5%)1

(0.5%) - 1 (0.7%)

また、長期投与試験において、Kaplan-Meier 法により推定した有害事象累積発現率および副作

用累積発現率を図 2.5.5-1に示した。

有害事象の累積発現率は、投与 2、4、12、24、36、52週目でそれぞれ 49.3、63.7、87.3、98.1、

99.0、99.0%であり、その Kaplan-Meier plotから、有害事象は早期に発現する傾向が認められた。

また、副作用の累積発現率は、投与 2、4、12、24,、36、52 週目でそれぞれ 24.2、29.4、34.3、

40.5、46.6、50.2%であり、その Kaplan-Meier plotから、有害事象と同様に、副作用においても早

期に発現する傾向が認められた。

図 2.5.5-1: 有害事象および副作用の発現をイベントとした Kaplan-Meier Plot（図 2.7.4-1から

引用）

(3) 臨床検査・バイタルサイン、心電図

臨床検査としては、血液学的検査、血液生化学的検査および内分泌学的検査を行った（2.7.4.1.1.1

(4) 7）、2.7.4.3）。内分学的検査に関しては、イヌの反復投与毒性試験（2.6.7.7）においてテストス

テロンの減少が認められていること、およびオピオイドが一般的に内分泌学的検査値に影響を及

ぼすことが知られていることから52)、第 I相臨床試験において内分泌学的検査（テストステロン、

遊離テストステロン、LH、FSH、ACTH、コルチゾール、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、プロラク

チン、バソプレシン、FT4、FT3）を行った（治験番号：C82001/5.3.3.1-1、820P1C01/5.3.3.1-2、


820P1C02/5.3.1.1-2）。その結果、第 I相臨床試験において何らかの変動が見られ、第Ⅱ相臨床試験

以降も測定を実施すべきであると判断されたテストステロン、遊離テストステロン、プロラクチ

ン、TSH（甲状腺刺激ホルモン）、FT4について、血液透析患者を対象とした臨床試験での測定を

行った。

主な臨床検査値異常としては、評価資料としたすべての臨床試験で実施した内分泌学的検査に

おいて、血中プロラクチン増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、

血中テストステロン減少などが認められたが、長期投与試験での成績も含めて、そのほとんどが

軽度の変動で、かつ投与中あるいは投与終了後に回復しており、臨床上特に問題となるものでは

ないと考えられた。

バイタルサインとしては、評価資料としたすべての臨床試験で体温、血圧、脈拍の測定を行っ

たが、特に臨床的に問題となる変動は認められなかった（2.7.4.1.1.1 (4) 8）、2.7.4.4）。

心電図（12誘導）に関しても、評価資料としたすべての臨床試験で実施したが、特に臨床的に

問題となる変動は認められなかった（2.7.4.4）。

また、○○での長期安全性試験（参考資料、STTOR004/参 5.3.5.2-2）において QT/QTc 間隔に

与える影響について評価した。その結果、TRK-820 群および○○○群のいずれの群においても

QTc間隔延長／QTc間隔の分散（dispersion：12誘導心電図における最長QT/QTc間隔と最短QT/QTc

間隔の差）の増加が時折認められ、前観察期間においても認められていたことから、透析自体が

心電図に影響を与えていると考えられた。欧州医薬品庁（EMEA）のガイドライン（Points to consider

CPMP/986/96）で規定されている心室性不整脈の傾向を示す指標（QTcおよび QT延長>500 msec、

QTc変化>30 msec、QT dispersion>100 msec、QTc dispersion変化>100%および T/U波異常）に基づ

いて全データを評価した結果、TRK-820には催不整脈作用を窺わせる所見は認められないと判定

された（2.7.4.4 (3)）。

2.5.5.4 死亡およびその他の重篤な有害事象

(1) 死亡例

1) 評価資料とした臨床試験における死亡例

評価資料とした臨床試験において、11例の死亡例が認められたが、治験薬との因果関係はいず

れも否定されている。内訳は、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）で 1例（プラセボ前投与時）、

検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）で 2 例（いずれも 2.5 µg 投与群）および長期投与試験

