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Ronéo 12, UE10, cours n°5

UE 10 – Epidémiologie Professeur Philippine Eloy Le Jeudi 23 Avril 2020 Ronéotypeuse/ Ronéoficheuse : Chelsea Houns et Sanaa Kannada

Cours n°5 : Evaluation thérapeutique

La ronéo a été faite sur la base du diapo actualisé qui a été déposé sur Moodle. La prof a également indiqué son adresse mail pour répondre à vos éventuelles questions : [email protected]

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SOMMAIRE I – Généralités II-Etudes quasi-expérimentales III-Essais contrôlés randomisés IV-Notion de statistique V-Validité externe d’une étude VI-Phases d’études cliniques

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I. Généralités

Objectifs de l’épidémiologie

(rappel)

Décrire et Surveiller l’état

de santé

Décrire un phénomène de santé en fonction du temps,

de l’espace, des caractéristiques de la population Émettre des hypothèses

Épidémiologie descriptive

Rechercher les

causes d’un phénomène de

santé

Épidémiologie analytique (étiologique)

Décider et évaluer

Fournir des outils d’aide à la décision Évaluer un traitement, une technique diagnostique ou

de dépistage, un programme de santé publique

Épidémiologie évaluative

I. Généralités (suite)

Objectif de

l’évaluation thérapeutique

Évaluation de l’efficacité ou de la tolérance d’une intervention

3

Principes

Comparaison -L’intervention est-elle meilleure que rien ou que la référence ?

Significativité - La différence observée est-elle statistiquement significative ou représente-t-elle simplement le fait du hasard ?

Causalité - La différence des résultats observés est-elle imputable au traitement ?

L’évaluation thérapeutique a aussi pour but d’évaluer une politique de santé publique, une stratégie de prise en charge, un traitement ou l’efficacité d’une intervention grâce au critère de jugement.

Critère de

jugement

Critère qui permet d’apprécier l’efficacité d’une intervention, correspondant à un objectif

Il doit être - Unique : 1 critère principal éventuellement accompagné de critère secondaires) -Pertinent : par rapport à la maladie, au traitement/à l’intervention -Méthodologiquement acceptable : clair, de mesure aisée, validé, reproductible, sensible, spécifique, éthique

Base pour le calcul du nombre de sujets nécessaires

Exemple : essai testant l’efficacité d’un nouveau traitement antihypertenseur vs le traitement usuel. Pour définir le critère de

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Objectif de


(suite)

Critère de

jugement

(suite)

jugement on regarde quel pourrait être le meilleur critère d’évaluation d’une telle étude. Tout dépend de la question de recherche (Effets indésirables, pression artérielle, maladies cardiovasculaires etc…)

I. Généralités (suite)

Objectif de


(suite)

Types

d’étude

Niveau de

preuve

(rappel)

Le niveau de preuve correspond à la confiance. Il est fonction du schéma des études, de leur adéquation à la question posée et de leur qualité méthodologique. Il existe différents systèmes d’évaluations.

Un

exemple

du niveau

de preuve

avec la

HAS

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II. Etudes quasi-expérimentales

(SANS tirage au sort et NON randomisés)

L’échantillon de patients est observé/évalué avant et après la mise en place d’une intervention. Tous les patients de l’échantillon bénéficient de l’intervention à un moment donné.

Ces études servent aussi à comparer des mesures observées dans 2 populations différentes dans 2 endroits différents (Ici/ ailleurs)

Avant/ Après

Principe

Le critère de jugement est évalué à 2 moments et est comparé avant et après l’intervention. Deux questions se posent alors : - Quels facteurs peuvent expliquer l’évolution de la douleur entre les 2 temps d’évolution? -L’intervention est-elle forcément et complètement responsable de cette évolution?

Exemple

n patients atteints d’un rhume sont traités par un traitement X pendant une semaine. À la fin de la semaine la plupart des patients sont guéris.

