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Revisión de tema

¿Cresta Neural o Endodermo? Conceptos divergentes sobre el origen embrionario de las células C de la tiroides.

Neural Crest or Endoderm? Divergent concepts about the embryonic origin of thyroid C cells.

Sebastián Medina1,a, Freddy Moreno1,a

RESUMENLas células C (o parafoliculares), son una población pequeña de células ubicadas en el pa-rénquima de la glándula tiroides y están encargadas de sintetizar calcitonina. Debido a que recientemente se ha planteado la posibilidad que el origen de las células C de los mamíferos sea a partir de las células endodérmicas del cuerpo ultimobranquial y no de una oleada migratoria de las células de la cresta neural (CCN), se ha generado controversia que se remonta desde 1930 hasta la evidencia generada por estudios con técnicas mas sofisticados de inmunohistoquímica y rastreo genético llevados a cabo desde el 2010. El objetivo de esta revisión de tema es presentar la información disponible en la literatura especializada y contrastarla con la información que se encuentra en los libros académicos de biología del desarrollo e histología, referente al origen embrionario de las células C de la tiroides en los mamíferos, incluídos los seres humanos. De acuerdo a los estudios de rastreo genético en modelos murinos se ha identificado que las células C derivan de las células endodérmicas del cuerpo últimobranquial de la cuarta bolsa faríngea, y no de las CCN como concluyó en los primeros estudios hace poco mas de 70 años. A pesar de esto, las CCN son fundamentales para el proceso de formación de dichas células.

Palabras clave: Biología del desarrollo, aparato faríngeo, bolsas farígeas, cuerpo últimobran-quial, células de la cresta neural, células C.

ABSTRACTC-cells (or parafollicular cells) are a small population of cells located in the parenchyma of the thyroid gland and are responsible for synthesizing calcitonin. Because it has recently been suggested that the origin of mammalian C-cells is from the endodermal cells of the ultimobran-chial body and not from a migratory wave of neural crest cells (NCC), controversy has been generated that goes back to 1930 from the evidence generated by studies with more sophistica-ted techniques of immunohistochemistry and genetic tracking carried out since 2010. The aim of this review is to present the available information and to compare it with the information that is found in the academic books of biology of the development and histology, referring to the embryonic origin of the C cells of the thyroid in mammals, including humans. According to genetic screening studies in murine models, it has been identified that C cells derive from the endodermal cells of the latebranchial body of the fourth pharyngeal pouch, and not from NCC as concluded in the earlier studies a little more of 70 years. Despite this, the NCC are fundamental for the process of formation of these cells.

Key words: Developmental biology, pharyngeal apparatus, pharyngeal pouches, ultimobran-chial body, neural crest cells, C-cells.

1. Odontólogo, Magíster en Ciencias Biomédicas, Profesor Departamento de Ciencias Básicas de la Salud.

a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia Universidad Javeriana Cali (Colombia).

CORRESPONDENCIASebastián Medinahttps://orcid.org/0000-0002-7000-3499Departamento de Ciencias Básicas de la SaludFacultad de Ciencias de la SaludPontificia Universidad Javeriana CaliE-mail: [email protected]

CONFLICTO DE INTERESESLos autores del artículo hacen constar que no existe, de manera directa o indirecta, ningún tipo de conflicto de intereses que pueda poner en peligro la validez de lo comunicado.

RECIBIDO: 11 de septiembre del 2017.ACEPTADO: 17 de diciembre de 2017.

Medina S, Moreno F. ¿Cresta Neural o Endodermo? Conceptos divergentes sobre el origen embrionario de las células C de la tiroides. Salutem Scientia Spiritus 2017; 3(2):50-58.

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Salutem Scientia Spiritus | Volumen 3 | Número 2 | Julio-Diciembre | 2017 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 51

Medina S, Moreno F.

INTRODUCCIÓN

Desde hace 0,5 billones de años la evolución de los vertebrados se centró en la diferenciación y especialización de la Cresta Neural (CN) como derivado del ectodermo durante los procesos de neurulación1.