（820UPC05/5.3.5.2-1）で 8例であった（2.7.4.2.1.2 (1)）。なお、重篤な有害事象については、医師

記載用語を中心に記載した。

検証的試験の 2例（5 µg投与）は急性咽頭炎の増悪（56組 1番、表中では 56-1と記載、以下

同様）および敗血症性ショック（67組 1番）によるものであった。いずれも発現は治験薬投与終

了後であり、時間的経過から判断し、治験担当医師は治験薬との因果関係はないと判断した。長

期投与試験（820UPC05）の 8例についても全て因果関係が否定されている。脳出血（右被殻出血）

（AJ組 2番）については、基礎疾患（糖尿病、高血圧症、慢性腎不全）による動脈硬化症疾患の

リスクが高い患者であったことから、虚血性腸炎（AO 組 4 番）については、急性疾患による死


亡であり、治験薬中止後約 1 ヶ月経過していることから、膵臓癌（AO 組 5 番）については、器

質的変化が急に生じたとは考えにくく、治験開始前から徐々に進行してきたものと思われること

から、急性心不全（AS 組 4 番）については、被験者の背景（狭心症、高血圧症）から本事象の

発生が十分起こり得ること、治験薬投与開始より約 50週経過しており、その間心電図・心エコー

の結果も特に大きな異常が認められなかったことから、ペースメーカー感染によるMRSA敗血症、

DIC（AW 組 5 番）については、治験薬中止後のペースメーカー植え込み術に際して発症したも

のであり、時間的経過から判断し、脳幹梗塞（BS組 2番）については、治験薬投与終了から約 1

ヶ月後に発症した事象のため、うっ血性心不全の悪化（BU 組 1 番）については、治験開始前よ

り心機能低下（EF20～30%）が存在していたこと、発症機転が水分摂取過剰によるものであった

こと、および、高齢で全身的に循環動態（バイタルサイン）及び身体生理機能が低下していたこ

とから、慢性うっ血性心不全の悪化（BU組 8番）については、治験開始前より心機能低下（EF20

～30%）を合併していたこと、糖尿病を背景とした HD歴が 12年あること、本イベントが発生す

るまでは水分管理等は良好で、検査データ等も特変がなかったこと、治験を 44週間継続していた

ことから、治験薬との因果関係はないと判断された。

表 2.5.5-10: 評価資料とした臨床試験での死亡例（表 2.7.4-25を改変）

治験番号被験者 ID 性年齢 (歳)

投与量 (µg/日)

発現までの日数

重篤な有害事象（医師記載用語）因果関係

820UPC03 BE-5 男 68 プラセボ前投与 2 敗血症、無顆粒球症、

急性肺炎なし

56-1 女 54 2.5µg 40 急性咽頭炎の増悪なし 820UPC04

67-1 女 58 2.5µg 36 敗血症性ショックなし

AJ-2 男 74 5µg 107 脳出血（右被殻出血）なし

AO-4 男 82 5µg 321 虚血性腸炎なし

AO-5 男 78 5µg - 膵臓癌なし

AS-4 男 56 5µg 349 急性心不全なし

AW-5 男 76 5µg 47

51

ペースメーカー感染によるMRSA敗血症 DIC

なし

BS-2 男 62 5µg 402 脳幹梗塞なし

BU-1 男 77 5µg 239 うっ血性心不全の悪化なし

820UPC05

BU-8 男 67 5µg 308 慢性うっ血性心不全の悪化なし

2) 参考資料とした臨床試験における死亡例

参考資料とした臨床試験ではプラセボ対照試験（参考資料、STTOR002/参 5.3.5.4-10、STTOR003/

参 5.3.5.4-11、USTRK-2/01/参 5.3.5.4-15）において、4例（TRK-820群 2例、プラセボ群 2例）の

死亡例が報告されたが、治験薬との因果関係はいずれも否定された。また、○○で実施した血液


透析患者における長期安全性試験（STTOR004/参 5.3.5.2-2）において、TRK-820 投与群で 17 例

（11.6%）が死亡したが、TRK-820 投与群のすべての死亡例について本薬との因果関係が否定さ

れた（2.7.4.2.1.2 (2)）。

また、○○で実施した注射剤での第○相試験（EU820UPV01/参 5.3.5.4-16、申請時（2000年 00

月）試験実施中）において、治験薬との因果関係が否定されなかった死亡例が 3例報告されてい

る（表 2.5.5-11）。表 2.5.5-11中の被験者 020205番については、高血圧の合併症を有しており、

治験担当医師は「おそらく関連なし（unlikely）」（SAE formに選択肢がないため possibleを選択）

と判断していること、被験者 080307番については、高血圧の合併症があり、過去 3年間で 3度目

の脳出血であること、被験者 110701番については、高血圧の合併症を有しており脳出血が発現し

た日の朝に通常量の降圧薬を服用しなかったことなどから、いずれも基礎疾患の関与が考えられ

たが、治験薬との因果関係は完全には否定されなかった。しかし、治験薬との因果関係が否定で

きない死亡例は当該治験においてのみ報告されており、特に治験が行われている○○地域での脳

血管障害の発症頻度が他地域に比べて高いこと53)、および TRK-820の薬理作用、他の治験での臨

床成績から脳出血の発症を示唆する所見が認められていないことを考慮すると、これらの事象と

本剤との関連性は低いと判断している。

なお、開鍵の結果、これらの治験薬はいずれもプラセボであったことが判明した。

表 2.5.5-11: ○○にて実施し、現在解析中の注射剤での第○相試験（EU820UPV01/参 5.3.5.4-16）

における治験薬との因果関係が否定できない死亡例（表 2.7.4-27を改変）

実施国被験者 ID 性年齢 (歳)

投与量 (µg/日)

発現までの日数

重篤な有害事象（医師報告用語）因果関係

○○○○○ 020205 女 59 プラセボ 40 脳室系へのヘルニアを伴う左大脳半球テント上大出血

possible

○○○○○ 080307 男 47 プラセボ 24 右側脳出血 possible ○○○○○○○○○ 110701 男 58 プラセボ 45 高血圧性脳内出血 possible

(2) その他の重篤な有害事象

1) 評価資料とした臨床試験におけるその他の重篤な有害事象

評価資料とした臨床試験のうち、プラセボ対照試験 3試験において発現した重篤な有害事象は、

TRK-820投与群では 378例中 8例 11件（死亡例 2例、転帰死亡の有害事象 2件を含む）であっ

た。また、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において発現した重篤な有害事象は 211 例中 76

例 120件（死亡例 8例、転帰死亡の有害事象 9件を含む）であった（2.7.4.2.1.3 (1)）。評価資料と

したそれ以外の臨床試験では、重篤な有害事象は発現しなかった。

プラセボ対照試験 3試験で報告されたその他の重篤な有害事象の症例一覧については


表 2.5.5-12 に示し、長期投与試験（820UPC05）で報告されたその他の重篤な有害事象の症例一

覧については、2.7.4.2.1.3（表 2.7.4-29）に示した。

プラセボ対照試験において発現した因果関係を否定できない重篤な有害事象は、検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）における右突発性難聴の 1件のみであった。治験担当医師は重篤な有害事