Peut-on conclure que le traitement X a fait la preuve de son efficacité ?

NON car ce serait oublier les facteurs d’évolution autres que le traitement (Histoire naturelle de la maladie, placebo, effet Hawthorne, régression vers la moyenne)

Facteurs

d’évolution autres que le

traitement

Histoire

naturelle de la

maladie

Amélioration, disparition, stabilisation, progression en l’absence de traitement (maladie aigue/maladie chronique évoluant par poussées

avec …)

Placebo

-Placebo : Substance ou intervention qui n’a pas d’effet thérapeutique spécifique dans la pathologie étudiée. -Effet placebo : tous les effets thérapeutiques « non spécifiques » associés à l’administration d’un placebo (ou d’un traitement ou d’une intervention).

Effet

Hawthorne

-Modification des résultats d’un patient liée au fait qu’il participe à une étude, qu’il fait l’objet d’une attention particulière. -Difficilement quantifiable Ex: Amélioration des comportements de santé.

Régression

vers la

moyenne

Le phénomène de régression à la moyenne survient lorsqu’un groupe de patients est sélectionné sur des valeurs extrêmes d’une variable Une deuxième mesure de cette variable dans ce groupe sera plus proche de la moyenne de la population que la première variable.

Limites

En plus des facteurs dévolution autres que le traitement qui entre en jeu des comorbidités peuvent apparaitre ou évoluer entre les 2 moments de mesure

Des traitements concomitants peuvent agir sur le critère qu’on mesure Il existe un potentiel biais de mesure

Pour évaluer l’effet réel de l’intervention il faut contrôler les autres facteurs !!

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Ici/ Ailleurs

Principes

Le principe est de comparer des mesures observées dans 2 populations différentes dans 2 endroits différents : L’une ou l’intervention est mise en place, et l’autre sans intervention.

Limites

Les groupes sont initialement non comparables. La question principale qui se pose alors c’est comment faire le choix du groupe « ailleurs » (= groupe contrôle, sans intervention) ? Les risques sont nombreux car les patients ont des caractéristiques et des pratiques différentes selon les lieux. La motivation des soignants est également différente selon les lieux. => Tout cela expose à des biais de sélection, et de confusion.

En guise de conclusion, les études quasi expérimentales possèdent des points positifs comme des points négatifs.

Les + • Permettent les évaluations d’impact ex-post • S’affranchissent des contraintes éthiques, politiques, logistiques liés à la randomisation

Les - • Pas de contrôle des différents facteurs expliquant la réponse à un traitement / une intervention • Risque de biais importants

III. Essais contrôlés randomisés (ECR)

(AVEC tirage au sort et AVEC randomisation )

Principe

Groupes comparables en tous points Ne diffèrent que par l’intervention Tous les autres facteurs d’amélioration sont

contrôlés

Comparabilit

é des groupes

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Validité

interne

La validité interne correspond à la qualité méthodologique de l’étude. Elle évalue à quel point les résultats d’une étude sont corrects pour la population étudiée.

Cette validité interne est principalement menacée par les biais (sélection, performance, mesure, attrition).

Biais de

sélection

Pas de comparabilité initiale des deux groupes : -Constitution de 2 groupes non comparables. -Les caractéristiques des patients ne sont pas réparties de façon uniforme entre les 2 groupes.

Le seul moyen pour assurer la comparabilité initiale des groupes c’est LA

RANDOMISATION.

La

randomisa

tion

-Assure la répartition aléatoire du traitement et diminue donc le risque de biais de sélection vu précédemment. - Assure l’équilibre des caractéristiques connues et inconnues des patients dans les 2 groupes (attention : petit effectif = risque de déséquilibre) - Assure la clause d’ambivalence : chaque patient doit pouvoir recevoir le traitement prévu dans chacun des bras de l’étude donc pas de contre-indication à l’une au l’autre des interventions planifiées.