Las Células de la Cresta Neural (CCN), con potencial migratorio, se desplazaron a diferentes regiones del mesodermo intramebrio-nario para constituir el mesénquima y ectomesénquima y a partir de allí, inducir –relaciones epiteliomesenquimales– el desarrollo de tejidos, estructuras histológicas y órganos. De esta forma, el esquema corporal de los vertebrados surgió con profundos cam-bios morfofuncionales ocurridos en el cordado anterior, lo cual incluyó el desarrollo de un esqueleto craneofacial, la expansión del neuroepitelio anterior, la aparición de nuevos sistemas sensoriales y la reorganización de las estructuras embrionarias transitorias que conformaron la faringe y los órganos asociados (timo, para-tiroides, tiroides y glándulas ultimobranquiales)1,2.

El aparato faríngeo –o branquial– se desarrolla a partir de una serie de estructuras transitorias que involucran los tres tejidos embrionarios en las regiones craneal, facial y cervical del embrio/feto en desarrollo. De esta forma, aparecen unas protuberancias de mesénquima (mesodermo lateral mas cefálico que fue invadido por las CCN) recubiertas externamente por ectodermo y revesti-das internamente por endodermo. Este endodermo del segmento anterior (faríngeo) del intestino primitivo se evagina hacia el mesénquima craneal segmentándolo, para formar seis pares de arcos faríngeos, a lado y lado de la futura farínge, y conformar cinco bolsas faríngeas, una entre dos arcos faríngeos, en sentido céfalocaudal. Posteriormente –y tal como ha sido la tendencia evolutiva de los amniotas–, en los seres humanos el quinto arco faríngeo desaparece y el cuarto y el sexto se fusionan, lo que ocasionan que queden cuatro bolsas faríngeas. Es a partir de las cuartas bolsas faríngeas (denominadas como el complejo faríngeo caudal) que se forman los cuerpos ultimobranquiales, los cuales recibirán una oleada de CCN que se diferenciarán en las células C de la tiroides, tal y como ha sido descrito en los libros académicos por mas de 50 años3-6.

En los peces, anfibios, reptiles y aves, los cuerpos ultimobran-quiales constituyen las glándulas ultimabranquiales, en donde las células C sintetizan y secretan calcitonina para la homeostasia de la calcemia. Asimismo, cuentan con una glándula tiroides cuyas células foliculares sintetizan y secretan las hormonas tiroideas encargadas de regular el metabolismo basal, de tal forma que el cuerpo últimobranquial no se fusiona con la tiroides. En contraste, los mamíferos cuentan con ambas estructuras fusionadas en un solo órgano, la tiroides, en cuyo parénquima se encuentran las cé-lulas foliculares y las células C con capacidad de síntesis y secre-ción de las hormonas tiroideas y la calcitonina respectivamente5,6.

Debido a que recientemente se ha planteado la posibilidad que el origen de las células C de los mamíferos sea a partir de las células endodérmicas del cuerpo ultimobranquial y no de una oleada migratoria de CCN, se ha generado controversia entre los hallazgos descritos con técnicas histoquímicas de los primeros estudios en 1930 y la evidencia generada por estudios con técni-cas mas sofisticadas de inmunohistoquímica y rastreo genético llevados a cabo desde el 20106.

Por tanto, el objetivo de esta revisión de tema es presentar la información disponible en la literatura especializada de revistas científicas y aquella que se encuentra en los libros académicos especializados, referente al origen embrionario de las células C de la tiroides en los mamíferos, incluídos los seres humanos; con el fin de generar un consenso claro respecto al origen embriológico de estas celulas lo que sería relevante para la posible renovación de este concepto en los libros de consulta frecuente en los cursos académicos de histología y biología del desarrollo.

MATERIALES Y MÉTODOS

El insumo para esta revisión de tema se concentró en la consulta de literatura especializada publicada en revistas de investigación y también en la consulta de los libros de Biología del desarrollo e Histología que abordaran el estudio de las células parafoliculares y su origen embriológico. Para la primera fuente, se buscó en las bases de datos PubMed-Medline y Scholar Google, los términos MeSH C-cells, parafollicular cells, neural crest cells, pharyngeal pouches, ultimobranchial body, endoderm, cruzando los términos “C-cells” y “Parafollicular cells” con los demás a través del operador booleano “AND”. Se incluyeron las referencias que describieran el origen embrionario de las células C a partir de la lectura del título y el resumen desde 1930 y en los idiomas inglés y español. Todos los artículos elegidos se sometieron a un análisis cualitativo por cada uno de los autores. Para la segunda fuente, fueron seleccionados los libros de consulta de mayor demanda de las áreas de biología del desarrollo e histología en sus últimas versiones, los cuales se mencionan en la Tabla 1.