象の背景因子として ASO および糖尿病を合併した高齢の透析患者であることも本事象を誘発し

た要因と考えられるが、本治験薬服用後に発症したという時間的経過より本治験薬との因果関係

は関連あるかもしれないと判断した。

また、長期投与試験において発現した因果関係を否定できない重篤な有害事象は、慢性膵炎の

急性増悪、貧血、回転性めまい（2件 2例）、見当識障害の 5件（5例）であった。慢性膵炎の急

性増悪については、治験担当医師は、病歴（アルコール性肝炎の既往および合併症の慢性膵炎）

および事象発現 4日前の多量の飲酒が要因となった可能性が大きく、治験薬によるものである可

能性は非常に低いものの、オピオイド µ受容体作動性薬剤が oddi筋を収縮させる作用を有する54)

ことが知られていることから、因果関係は「疑い」と判断した。貧血については、治験担当医師

は、何らかのウイルス感染に伴う一過性の血液成分の減少であると判断されたものの、治験薬服

用中に生じた事象であり治験薬以外の明白な発症要因は不明であるため、治験薬との因果関係は

関連あるかもしれないと判断した。回転性めまい（BQ 組 4 番）については、治験担当医師は、

治験開始前から時々めまいは見られたが、今回は体調不良のため症状が強く発現しており、当該

医療機関の他の被験者でもめまいがみられていること、およびめまいの原因となる疾患・併用薬

はないことから、治験薬との関連はあるかもしれないと判断した。回転性めまい（AE 組 1 番）

については、被験者は 20年程前にもめまいを訴えており、また、治験薬投与継続しているも速や

かに症状軽快・回復した事から、回転性めまいによるものと考えられるが、メニエールについて

発現経過が不明であるため、治験薬との因果関係は否定できないと判断した。見当識障害につい

ては、治験薬休薬後より症状安定、軽快しているため治験薬との因果関係は関連あるかもしれな

いと判断した。


表 2.5.5-12: プラセボ対照試験 3試験で認められたその他の重篤な有害事象（表 2.7.4-29を改変）

治験番号投与量

(µg/日) 被験者

ID 年齢 (歳) 性 MedDRA基本語

(医師記載用語) 因果関係発現日/転帰確認までの日数転帰

01-2 68 女感染(感染症) なし 1a/22 回復1.25

53-3 62 男網膜剥離 (右裂孔原性網膜剥離) なし 13/24 回復

5 29-3 44 男上気道感染(上気道感染) なし 9/14 回復820UPC03

プラセボ前投与 BE-09 39 女挫傷（両膝打撲）なし 3/25 回復

47-3 70 女低血糖症(低血糖発作) なし 23/2 回復

67-1b 58 女

シャント機能不全(シャントトラブル)、骨壊死(右大腿骨及び脛骨内顆骨壊死)、細菌性関節炎(右膝関節化膿性関節炎)、

なしなし

なし

27/3

30/7

30/7

回復

未回復

未回復

206-2 72 男突発難聴(右突発性難聴) 疑い 5/20 回復

2.5

312-3 68 男狭心症(狭心症悪化) なし 22/34 回復

5 33-1 57 男糖尿病(糖尿病) なし 22/115 未回復

66-1 55 男急性膵炎(急性膵炎) なし 2/14 回復

119-2 70 男

腎出血(のう胞腎内出血感染)、腎嚢胞感染(のう胞腎内出血感染)、シャント閉塞(シャント閉塞)