Randomisation

simple :

BBBAABABAB

BAAA.

-Sur l’effectif total on a 50% de patients qui reçoivent A et 50% de patients qui reçoivent B. • Avantage : grande imprévisibilité • Inconvénient: si l’étude s’arrête avant la fin, il y a un risque de déséquilibre entre les groupes, et donc un risque que les caractéristiques ne soient pas comparables

Randomisation

par blocs :

ABBA – AABB

– BABA –

BAAB

-Au sein de chaque bloc de 4 on a 50% de patients reçoivent A et 50% de patients reçoivent B. • Avantage : limite le déséquilibre en cas d’interruption de l’essai • Inconvénient : possibilité d’anticiper le traitement suivant dans la liste de randomisation -Pour contrer l’inconvenant la solution est de faire des blocs de tailles variables et dont la taille n’est pas connue du médecin.

Randomisation

stratifiée

-Elle permet d’augmenter la comparabilité entre les groupes pour le ou les facteurs pronostics les plus importants, et connus. - Ne peut concerner qu’un nombre de facteurs limités.

Assignation

secrète

- Elle consiste à dissimuler la séquence d’allocation au médecin. Cela permet d’éviter l’influence de l’assignation des patients vers un groupe donné. - Il y a une clause d’ambivalence, tout patient inclus est à même de recevoir indifféremment l’un ou l’autre des traitements que le hasard lui assignera. Cela nécessite d’adapter les critères de sélection des patients dans l’étude. - Pour respecter l’assignation secrète on peut utiliser la méthode adéquate ou inadéquate.

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Validité

interne

(suite)

La

randomisa

tion

(suite)

Assignation

secrète

(suite)

Méthode

adéquate

• Randomisation centralisée (serveur vocal ou internet) • Liste par blocs de taille variable • Enveloppes opaques et scellées • Médicaments préparés par la pharmacie

Méthode

inadéquate

• Administrer chacun des traitements alternativement à un patient sur deux (alternance) • Donner le traitement A aux sujets nés les années paires et les traitements B aux sujets nés les années impaires (utilisation de l'année de naissance) • Enveloppes non opaques et scellées

Validité

interne

(suite)

Biais de

performan

ce

- Il existe une différence systématique entre les groupes lors de l’administration des soins autres que l’intervention à l’étude: • Réalisation de l’intervention • Intensité du suivi • Compliance au traitement • Respect du protocole • Nb de PDV...

Biais de

mesure

-Il existe également une différence systématique dans la mesure des critères car les 2 groupes ne sont alors plus comparables. -La solution est de réaliser l’essai en aveugle, c’est ce que l’on appelle l’insu.

L’Insu (=aveugle)

Essai

ouvert

Le patient et le médecin connaissent le traitement administré.

Simple

insu

Le patient ignore quel traitement il reçoit (mais le médecin le sait) OU le médecin ignore le traitement que le patient a reçu (mais le patient le sait).

Double

insu

Le patient et le médecin ignorent tous deux le traitement administré.

En l’absence d’insu, le risque c’est qu’on aura une modification : •Du comportement du patient, de l’équipe soignante •Du mode vie •De l’interprétation du critère de jugement si celui-ci est subjectif (par exemple : douleur) L’insu assure la meilleure égalité possible du suivi, évite biais de performance et le biais de mesure.

L’insu en pratique

-L’insu est réalisable grâce au placebo. -Le placebo est une substance inerte dénuée d’activité pharmacologique -Il doit être indiscernable du traitement actif -Pour des raisons éthiques, quand il existe un traitement efficace et qu’il y a un risque de perte de chance pour le patient à ne pas être traité, il n’est pas acceptable de comparer une intervention à un placebo. Dans ce cas le bras contrôle reçoit une intervention de référence c’est-à-dire le meilleur traitement disponible actuellement. On appelle cela le principe d‘équipoise.