TIROIDES

La tiroides (del griego thyreoeides, escudo) es una glándula impar bilobulada que se sitúa en la región anterior del cuello, descrita inicialmente por el anatomista Wharton en 1656. Anatómica-mente, consiste en dos lóbulos tiroideos laterales, uno a cada lado del cartílago tiroides de la laringe, unidos por un istmo de tejido tiroideo que cruza por delante de la porción anterior de la tráquea (segundo y tercer anillos traqueales), y que en muchos casos presenta una extensión cefálica denominada lóbulo pira-midal7,8. Histológicamente, el estroma se encuentra conformado por dos cápsulas, una externa y otra interna, de tejido conectivo denso irregular que rodea cada lóbulo tiroideo, de tal forma que


Origen embrionario de las células C de la tiroides

Tabla 1. Definiciones sobre el origen embrionario de las células para foliculares en los principales libros de texto académicos empleados en las asignaturas de embriología e histología

Autor Libro Año Área Definición Origen

Lesson TS, Leeson CR, Paparo AA.

Texto / Atlas de histología 1988 Histología

“… la tiroides contiene una pequeña población de células parafolicu-lares que se originan del último par de bolsas faríngeas del embrión. En los vertebrados inferiores se presentan como masas discretas de células epiteliales, los cuerpos últimobranquiales, pero en los mamífe-ros se incorporán a la glándula tiroides…”

Endodermo

Eynard AR, Valentich MA, Rovasios RA.

Histología y embriología del ser humano

2008 Histología / Embriología

“… Las células de la cresta neural que emergen desde la rombómera r6 migran hacia el tercero y cuarto arcos faríngeos y forman las glándu-las tiroides y paratiroides (además del timo)…”

Células de la cresta neural

Ross MH, Pawlina W.

Histología: texto y atlas color con biología celular y molecular

2010 Histología

“… Durante la séptima semana cúmulos de células epiteliales que tapizan la invaginación de la cuarta bolsa faríngea (región a veces denominada quinta bolsa faríngea) y se conocen como cuerpos últimos branquiales inician su migración hacia la glándula tiroides en desarrollo y se incorporan a los lóbulos laterales. Después de fusionarse con la glándula tiroides las células del cuerpo ultimobranquial se disperssan entre los folículos y dan origen a las células parafoliculares, que que-dan incorporadas en el epitelio folicular.

Endodermo

Sadler TW Embriología médica 2012 Embriología

“… la región ventral de la cuarta bolsa origina el cuerpo últimobranquial que más adelante se incorpora a la glándula tiroidea. Las células del cuerpo últimobranquial originan las células parafoliculares o células C, de la glándula tiroidea…”

Endodermo

Arteaga SM, García MI.

Embriología humana y biología del desarrollo

2013 Embriología

“… Mientras está ocurriendo del descenso del primordio tiroidea y la formación de los lóbulos tiroideos, se va a incorporar a la glándula una pequeña estructura, el cuerpo posbranquial (últimobranquial), que se origina de las células de la cresta neural que provienen de la parte mas ventral de las cuartas bolsas faríngeas; al incorporarse a la glándula tiroides, los cuerpos posbranquiales darán origen a las células parafo-liculares o células C de la tiroides, encargadas de secretar calcitonina, cuya acción es disminuir la concentración de calcio en la sangre…”


Carlson BM.

Embriología humana y biología del desarrollo

2014 Embriología

“… El cuerpo posbranquial (últimobranquial) se encuentra en la porción ventral de cada cuarta bolsa. Las células de la cresta neural migran a los cuerpos posbranquiales y en último término forman el componente secretor de estas estructuras. Los primordios de las glándulas parati-roides, al igual que ocurre con sus homólogos derivados de la tercera bolsa, pierden su conexión con la cuarta bolsa y migran hacia la glán-dula tiroides, donde se incorporan como células C o parafoliculares. Estas últimas que se originan en la cresta neural, producen calcitonina, una hormona polipetídica que actúa reduciendo la concentración de plasmática de calcio…”


Welsch U, Deller T.