なしなし

なし

6/36 6/36

11/3

回復回復

回復

820UPC04

プラセボ

203-1 48 女狭心症(狭心症発作) なし 18/8 回復a 投与前の発現 b 死亡症例（転帰：死亡の有害事象については表 2.5.5-7に記載）

2) 参考資料とした臨床試験におけるその他の重篤な有害事象

参考資料とした臨床試験のうち、○○で実施した血液透析患者を対象とした注射剤の臨床試験

（参考資料、LCRC/G/028、STTOR002、STTOR003、STTOR004）において、転帰が死亡以外の重

篤な有害事象が認められた（2.7.4.2.1.3 (2)）。

プラセボ対照試験である 3試験（参考資料、LCRC/G/028/参 5.3.5.4-9、STTOR002/参 5.3.5.4-10、

STTOR003/参 5.3.5.4-11）では、21例（死亡例なし）に 25件の転帰が死亡以外の重篤な有害事象

が報告された（表 2.7.4-60 (付録)）。内訳は TRK-820投与例 13例 17件、プラセボ投与例で 8例

8件であった。治験薬との因果関係はいずれも否定された。

長期安全性試験（参考資料、STTOR004/参 5.3.5.2-2）における死亡以外の重篤な有害事象一覧

については、表 2.7.4-61（付録）に示した。本試験では TRK-820投与群（安全性解析対象 146例）

の約半数（79例 139件：死亡例 17例、転帰死亡の有害事象 17件を含む）で重篤な有害事象が報

告された。治験薬との因果関係が否定されなかった重篤な有害事象は両心室不全、精神錯乱、嘔

吐、蕁麻疹および胸痛の各 1 件であった。また、○○で実施した注射剤での第○相試験

（EU820UPV01/参 5.3.5.4-16、申請時（2000年 00月）試験実施中）において、治験薬との因果関

係が否定できない重篤な有害事象として NYHA分類 3・4度心不全への悪化が 1例報告されてい

る。


2.5.5.5 その他の重要な有害事象

その他の重要な有害事象として、投与中止および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において

5 µg から 2.5 µgへの減量に至った有害事象について検討を行った（2.7.4.2.1.4）。

プラセボ対照試験（併合解析）における投与中止例数を表 2.5.5-13に示した。TRK-820群の有

害事象および副作用による投与中止例数は、5 µg 以下の用量では 4%以下と少なかったが、10 µg

群では 30%以上と明らかに多かった。中止理由となった副作用は不眠症が最も多く、その他、嘔

吐、傾眠、頭痛、浮動性めまい、幻覚などであったが、いずれも投与中止により回復した。

表 2.5.5-13: プラセボ対照試験（併合解析）における有害事象による投与中止（表 2.7.4-31から

引用）

投与量 (µg/日) 1.25 2.5 5 10

合計プラセボ

評価対象例数 31 141 177 27 376 171 有害事象による中止例数(%) 0(0.0%) 3(2.1%) 6(3.4%) 11(40.7%) 20(5.3%) 1(0.6%) 副作用による中止例数(%) 0(0.0%) 3(2.1%) 6(3.4%) 10(37.0%) 19(5.1%) 0(0.0%)

長期投与試験（820UPC05）における有害事象による投与中止例数は 26例（12.3%）、減量例数

（中止例 9 例を含む）は 28 例（13.3%）、副作用による投与中止例数は 12 例（5.7%）、減量例数

（中止例 7例を含む）は 26例（12.3%）であった。中止・減量の理由となった副作用は不眠症が

最も多く、その他、便秘、浮動性めまいなどであった。減量例については、投与中止に至った 15

例（副作用中止例 7例を含む）を除いては、投与継続または 5 µgへの再増量が行われた。また、

中止の理由となった副作用については、いずれも投与中止により回復した。

以上より、本剤 5 µgの長期投与において、10%程度は 2.5 µgへの減量を必要とし、6%程度は投

与中止をせざるを得ないと考えられるが、発現した副作用は不眠症、便秘、浮動性めまいなどで

あり、投与中止により回復することから、臨床上、特に大きな問題にはならないと考える。

2.5.5.6 特別な患者集団における安全性

(1) 年齢の影響

プラセボ対照試験（併合解析）および長期投与試験において、有害事象および副作用の発現率

において、年齢による違いは認められなかった（2.7.4.2.1.1 (1) 4））。

(2) 性別の影響


において、性別による違いは認められなかった（2.7.4.2.1.1 (1) 4））。

(3) 体重の影響


において、体重による違いは認められなかった（2.7.4.2.1.1 (1) 4））。


(4) 肝機能障害患者における安全性

代償性肝硬変患者 12例（1用量あたり 6例）に、2.5 µgまたは 5 µgを朝空腹時に経口単回投与

した際の薬物動態および安全性について検討を行った結果、健康成人男性および血液透析患者に

おける結果と比較して、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞は同程度かあるいはより低値を示した（治験番号：