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Validité

interne

(suite)

L’Insu (=aveugle)

(suite)

L’insu en pratique

(suite)

Plusieurs questions se posent alors : -Comment maintenir l’insu en comparant un nouveau traitement à un traitement de référence ? -Comment faire pour obtenir l’insu ? A l’aide d’un programme d’éducation thérapeutique ? De kinésithérapie ? D’acupuncture? -Si pas d’insu, comment limiter le biais de mesure?

Absence

d’insu

-Parfois l’aveugle est impossible à mettre en œuvre, pour des raisons techniques, matérielles ou éthiques, au niveau du médecin ou du patient. -Dans ces cas : • L’évaluation du critère de jugement soit effectuée en aveugle, par une tierce personne qui ignore le traitement administré à chaque patient. L’évaluateur indépendant en insu. • Méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded

Endpoint)

• Critère de jugement principal « dur » le plus objectif possible • Standardiser les conditions et les techniques de recueil/mesure du critère de jugement principal entre les groupes -

Exemple : photos des lésions (escarres) et interprétation par un

évaluateur unique indépendant / Technique de mesure de laboratoire

standardisée (automate) / Formation à la prise de tension artérielle

Validité

interne

(suite)

Biais

d’attribution

-L’attrition est le contraire de rétention. -Il survient quand les patients randomisés ne sont pas analysés (les moins observant, les perdus de vus). -Désormais les groupes ne sont plus comparables, alors comment faire pour l’éviter?

=> Avec ce qu’on appelle l’analyse en intention de traiter (ITT)

ITT

On va analyser de tous les patients randomisés dans leur groupe de randomisation quelle que soit leur observance au traitement alloué , le traitement réellement reçu ou l’éventuel retrait du patient ou déviation du protocole.

La différence avec l’analyse en per protocole c’est que dans celle-ci l’analyse des patients se fait selon le traitement effectivement reçu.

Les raisons d’arrêt du traitement ou de sorties d’étude sont souvent en rapport avec le pronostic.

Pour assurer l’ITT : • Si arrêt du traitement : continuer à suivre le patient jusqu’à la fin de l’étude pour le critère de jugement • Si perdu de vue (PDV) : éviter les PDV tout au long de l’étude, essayer de retrouver le patient, obtenir une mesure du CDJ, imputation de données manquantes

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Validité

interne

(suite)

Synthèse

IV. Notion de statistique

Nombre

de sujets

nécessaires

(NSN)

Dépend de plusieurs paramètres: 1) Les risques consentis 2) L’effet du produit de référence ou du placebo « B » 3) La différence attendue entre l’effet du nouveau traitement et l’effet de « B »

Risques

consentis

Risque de

1ère espèce

ou risque α (alpha)

-Risque de conclure (à tort) à une supériorité de A par rapport à B alors qu’elle n’existe pas. - En général on fixe ce risque à 5 % ( p< 0,05). - Si l’essai est concluant : j’ai 5% de chance de me tromper en disant que A est supérieur à B.

Risque de

2ème

espèce ou

risque β (beta)

- C’est le risque de conclure (à tort) à l’absence de supériorité de A par rapport à B alors que cette supériorité existe. - Ce risque varie souvent entre 5 et 20% - La puissance de l’étude = 1-β Exemple : si β = 20%, alors la puissance = 1-β = 80 % - Si l’essai n’est pas concluant : j’ai 20% de chance de me tromper en disant que A n’est pas supérieur à B.

L’effet du produit de

référence

ou du

placebo «

B »

- L’effet du traitement de référence correspond à l’effet antérieurement connu du produit de référence B - Effet connu grâce à différentes sources : littérature, expérience clinique

Différence

attendue

Pertinence

clinique

(++)

- La pertinence clinique est importante.