Sobotta histología 2014 Histología

“… En el ser humano y en otros mamíferos, durante la etapa embrio-naria, células neuroectodérmicas de la cresta neural que pasan por el esbozo del cuerpo últimobranquial migran hacia el interior de la glándula tiroides. Aquí se diferencian en un tipo de celular endocrino característico, las células C o células parafoliculares…”


Flores V. Embriología humana 2015 Embriología

“… El esbozo de la tiroides se constituye por la asociación del epitelio endodémico y el mesénquima branquial. El parénquima tiene doble ori-gen: las células foliculraes derivan del endodermo y las parafoliculares derivan de las células de la cresta neural.


Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG.

Embriología clínica 2016 Embriología

“… El eitelio de las partes dorsalis de la tercera y cuarta bolsas farín-geas prolifera durante la quinta semana y forma pequeños nódulos en el extremo dorsal de cada bolsa… La parte ventral alargada de cada cuarta bolsa faríngea se transforma en el cuerpo últimobranquial que se fusiona con la glándula tiroides. Sus células se diseminan en el inte-rior de la tiroides y originan las células parafoliculares, que también se denominan células C para indicar que producen calcitonina, una hor-mona que disminuye la concentración sanguínea del calcio. Las células C se diferencian a partir de las células de la cresta neural, que migran desde los arcos faríngeos hascia el cuarto par de bolsas faríngeas…”


Kiers-zenbaum AL, Tres LL.

Histología y biología celular 2016 Histología “… Las células C se originan en las células de la cresta neural y se

asociación a los folículos tiroideos…”Células de la cresta neural


la interna evagina tabiques del mismo tejido hacia el interior del parénquima, delimitando una serie de lobulillos tiroideos irre-gulares que contienen finalmente a cientos de miles de folículos tiroideos de diferente tamaño, los cuales se constituyen en la unidad morfofuncional secretora de la glándula7,9 (Figuras 1 y 2).

Cada folículo tiroideo consiste en un compartimiento esférico conformado por un epitelio cúbico simple –apoyado sobre una trama de sostén de tejido conectivo laxo reticular a través de una membrana basal– constituido por células epiteliales cúbicas con microvellosidades denominadas células principales, tirocitos o células foliculares de la tiroides, las cuales contienen al interior del folículo una cavidad con una sustancia gelatinosa denominada coloide, un complejo glucoproteico denso de hormonas tiroideas y tiroglobulina. Asimismo, en el intersticio de la glándula –en medio de los folículos tiroideos sobre la trama de sostén, pero al interior de la membrana basal– se encuentra en menor número que las células foliculares, un grupo de células denominadas pa-rafoliculares, células claras o células C, las cuales tienen, de igual forma, una importante función secretora10-13 (Figura 3).

Como glándula endocrina –que vierte su contenido al torrente san-guíneo–, la tiroides conforma un eje neuroendocrino denominado hipotálamo-hipófisis-tiroides que tiene como función producir tres hormonas fundamentales en el crecimiento y desarrollo humano; la tiroxina (tetrayodotironina T4) y la triyodotironina T3, que,

sintetizadas por las células foliculares y reguladas por la acción de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) sintetizada por

Medina S, Moreno F.

Figura 1. Fotografía de una preparación histológica de la glán-dula tiroides en hematoxilina-eosina a 4X. A. Estroma (Cápsula de tejido conectivo denso irregular); B. Estroma (Trabécula o tabique de tejido conectivo denso irregular); C. Parénquima (folículos tiroideos) apoyados en una trama de sostén de tejido conectivo laxo. Tomado y adaptado de http://histologyguide.org/slide-view/MH-151-thyroid/13-slide-1.html?x=35910&y=19542&z=50&page=1

Figura 2. Fotografía de una preparación histológica de la glándula tiroides en hematoxilina-eosina a 10X. A. Parénquima (Folículo tiroideo conformado por un epitelio cúbico simple); B. Estroma (Trabécula o tabique de tejido conectivo denso irregular). Toma-do y adaptado de http://histologyguide.org/slide-view/MH-151-thyroid/13-slide-1.html?x=35910&y=19542&z=50&page=1

Figura 3. Fotografía de una preparación histológica de la glándula tiroides en hematoxilina-eosina a 20X. A. Folículo tiroideo (1. Epitelio cúbico simple; 2. Coloide; 3. Célula folicular; y 4. Célula C). Tomado y adaptado de http://histologyguide.org/slide-view/MH-151-thyroid/13-slide-1.html?x=35910&y=19542&z=50&page=1



la hipófisis, tienen como función regular el metabolismo basal a partir del control de la producción de energía en el cuerpo (au-mentan la síntesis y degradación de proteínas y lípidos, además de aumentar el ritmo de utilización de carbohidratos) y el control morfofuncional de los tejidos durante el crecimiento7,14.