820CPC01/5.3.3.2-3）。副作用は 5 µg群で血圧上昇が 1例に、尿量増加が 2例に、2.5 µg群で傾眠

が 1例に認められたが、いずれも軽度であり、特に処置することなく回復した。したがって、代

償性肝硬変患者に TRK-820 2.5 µgまたは 5 µgを経口単回投与した場合、血中濃度が上昇して曝露

が増大する可能性は低いと考えられ、発現した副作用の頻度や程度も含め、臨床上、安全性に大

きな問題はないと考えられた（2.7.2.2.2. (2) 4）、2.7.4.5.1 (1)）。

2.5.5.7 安全性のまとめ

2.5.5.7.1 用量と安全性プラセボ対照試験（併合解析）において、有害事象は TRK-820群全体では 60.6%（228/376例）、

プラセボ群では 51.5%（88/171例）に発現した。有害事象発現率は、10 µg群で明らかに高く、5 µg

群もプラセボ群に比し高かったが、重篤な有害事象と高度な有害事象については TRK-820群、プ

ラセボ群間に明らかな差は認められなかった。また、中等度以上の有害事象発現例数および有害

事象による中止例数は、10 µg群でそれぞれ 55.6%（15/27例）、40.7%（11/27例）と明らかに高か

った。

一方、副作用は TRK-820群全体では 35.4%（133/376例）、プラセボ群では 16.4%（28/171例）

に発現した。副作用発現率は 1.25 µg 群で 12.9%、2.5 µg群で 24.8%、5 µg群で 39.5%、10 µg群

で 88.9%と用量依存的に増加する傾向が認められたが、重篤な副作用と高度な副作用はいずれも

全体で 1例のみであった。また、中等度以上の副作用発現例数および副作用による中止例数は、

10 µg群でそれぞれ 48.2%（13/27例）、37.0%（10/27例）と明らかに高かったが、5 µg以下の用

量ではほとんどの副作用が軽度（中等度以上の副作用の発現例数は 5%以下）で、副作用中止例

（4%以下）も少なく、かつほとんどの副作用は投与中または投与終了後に速やかに消失し、臨床

使用上特に問題となるものではなかった。したがって、5 µg以下の用量については、臨床使用上、

安全性に特に問題はないものと考えられたが、10 µg については、重篤な有害事象は発現してい

ないものの、副作用中止例が明らかに多く、臨床用量にはなり得ないと考えられた。

プラセボ群に比し 2 倍以上発現頻度の高かった主な有害事象（自他覚症状）は、不眠症 14.4%

（54/376例）、便秘 5.1%（19例）、下痢 4.3%（16例）、傾眠 3.7%（14例）、浮動性めまい 2.4%（9

例）などであり、副作用についても種類、発現頻度ともに同様の傾向を示した。

最も高頻度に発現した副作用は不眠症であり、血液透析患者の合併症である不眠症の悪化も含

めて、10%以上の症例に認められた。ラット自発脳波試験において、比較的低用量から覚醒期の

増加、徐波睡眠期、速波睡眠期の減少が認められていることから、本剤の副作用として最も注意

を払うべきものであると考えられた（2.6.2.4 (2) 1) e)、4.2.1.3-10、試験番号：0000）。ただし、そ

のほとんどが軽度（日常生活に支障がなく、容易に耐えうる程度）であり、中等度以上の不眠が


発現した場合でも、休薬、減量、やむを得ぬ場合は中止などの処置により速やかに回復した。

便秘に関しては、そのほとんどが血液透析患者の合併症である便秘の悪化でありプラセボ群に

おいても発現が認められたが、マウスにおいて 1000 µg/kg以上の高用量で腸管輸送能の抑制作用

を示したことから、本剤の副作用としての注意は必要であると考えられた（2.6.2.4 (3) 3)、4.2.1.3-17、

試験番号：000000000）。傾眠、浮動性めまいについては、安全性薬理試験において高用量で認め

られた中枢神経系の抑制作用との関連が示唆されることから、自動車の運転時など、本剤の副作

用としての注意が必要であると考えられた（2.6.2.4 (1) 1)、4.2.1.3-1、試験番号：00000、2.6.2.4 (2)

1)）。なお、下痢に関しては、そのほとんどについて本剤との因果関係が否定されていた。

また、重篤な有害事象に関しては、そのほとんどが血液透析患者の有する合併症に起因する1,2,3,4,5)ものであり、プラセボ群との間に発現率の差も認められていないことから、本剤に起因す

る重篤な有害事象の発生する可能性は低いと考えられた。

以上より、2.5 µgについては、副作用発現率が 24.8%と 5 µgの 39.5%に比し低くより安全に使

用できることから、推奨用量とすべき用量であると考えられた。また、5 µgについても 2.5 µgと

同様に 3～6%程度の副作用中止例はあるものの、いずれも速やかに回復し得るものであり、安全

性上、重大な問題は認められないことから、症状により増量する際の用量になり得るものと考え

られた。

2.5.5.7.2 長期投与時の安全性長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）における有害事象の累積発現率は投与 2、4、12、24、36、

52週目でそれぞれ 49.3、63.7、87.3、98.1、99.0、99.0%であり、その Kaplan-Meier plotから、有

害事象は早期に発現する傾向が認められた。また、副作用の累積発現率は、投与 2、4、12、24、

36、52週目でそれぞれ 24.2、29.4、34.3、40.5、46.6、50.2%であり、その Kaplan-Meier plotから、

副作用においても早期に発現する傾向が認められた。

副作用は 48.8%（103/211例）に発現し、重篤な副作用は 5例（2.4%）、高度な副作用は 1例（0.5%）

に発現した。また、中等度以上の副作用例数および副作用による中止例数は、それぞれ 32 例

（15.2%）、12例（5.7%）であり、中等度以上の副作用発現頻度は 14日間投与時に比べ、若干高

かった。また、副作用により減量が行われた例数は 26例（12.3%）であった。長期投与試験にお

いて発現した主な副作用は不眠症、便秘、傾眠などであり、14日間投与のプラセボ対照試験と同

様の傾向を示した。

以上より、本剤の 52週間投与において、長期に投与することにより新たに発現したと考えられ

る有害事象は認められておらず、また、中等度以上の副作用発現頻度は若干増加するものの、そ

のほとんどが投与継続、休薬、減量などの処置により対処し得る範囲のものであることから、本

剤の 5 µgの長期投与に伴う安全性上の大きな問題は認められないと考えられた。


2.5.5.7.3 臨床検査・バイタルサイン、心電図主な臨床検査値異常としては、評価資料としたすべての臨床試験で実施した内分泌学的検査に

おいて、血中プロラクチン増加、血中甲状腺刺激ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、

血中テストステロン減少などが認められた。血中プロラクチン増加、血中甲状腺刺激ホルモンの

減少および増加に関しては、用量依存的な傾向が認められたが、そのほとんどが軽度の変動であ

り、かつ投与中あるいは投与終了後に回復していることから、臨床上特に問題となるものではな

いと考えられた。血中テストステロン減少に関しては、イヌの反復投与毒性試験（2.6.6.3）でも

低用量においてテストステロンの減少が認められており、臨床試験において十分に注意を払い観

察を続けてきたが、いずれも軽度の変動であり、かつ用量反応性やプラセボ群との差が明確では

なく、臨床上問題となる変動ではないと考えられた。

バイタルサインとしては、体温、血圧、脈拍の測定を行ったが、特に臨床的に問題となる変動

は認められなかった（2.7.4.1.1.1 (3) 8）、2.7.4.4）。また、心電図（12誘導）に関しても、特に臨床

的に問題となる変動は見られなかった（2.7.4.4）。また、○○での長期安全性試験（参考資料、治

験番号: STTOR004/参 5.3.5.2-2）において QTc間隔に与える影響について評価した結果、TRK-820

には催不整脈作用を窺わせる所見は認められなかった。

これらの結果については、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）での 5 µgの 52週間投与におい