Exemple : Un traitement antihypertenseur de référence (B) fait baisser la pression artérielle diastolique de 10 mm de Hg. De combien faut-il qu’un traitement A fasse baisser la pression artérielle diastolique pour qu’il soit plus efficace que B : de 15, 20, 25 mm de Hg ? -> A quel moment le bénéfice du traitement à un réel sens médical et il correspond à un réel bénéfice clinique pour les patients ?

Différence

significative

- Plus le nombre de sujets inclus est important, plus la différence d’efficacité entre A et B est « facile » à mettre en évidence.

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Nombre

de sujets

nécessaires

(NSN)

(suite)

Différence

attendue

(suite)

Différence

significative

(suite)

-Test statistique dont le résultat donne la probabilité d’obtenir une différence au moins égale à la différence observée (60% vs 40 %), du simple fait du hasard. - Si cette probabilité à l’issue du test est inférieure ou égale au risque α, on dit que la différence est significative au risque α (en général 5%). - Une différence statistiquement significative ne signifie pas que le traitement est efficace ++ - Pour faire la preuve de l’efficacité (ou de la causalité) il faut : • Une différence statistiquement significative entre le groupe traité et le groupe contrôle • Une étude bien conduite, sans biais avec une bonne validité interne

QCM

Soit un essai contrôlé randomisé de supériorité comparant l’efficacité clinique d’un nouvel antibiotique à un antibiotique de référence. Quelles sont les propositions exactes ?

A. Le nombre de sujets nécessaire dépend de l’effet de l’antibiotique de référence B. Le nombre de sujets nécessaire dépend du risque de deuxième espèce C. Un risque de première espèce de 5% signifie que la puissance de l’étude est de 95% D. Un risque de première espèce de 5% signifie que l’on a 5% de risque de conclure à tort à une supériorité du nouvel antibiotique par rapport au traitement de référence E. Le nombre de sujets nécessaire dépend du nombre de malades qui présentent les critères d’inclusion de l’étude

Concernant le nombre de sujets nécessaire à inclure dans un essai contrôlé randomisé en deux

groupes parallèles, quelle(s) est/sont la/les proposition(s) exacte(s) ?

A. Le nombre de sujets nécessaire augmente si le risque de première espèce augmente B. Le nombre de sujets nécessaire augmente si le risque de deuxième espèce augmente C. Plus la différence d’effet entre le traitement à l’étude et le traitement de référence est grande, plus le nombre de sujets nécessaire est petit D. Il est recommandé de baser les hypothèses de calcul du nombre de sujets nécessaire sur un critère de jugement principal unique E. Il est nécessaire de calculer un nombre de sujets nécessaire afin d’avoir une puissance statistique suffisante pour mettre en évidence une différence entre les groupes

Réponses

QCM

QCM 1 : A, B, D

QCM 2 : B, D, E

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V. Validité externe d’une étude

Généralisabilité

- Elle permet de juger l’applicabilité des résultats à la population générale. - Dépend de :

• Critères de sélection (attention hyper sélection) • Mode de recrutement • Centres • Intervention (attention hyper standardisation) • Co-interventions..

VI. Phases d’études cliniques

Phase I

Tolérance chez

l’homme

Détermine les conditions de tolérance humaine : posologie entrainant les premiers effets indésirables ; pharmacocinétique

Chez des volontaires sains (sauf si médicament toxique administré, par exemple, pour la cancérologie c’est d’emblée chez les malades)

Petit effectif : 10 à 20

Phase II

Efficacité

pharmacologique

Détermine les conditions de l’efficacité , les modalités thérapeutiques Volontaires malades Petit effectif : 50 à 100

Phase III

Etude pivot :

essai contrôlé

randomisé

(ECR)

Etude de l’efficacité thérapeutique Volontaires malades Grands effectifs (plusieurs centaines voire milliers)

Phase IV

Après obtention

de l’autorisation de mise sur le

marché (AMM)

Etude d’efficacité et de tolérance dans des conditions usuelles de prescription Très grand nombre de patients Déceler les effets secondaires rares ou tardifs (pharmacovigilance )

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