La tercera hormona es la calcitonina (tirocalcitonina); que, sintetizada por las células C, tiene como función disminuir la concentración de calcio en sangre (calcemia), de tal forma que disminuye la resorción ósea por parte de los osteoclastos, la reabsorción de calcio y fosfato desde el sistema tubular renal; y aumenta el depósito de calcio en el tejido óseo a partir de la síntesis de matriz extracelular del osteoide y mineralización del mismo por parte de los osteoblastos10,12.

DESARROLLO EMBRIONARIO DE LA TIROIDES

La glándula tiroides se forma en el día 24 (cuarta semana) después de la fecundación a partir de un engrosamiento del endodermo de la parte caudal del segmento faríngeo del intestino primitivo entre las primeras y segundas bolsas faríngeas. Este engrosamiento, esbozo o yema del endodermo, regulado por las relaciones entre el epitelio endodérmico y el mesénquima a través de las vías de se-ñalización del Factor de Crecimiento Fibroblástico y de diferentes factores de transcripción tiroidea, se constituye en un divertículo o primordio tiroideo que se evagina a través del mesénquima que va a constituir la lengua en dirección caudal por delante del intes-tino primitivo mientras conforma un canal estrecho reconocido como conducto tirogloso, el cual es inicialmente hueco pero que, al alcanzar la región del cuello, conforma una masa sólida que se bifurca en dos lóbulos, derecho e izquierdo, conectados por el istmo central. Finalizando el segundo mes (séptima semana) de desarrollo, la glándula tiroides diferenciada se localiza anatómica-mente en su ubicación final en el cuello, mientras que el conducto tirogloso se oblitera desde la lengua dejando como remanente el agujero o foramen ciego en la lengua y en lóbulo piramidal sobre la región del istmo de la glándula15-18. Simultáneo a este proceso de descenso y bifurcación del primordio tiroideo, los lóbulos tiroideos reciben grupos de células que provienen de la parte mas ventral de las cuartas bolsas faríngeas (cuerpo postbranquial o cuerpo ultimobranquial), para diferenciarse en las células C16.

De esta forma, resulta fundamental mencionar que la diferencia-ción del cuerpo ultimobranquial se debe a la migración (regulada por la proteína extracelular efrina) de CCN procedentes del rom-bencéfalo, que infiltran el endodermo de la tercera y cuarta bolsa faríngea para inducir los engrosamientos epiteliales iniciales que darán origen a diferentes elementos histológicos de la paratiroides, el timo y la tiroides19.

Luego de la migración hacia la tiroides, los cuerpos ultimosbran-quiales involucionan antes del nacimiento hasta desaparecer8. Por

tanto, el origen embrionario de la tiroides implica al endodermo para la diferenciación de las células foliculares (parénquima), las CCN a partir del cuerpo últimobranquial para la presunta diferenciación de las células C (parénquima), y el mesénquima de los arcos faríngeos para conformar los tejidos y estructuras de soporte (estroma)20.

En este proceso de histogénesis, el primordio de células endodér-micas que constituyen una masa celular, se fragmenta en una red de cordones epiteliales en la medida que el mesénquima invade el primordio tiroideo. Posteriormente, las células foliculares de cada cordón se disponen en una monocapa para contener una luz y organizarse a manera de un folículo18. Este proceso de organi-zación histogénica de los folículos tiroideos, únicamente a partir de las células foliculares y no de las células C, se ha asociado a la presencia de efrinas, de tal forma que las células foliculares expresan el receptor tirosin quinasa EphA4 mientras que las células C lo inhiben21.

Al finalizar el tercer mes (decimasegunda semana) de desarrollo, la glándula tiroides inicia el proceso de diferenciación de las células foliculares y de las células C, además de la conformación histológica de los folículos tiroideos, para empezar a sintetizar T4 y T3 –para formar el coloide– en el cuarto mes (decimoctava semana), lo que la constituye en el primer órgano endocrino que se desarrolla morfofuncionalmente en el embrión alcanzando su máxima funcionalidad –niveles de hormonas tiroideas correspon-dientes al adulto– en el octavo mes (trigésimaquinta semana). De esta forma, el crecimiento y desarrollo inicial durante los períodos embrionario y fetal inicial fue regulado por las hormonas tiroideas maternas que cruzan la barrera fetoplacentaria, pero después del nacimiento, será la propia tiroides del neonato la que se encargue de la regulación del crecimiento y desarrollo postnatal16,17.