ても同様の傾向を示し、長期投与により特に問題となる所見は認められなかった。

一方、QTcへの影響については、非臨床試験において、in vitro試験として hERG電流に対する

作用（2.6.2.4 (1) 2) a)、4.2.1.3-2、試験番号：00000000）および摘出乳頭筋の活動電位に対する作

用（2.6.2.4 (2) 2) a)、4.2.1.3-13、試験番号： 0000000）、in vivo試験として覚醒イヌを用いた試験

（2.6.2.4 (1) 2) b)、4.2.1.3-3、試験番号：00000000）および麻酔イヌを用いた試験（2.6.2.4 (2) 2) b)、

4.2.1.3-14、試験番号：00000000）を実施した。その結果、高濃度の TRK-820により hERG電流阻

害作用およびモルモット摘出乳頭筋の活動電位延長作用が認められたが、hERG 電流の IC50 840

nmol/L（431 ng/mL）およびモルモット乳頭筋の活動電位に対する無作用量 300 nmol/L（154 ng/mL）

は、血液透析患者における最高臨床用量 5 µg/bodyの 12日間反復経口投与時の Cmax 10.3 pg/mL

（2.7.2.2.2 (2) 2）、治験番号：820UPC06/5.3.3.2-2）と比較して、それぞれ約 42000 および 15000

倍高濃度であった。また、覚醒イヌにおいては 300 µg/kgまで、麻酔イヌにおいては 10 µg/kgま

で QTcに影響は認められなかった。覚醒イヌに経口投与した際の QTc無作用量における推定 Cmax

は、最高臨床用量における Cmaxの 160倍以上高い値を示した（2.6.2.6.2 (2)）。また、麻酔イヌの

QTc無作用量（10 µg/kg）における投与終了直後の血漿中 TRK-820濃度は、最高臨床用量におけ

る Cmaxの約 590倍高い値を示した（2.6.2.6.2 (2)）。したがって、TRK-820が臨床において QTc延

長を引き起こす可能性は低いものと考えられた。

以上より、臨床検査、バイタルサイン、心電図に関し、安全性上、大きな問題となる所見は認

められないと考えられた。

2.5.5.7.4 薬物相互作用薬物相互作用臨床試験として、海外において健康成人男性を対象に TRK-820単独投与時および


最も TRK-820 の代謝に影響を及ぼすと考えられた CYP3A4 阻害薬であるケトコナゾール（400

mg）との併用時における薬物動態および安全性を検討した結果、ケトコナゾール併用時には、

TRK-820単独投与時に比べ、AUC0-∞が 160.5%、Cmaxが 149.7%に上昇した。副作用発現頻度につ

いても、ケトコナゾール併用時（67%）が TRK-820単独投与時（38%）よりも高くなったが、発

現した副作用は全て軽度から中程度であり、いずれも無処置で回復した（2.7.2.2.2 (1) 4)、参考資

料、治験番号：Q-22043/参 5.3.3.4-1）。したがって、本剤と CYP3A4阻害薬との併用により、重大

な副作用が発現する可能性は低いが、患者の状態を十分に観察するなどの注意は必要であると考

えられた。

また、睡眠薬との併用時に、不眠症、幻覚、傾眠、浮動性めまいなどの精神・神経系の副作用

の発現頻度が上昇している傾向があり、本剤との相互作用の可能性が示唆されている（2.7.4.5.3）。

また、非臨床試験においても睡眠導入剤ニトラゼパムと TRK-820との併用時にペントバルビター

ル誘発睡眠時間に対する延長作用が低用量から増強される可能性が示唆されている（2.6.3.5）。し

たがって、睡眠薬との併用時には、精神・神経系の副作用の発現に対する注意が必要であると考

えられた。

一方、抗ヒスタミン薬および抗アレルギー薬との併用に関しては、非臨床試験でのケトチフェ

ンとの併用試験では薬効用量の 10 倍という高用量においてのみペントバルビタール誘発睡眠時

間延長に対する相加作用が認められていること（2.6.3.5）、および臨床試験においてもベース治療

として多用されているが、特に有害事象の発現との関連は認められていないことから（2.7.4.2.1.1）、

臨床上問題となる副作用が発現する可能性は低いと考えられた。

2.5.5.7.5 薬物依存性の評価非臨床試験では、アカゲザルにおける静脈内自己投与試験とラット筋肉内反復投与法による身

体依存性試験を実施した。アカゲザルにおける静脈内自己投与試験では TRK-820は強化作用（依

存性発現の効果）を有さず、精神依存性は認められなかった。ラット反復投与法による身体依存

性試験において退薬症候はほとんど観察されず、身体依存性はモルヒネに比較して極めて弱いも

のと考えられた（2.6.7.17）。

臨床試験では、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）において依存性に関する問診票55)を用いて

依存性に関する調査を行い、依存性評価小委員会（○○○○○○○○○○○○○○○○○○、○

○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ら依存性専門医を含む 6名の医師で構成）を開催し、

依存性評価を行った。その結果、精神依存性、身体依存性は示さないと考えられたことから、本

剤に薬物依存性はないと判断された（2.7.4.5.6）。

また、○○での長期安全性試験（STTOR004/参 5.3.5.2-2）において 3種類の依存性関連調査票、

すなわち原型の 00000（000000000000000000000000000000）56)を簡略化した 00項目の質問表から

なる○○00000、00 項目の質問表からなる○○000000（0000000000000000000000000）57,58)、0 項

目の質問表からなる 00000000000000（000000000000000000000000）59,60)、を用いて TRK-820に対

する依存性評価を行った。その結果、試験期間を通じて各調査票におけるスコアはほぼ一定して

おり、依存性および乱用をもたらす可能性は非常に低いと考えられた（2.7.4.5.5）。


以上のことから、本剤の投与により、薬物依存性は認められないと考えられた。


2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論

2.5.6.1 血液透析患者における難治性そう痒症

血液透析患者のそう痒症は、極めて難治性であり、原因もいまだ十分に解明されておらず有効

な治療法が確立されていない。対症療法として、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ステロイド、

保湿剤など、様々な治療法が試みられているが、それらが全く奏効しない患者が存在するのが現

状である 6,7,8,9,10,11,12)。

また、血液透析患者のそう痒症は全身性かつ持続性であり、イライラ感、睡眠障害など、患者

に対して多大な精神的、肉体的苦痛を与え、QOLを著しく低下させている 6,7,8,9,10,11,12)。かゆみ自

体は直接生死に関わるものではないが、透析を終生続けなければならない血液透析患者にとって、

激しいかゆみに常に悩まされるという状況は極めて深刻であり、重篤な疾患として位置づけられ

るべきものである。

特に、睡眠障害に関しては、夜中に目が覚める、一晩中眠れないなど、患者の QOL を著しく

低下させていること、また、そう痒症と睡眠時間の減少との間に明確な相関関係があることも知

られている 20,21)。さらに、そう痒症の重症度と患者の死亡率との間に相関関係があることも報告

されている 22)。

血液透析分野の国際的調査研究 DOPPS（Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study）において、

中等度から重度のそう痒症を有している血液透析患者では、睡眠障害、抑うつ状態などの発現が

有意に高いことが示された。さらに、それらの患者では有意に死亡率が高いことが示されたが、

背景／予後因子を調整の結果、死亡率の増加はそう痒症に伴う睡眠障害に起因するものであるこ

とが示唆された 15)。

一方、透析導入前の腎不全においてもかゆみは発生するが、透析導入後に新たなかゆみの発現

やかゆみの悪化が認められることが知られている 6)。さらに、維持血液透析を受けている末期慢

性腎不全患者においては、腎移植以外には原疾患そのものの進行を止める治療法はなく、腎移植

を受ける機会は極めて限定されていることから、血液透析患者におけるそう痒症も必然的に不可

逆的な疾患となっている。

したがって、既存治療が奏効しない血液透析患者の難治性そう痒症に対して新たな作用機序を

有する有効な治療薬を実用化することは、患者の QOL を高めるという観点から、極めて医療上

のベネフィットが高いと言える。

2.5.6.2 ベネフィット

(1) 既存治療が奏効しない血液透析患者の難治性そう痒症に対して有効であること

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象に、前期第 II 相臨床試験

（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）に引き続き、推奨用量と考えら

れた 5 µg での有効性を検証する目的で検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）を実施した結果、主要

評価項目であるVAS変化量において5 µg群はプラセボ群に対して有意な改善を示し（p=0.0010）、

5 µgの有効性が検証された。併せて、閉手順（STEPI: 5 µg、STEPII: 2.5 µgでの逐次的解析）によ


り解析を実施した 2.5 µg 群においても、プラセボ群に比し有意な改善効果が認められた

（p=0.0005）。

(2) 長期間に亘り効果が持続すること

血液透析患者のそう痒症は、腎移植により原疾患が治癒されない限り、通常生涯に亘って持続

することが想定される（2.5.1.1.1）。そのため、代替治療が奏効し得ない患者にとっては、本剤の

止痒効果が長期間安定的に持続することが求められる。

したがって、既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象とした長期投与試験

（820UPC05/5.3.5.2-1）を行った結果、TRK-820 5 µgの 52週間連日反復投与において本剤の有効

性が長期に亘り持続することが示されたことは、血液透析患者の難治性そう痒症の治療を行う上

で非常に有用であると考えられる。

(3) 1日 1回の経口投与が可能で利便性が高いこと

本剤は、1 日 1 回の経口投与で十分な止痒効果を発揮し得ることから、患者にとって利便性の

高い製剤であると考える。また、夕食後または就寝前に服用をすることにより、副作用による自

動車の運転などへの影響を低減することが可能である。

(4) 患者の QOLを改善すること

本剤は上記の 2.5.6.1に示した、既存の治療が奏功しない血液透析患者における難治性のそう痒

症に対して有効性を示すことにより、当該患者のかゆみに伴う精神的・肉体的苦痛を軽減し、QOL

の改善に大きく寄与し得ることから、本剤の医療上のベネフィットは極めて高いと考える。

2.5.6.3 リスクとリスクマネジメント

2.5.6.3.1 比較的頻度の高い有害事象プラセボ投与試験においてプラセボ群に比し 2倍以上発現頻度の高かった主な有害事象（自他

覚症状）は、不眠症（14.4%）、便秘（5.1%）、傾眠（3.7%）、浮動性めまい（2.4%）などであり、

これらは副作用としても、プラセボ対照試験、長期投与試験でそれぞれ、不眠（13.3%、19.4%）、

便秘（3.5%、7.1%）、傾眠（3.5%、2.4%）、浮動性めまい（1.3%、1.9%）とほぼ同様の発現頻度を

示した。

不眠症に関しては、最も高頻度に発現した副作用であり、本剤の副作用として最も注意を払う

べきものであると考える。ただし、そのほとんどが軽度（日常生活に支障がなく、容易に耐えう

る程度）であり、中等度以上の不眠が発現した場合でも、休薬、減量、やむを得ぬ場合は中止な

どの処置により速やかに回復すると考えられる。

便秘に関しては、そのほとんどが血液透析患者の合併症である便秘の悪化であり、プラセボ群

においても発現が認められているが、便秘の合併症を伴う場合には、注意が必要であると考える。

傾眠、浮動性めまいについては、自動車の運転時など、本剤の副作用としての注意が必要であ

ると考えるため、2.5.6.3.4に具体的に記載した。


また、重篤な有害事象に関しては、そのほとんどが血液透析患者の有する合併症に起因する1,2,3,4,5)ものであり、上記に記載した主な有害事象（自他覚症状）が稀に重症化し入院などの処置