CELULAS C

Las células C son las encargadas de sintetizar calcitonina y exoci-tarla al intersticio de la glándula tiroides en un proceso regulado por calcio, de tal forma que la hipercalcemia (aumento de la concentración de calcio en la sangre) promueve la liberación de la hormona. Estas células se encuentran en menor cantidad (0,1% de la masa celular total de la glándula) que las células foliculares y se localizan, aisladas o en conglomerados de cuatro células, apoyadas en la membrana basal del folículo tiroideo –fundamentalmente en la región central de los lóbulos–, polarizadas hacia el intersticio de la glándula y sin entrar en contacto con el coloide contenido por el mismo. En las preparaciones histológicas de tiroides teñi-das con hematoxilina-eosina, se aprecian relacionadas al epitelio folicular con morfología poliédrica, citoplasma eosinífilo pálido y claro y núcleo redondeado de basofilia pálida. En microscopía electrónica de barrido se pueden identificar una gran cantidad de gránulos secretores densos asociados al proceso de secreción de


la hormona8,19,20. Desde el punto de vista embrionario, la mayoría de textos académicos especializados han manifestado que las células C provienen directamente de CCN22. Tradicionalmente se ha considerado que las células C son uno de los pocos linajes neuroendocrinos que aún se conservan en la evolución de los mamíferos al derivar de CCN que migran en sentido ventromedial desde el tubo neural hacia el endodermo del tercer y cuarto arco faríngeo; sin embargo, estudios de inmunohistoquímica y rastreo genético en diferentes modelos mamíferos han demostrado que su origen es netamente endodérmico23.

Esta controversia se ha asociado a que el descubrimiento y des-cripción del origen embrionario de las células C se realizó mucho antes de que las herramientas inmunohistoquímicas y genéticas actuales estuviesen disponibles6. Asi, la primera descripción de las células C fue llevada a cabo por Baber en 1876 durante la descripción morfológica de unas células parenquimatosas en la tiroides de perro, las cuales diferían de las células foliculares por la presencia aumentada de gránulos citoplasmáticos. Poste-riormente, Nonidez en 1932 introdujo el término parafolicular al describir dichas células como el segundo componente epitelial del folículo tiroideo tras la identificación de granulos citoplasmáticos argentafines mediante el método histoquímico de nitrato de plata Cajal24. Con esta descripción como base, Godwin en 1936 sugirió que las células parafoliculares se desarrollaron a partir de las cé-lulas del endodermo del cuerpo últimobranquial25. Este nombre ha resultado también controversial e inapropiado, ya que en la actualidad se sabe que las células parafoliculares no se encuentran libres en el intersticio glandular, sino mas bien intrafoliculares, ya que son soportadas por la membrana basal y relacionadas con las células foliculares. Es por ello que Pearse en 1966 acuñó de una forma mas apropiada el nombre de células C en concordancia con la calcitonina, la hormona que sintetizan(26); la cual tampoco ha estado lejos de la controversia, ya que el nombre inicial de tirocalcitonina quedó en desuso al demostrarse que en los mamí-feros la tiroides es la única fuente de producción de calcitonina, desvirtuando la capacidad de la glándula paratiroides de secretar dicha hormona27. Además, fue el mismo Pearse quien propuso el origen a partir de las CCN de las células C, y aunque el nivel de evidencia de sus hallazgos en estudios en aves fue circunstancial, nadie en ese momento controvertió la propuesta; es por ello que se ha sostenido que los cuerpos últimobranquiales reciben una oleada migratoria de CCN, que las células C se originan cuando la tiroides en desarrollo se fusiona con los cuerpos últimos bran-quiales, y que las células C se comportan como todas las células neuroendocrinas (derivadas de la CN y del endodermo) ya que poseen rasgos neuronales y son inmunoreactivas a la calcitoni-na28,29. De esta forma, el mismo autor en 1966 sugirió el sistema APUD, en el que incluyó a las células C30.