につながる可能性は否定できないが、本剤に起因する重篤な副作用の発生する可能性は低いと考

える。

また、有害事象および副作用として認められた主な臨床検査値異常は、血中プロラクチン増加、

血中甲状腺刺激ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、血中テストステロン減少などであ

ったが、そのほとんどが軽度の変動であり、かつ投与中あるいは投与終了後に回復していること

から、臨床上特に問題となるものではないと考えられた。

以上、血液透析患者（計 609例）を対象とした臨床試験において発現した主な副作用について、

注意を払うべき副作用も含めて、使用上の注意の「3. 副作用」に記載した。

2.5.6.3.2 部分集団年齢、性別、体重の影響について、薬物動態の比較検討を目的とした臨床薬理試験は行ってい

ないが、いずれも有害事象および副作用の発現率には差は認められず、年齢、性別、体重による

用法・用量の調整は不要であると考えられた。

ただし、一般に高齢者では生理機能が低下していることから、患者の状態を観察しながら慎重

に投与をする旨、使用上の注意の「4. 高齢者への投与」において注意を喚起した。

また、TRK-820は肝臓で代謝されるが、肝機能障害患者（代償性肝硬変患者）における臨床試

験において、血中濃度の上昇や副作用の増強などは起きていないこと、および透析によって

TRK-820が除去されることから、肝機能障害を有する患者への禁忌や慎重投与などの措置は必要

ないと考えられた。

2.5.6.3.3 薬物相互作用薬物相互作用臨床試験において、CYP3A4阻害薬として最も TRK-820の代謝に影響を及ぼすと

考えられるケトコナゾールとの併用時には、TRK-820単独投与時に比べ、AUC0-∞が 160.5%、Cmax

が 149.7%に上昇した。副作用発現頻度についても、ケトコナゾール併用時（67%）が TRK-820

単独投与時（38%）よりも高くなったが、発現した副作用は全て軽度から中程度であり、いずれ

も無処置で回復した。また、重篤な有害事象も発現しなかった（2.7.2.2.2 (1) 4)、Q-22043/参

5.3.3.4-1）。したがって、CYP3A4阻害のある薬剤等を併用禁忌とする必要はないと考えられたが、

使用上の注意の「2. 相互作用」において、ケトコナゾール（国内では外用剤のみ発売）、ミデカ

マイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュー

スなどの CYP3A4阻害のある薬剤等を使用する際には、患者の状態を十分に観察するなど注意す

る旨、記載した。

また、睡眠薬および抗不安薬との併用時に、不眠症、幻覚、傾眠、浮動性めまいなどの副作用

が発現している症例があり、非臨床試験においても、睡眠導入剤ニトラゼパムと本剤との相互作

用によりペントバルビタール誘発睡眠時間が延長する可能性が示唆されていることから、使用上


の注意の「2. 相互作用」において、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に

注意する旨、記載した。さらに、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬についても、臨床試験で

は十分な使用経験はないが、睡眠薬や抗不安薬と同様に、中枢に作用する薬剤であることから、

同様の注意を喚起した。

一方、オピオイド系薬剤については、臨床試験での併用経験はほとんどないが、オピオイド κ

受容体への結合による薬理学的な相互作用（増強または拮抗）が考えられるため、併せて使用上

の注意の「2. 相互作用」に記載した。

2.5.6.3.4 自動車の運転および機械操作に対する影響臨床試験において、傾眠、浮動性めまいなどの副作用が報告されており、本剤投与中に自動車

の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意が必要であることから、使用上の注意

の「1. 重要な基本的注意」において「眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中

の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。」と記載し、

注意を喚起した。

2.5.6.3.5 妊婦、産婦および授乳婦への投与妊婦または授乳婦に対する本剤の投与の経験はないが、ラットにおいて、胎盤通過（2.6.4.4.4 (1)）、

乳汁中への移行（2.6.4.4.4 (2)、4.2.2.3-7、試験番号：0000000）、生存胎児数の減少（2.6.6.6.1 (1)、

4.2.3.5.1-1、試験番号：000000000000000000）、出産率の低下や出生児体重の減少（2.6.6.6.3 (1)、

4.2.3.5.3-1、試験番号：00000）が報告されている。

以上のことから、「妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。」、

また、「本剤服用中には授乳を中止させること。」と、使用上の注意の「5. 妊婦、産婦、授乳婦等

への投与」に記載し注意を喚起した。

2.5.6.4 結論

これまでの臨床試験成績より、本剤は、既存治療が奏効しない血液透析患者の難治性そう痒症

に対して明確な有効性を示し、用法・用量および使用上の注意に従うことにより、安全に使用で

きるものと考える。以上のことから、「新たな作用機序を有し、既存治療が奏効しない血液透析患

者の難治性そう痒症に対して有効かつ安全であり、患者の QOL を高める治療薬」として、本剤

の製造販売承認申請を行うこととした。


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ctdの概要（サマリー）...vas 変化量 前観察期間a と各評価対象期間の平均vas...

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