Las células APUD o células de captación y descarboxilación de los precursores de grupos amino (del ingles, amine precursor uptake

descarboxilase –APUD–) corresponden a un sistema periférico neuroendocrino, análogo al hipotálamo –sistema neuroendocrino central– caracterizado por estar constituido por células epiteliales, que ubicadas en diferentes órganos como el estómago, el intes-tino delgado, el corazón y la piel entre otros, secretan diferentes neuropéptidos hormonales, captan aminas y las descarboxilan y presentan gránulos de secreción que tiñen con sales de cromo (cromafines) y de plata (argentafines)31.

Desde ese momento, los libros de texto de embriología e histo-logía se refirieron al origen de las células C de los vertebrados –incluidos los mamíferos– a partir de las CCN (Tabla 1), aunque con ciertas diferencias respecto a algunos textos que plantean su origen en el endodermo que forma al cuerpo ultimobranquial. En la actualidad, diferentes estudios han demostrado que el primer origen mencionado, resulta poco probable; no obstante, ninguno de estos estudios ha refutado categóricamente la aceptación tradicional de las células C de los mamíferos como un derivado de la CN32.

Aún cuando en el resto de vertebrados (peces, anfibios, reptiles y aves) los cuerpos ultimosbranquiales constituyen por sí mis-mos glándulas endocrinas que sintetizan calcitonina sin ninguna conexión con la tiroides; desde el punto de vista filogenético, se ha comprobado que en los invertebrados los cuerpos ultimosbran-quiales se diferencian a glándulas endocrinas sin contribución de las células de la cresta neural y que la síntesis y secreción de la calcitonina se ha realizado de forma ancestral sin contribución de la CN; de esta forma el endostilo (una estructura homóloga de la glándula tiroides) de los tunicados (urocordados, cefalocordados y las larvas de las lampreas) presenta activo el gen de la calcitonina y gránulos secretores en las células homólogas a las células C. Ya en los precordados, el endostilo se observó íntimamente relacio-nado con las células foliculares de la tiroides, lo que sugiere que la relación histológica de estas dos células en los mamíferos se remonta al origen mismo de los cordados y al inicio evolutivo de la regulación endocrina del yodo en los sistemas morfofuncionales33.

Consideraciones para considerar que las células C son deri-vados endodérmicos

El origen de las células C a partir de las CCN puede ser descar-tado debido a que:

1. Se ha identificado el gen activo de calcitonina en otros tipos de células diferentes a las células neurales22.

2. La consideración del origen de las células C como derivadas de las CCN implica que las células mesenquimáticas de los arcos faríngeos debieron infiltrar los cuerpos ultimosbran-quiales y adoptar un fenotipo epitelial, lo cual sugiere una inversión de la transición epiteliomesenquimal opuesta a los modelos descritos en la biología del desarrollo de otros órga-

Medina S, Moreno F.


nos en los que las CCN van perdiendo poder diferenciador en la medida que migran22.

3. Los estudios genéticos han rastreado las corrientes migrato-rias de las CCN (WNT1 positivas) en diferentes modelos mu-rinos, encontrando que dichas células no llegan al endodermo de las cuartas bolsas faríngeas ni de los cuerpos ultimobran-quiales; si lo hacen al mesodermo intraembrionario craneal, de tal forma que las CCN contribuyen con la formación de las bolsas faríngeas desde el mesénquima subyacente, pero no forman parte de las mismas. Así, se diferencian en células ectomesenquimales que constituyen los tejidos conectivos del estroma, mas no del parénquima del timo y de las glándulas tiroides y paratiroides6,21,22.

4. Se ha podido comprobar que las células C se diferencian como un linaje característico del endodermo (Sox17 positivo) antes de la organogénesis a partir del intestino primitivo, incluidas por supuesto las bolsas faríngeas y los cuerpos ultimosbranquiales, de quienes derivarían las células C21,22.

5. La diferenciación de las células C ocurre mientras los cuerpos ultimobranquiales infiltran el primordio tiroideo mediante la expresión de los factores morfogénicos de transcripción Nkx2-1 (mismo TTF-1), Pax8, Foxa1 (mismo TTF2) y Foxa2. La expresión de calcitonina por las células C está regulada por Nkx2-1, factor de transcripción tiroideo funda-

mental en la organogénesis de la tiroides, de tal forma que las células foliculares y las células C al compartir el mismo factor local que inicia con la síntesis de tiroxina y de calcitonina respectivamente durante el desarrollo embrionario (inclusive antes de la histogénesis del primordio tiroideo), podrían com-partir el mismo origen embrionario a partir del endodermo del segmento faríngeo del intestino primitivo; razón que descarta a los cuerpos ultimosbranquiales como el simple vehículo para transportar las CCN a la tiroides. De igual forma, los estudios de rastreo genético han identificado que las células endodérmicas de los cuerpos ultimobranquiales son positivas para los agentes morfogénicos Foxa1 y Foxa2 antes de su delaminación desde la faringe y después de la fusión con el primordio tiroideo cuando se diseminan por el parénquima embrionario y se diferencian en células C6,21-23,34.

6. La expresión de E-caderina (marcador específico de célu-las epiteliales) por parte de las células C –al igual que sus probables células progenitoras en el endodermo de la cuarta bolsa faríngea y del cuerpo ultimobranquial– confirman la naturaleza de su origen epitelial y alejan el concepto de su origen a partir de las CCN6,32.

En resumen, Las células C se diferencian mediante un proceso de desarrollo embrionario que incluye la segmentación del intestino


Tabla 2. Expresión de los diferentes factores de transcripción y proteínas morfogénicas que contribuyen con la organogénesis e histogénesis de la glándula tiroides*

Engrosamiento del endodermo del cuerpo

ultimobranquial

Migración de las células endodérmicas desde el cuerpo ultimobranquial

hacia el primordio tiroideo

Proliferación de las células endodérmicas en el parénqui-

ma del primordio tiroideo

Diferenciación de las células foliculares, organi-zación del folículo tiroideo

y diferenciación de las células C

Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas por parte de las células folicu-lares en el folículo tiroideo y de calcitonina por parte

de las células C

Hhex (Factor de trans-cripción) X X X X

Titf-1 (Factor de trans-cripción tiroideo) X X X X

Foxe1 (factor de trans-cripción) X X X X

Pax8 (factor de trans-cripción) X X X X

TSHR (receptor para hormona estimulante de la tiroides)

X X X X

Tg (Tiroglobulina) X X X X

TPO (Tiroperoxidasa) X X X X

NIS (Tarsnportador de sodio y yodo) X X X

Hormonas tiroideas X

* Tomado y adaptado de Davies TF et al21.


primitivo y la conformación de las cuartas bolsas faríngeas, la diferenciación de los cuerpos ultimobranquiales, la condensación del endodermo hasta que las células epiteliales ocupan el lumen de la cuarta bolsa, la migración del cuerpo últimobranquial hacia el primordio de la glándula tiroides, la infiltración de las células endodérmicas del cuerpo últimobranquial en el parénquima del primordio de la glándula tiroides, y la proliferación y ulterior di-ferenciación de las células C a partir de las células endodérmicas del cuerpo últimobranquial dentro de los lóbulos tiroideos. La participación de los principales genes en este proceso se describe en la tabla 26,21.

Es por ello que, si bien los experimentos clásicos demostraron que las CCN migran al mesodermo intraembrionario –subyacente al endodermo del segmento anterior del intestino primitivo– para constiuir el mesénquima y el ectomesénquima craneales, no logra-ron comprender el papel exacto de estas células en los procesos histogénicos de las terceras y cuartas bolsas faríngeas durante el desarrollo del timo, la tiroides, la paratiroides y las glándulas ultimobranquiales (en los vertebrados no mamíferos); por lo que no quedó completamente claro –hasta ahora– si las células C derivaban directamente de las CCN.

CONCLUSIONES

De acuerdo a los estudios de rastreo genético en modelos murinos se ha identificado que las células C derivan de las células endo-dérmicas del cuerpo últimobranquial de la cuarta bolsa faríngea, y no de las células de la cresta neural tal y como se concluyó en los primeros estudios hace poco mas de 70 años. Sin embargo, se reconce que las CCN son fundamentales, luego de su migración al mesodermo intramebrionario subyacente al endodermo del intestino primitivo, para la segmentación de las bolsas faríngeas durante la organización del aparato faríngeo; de tal forma que contribuyen con la organogénesis del timo, la tiroides y la para-tiroides, además de constituir los tejidos conectivos del estroma derivados del mesénquima y el ectomesénquima en estos orgános denominados faríngeos.

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