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COSA FARE NEL BAMBINO OBESO: NAFLD E NASH

Dott.ssa Arianna Alterio U.O. Malattie EpatoMetaboliche – Liver Research Unit

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

Chile: 23%

USA 31%

Taiwan 11.5%

Italy ~20-25% Canada 30%

Korea ~18%

Indonesia ~20%

India 19-28%

China 13-23%

Japan 9-30%

Brazil ~ 25%

Israel 20%

GLOBESITY

HEPATOLOGY 2006

F3-F4

PRE-CIRRHOTIC/CIRRHOTIC CONDITION !!!

14 years

May 2010

JPGN 201 0 ;50(4):453–456.

http://journals.lww.com/jpgn/pages/currenttoc.aspx

10 years F1-F2

13 years F3-F4

The degree of fibrosis, three years later, was markedly increased from the previous biopsy with the fibrosis advancing to a stage of 3 of 4 with portal, periportal, and perisinusoidal fibrosis with bridging

Patogenesi della NAFLD e della NASH

First Hits

Obesità

Insulinoresistenza

Sindrome metabolica

Dieta ipercalorica

⇑Acidi grassi liberi

*Citokine proinfiammatorie

*Disbiosi intestinale

Second Hits

Stress ossidativo

Disfunzione mitocondriale

*Citokine proinfiammatorie

*Disbiosi intestinale

NAFLD NASH

FFA + De novo lipogenesi

Relatore

Note di presentazione

Negli adipociti lo stress metabolico determina la liberazione di citokine infiammatorie ad azione paracrina e sistemica (IL1, IL6, TNFa), nonché le adipokine, sostanze ad azione ormonale (leptina pro-infiammatoria, adiponectina antiinfiammatoria). L’adiponectina ha azione insulino-sensibilizzante sugli adipociti, riduce la lipogenesi de novo, aumenta la betaossidazione ed inibisce la proliferazione delle cellule stellate e ha azione antiinfiammatoria sulle cellule di kupffer. Nelle condizioni di disbiosi intestinale

ACCEPTED ON 18 JUNE 2010

The I148M PNPLA3 gene variant and severity of paediatric non-alcoholic fatty liver disease

Luca Valenti, Anna Alisi, Enrico Galmozzi, Andrea Bartuli, Benedetta Del Menico, Arianna Alterio, Paola Dongiovanni, Silvia Fargion, Valerio Nobili

Relatore


Il polimorfismo del PNPLA3 con la metionina in posizione 148 al posto della leucina è risultato associato alla gravità della NAFLD

A sequence variation (I148M) in PNPLA3 associated with nonalcoholic fatty liver disease disrupts triglyceride hydrolysis. J Biol Chem 2009;285:6706-6715.

He S, McPhaul C, Li JZ, Garuti R, Kinch LN, Grishin NV, Cohen JC, et al.

The 148M PNPLA3 allele is a loss-of-function variant that predisposes to steatosis by decreasing triglycerides hydrolysis in hepatocytes

Equilibrium: Hepatocellular fat content

0-5%

Tg

PNPLA3 148Ile

Lipogenesis Hydrolysis of triglycerides

Lipoprotein export

ER Lipid droplets

He, J Biol Chem 2010 Zhong Li, J Clin Invest 2012 Kumari, Cell Metab 2012 Hyysalo, Diabetes 2013 Pirazzi, J Hepatol 2012

Equilibrium: Hepatocellular fat content

6%

PNPLA3 148Met

ER

Macrovescicular steatosis

PA

LPA

Mechanisms of steatosis associated with I148M PNPLA3

Obesity and insulin resistance

Excess alcohol Hepatitis C virus

PNPLA3 148I

Mild uncomplicated steatosis

PNPLA3 148M

Steatohepatitis &

fibrogenesis

Cirrhosis

Valenti, Hepatology 2012

PNPLA3 I148M variant and Progressive Liver Disease

Hepatocellular carcinoma

PNPLA3 148M/M

Relatore


Therefore, when triggering factors for steatosis are present, such as the classic “metabolic”: obesity and insulin resistance, excess alcohol, or HCV, in the presence of the PNPLA3 regular 148MIle variant the outcome will be mild uncomplicated steatosis, but the “bad” 148Met will favor steatohepatitis and fibrogenesis, which can lead to cirrhosis in susceptible in individuals, and especially in homozygous patients to HCC by directing favoring carcinogenesis. HOWEVER, despite it seems to confer a higher risk of progressive disease than most commonly considered clinical risk factors, no study has yet incorporated the I148M variant in risk scores or flow-charts for NASH and fibrosis!

PNPLA3 (Hepatology 2010) LPIN – 1 (JPGN 2011) KLF – 7 (Gastroenterology 2008) SOD – 2 (J of Hepatology 2010)

FLT Fatty Liver Test

Relatore


Studi autorevoli negli ultimi anni hanno individuato 4 polimorfismi associati alla NASH ed è stata messa a punto una metodica non invasiva di screening che consente di individuare i soggetti ad alto rischio di sviluppo e progressione della NASH

Relatore


200 pz obesi e steatosi con questionario alimentare La mutazione PNPLA3 è stata riscontrata nel 60% dei pazienti che hanno preso parte allo studio.�Lo studio ha evidenziato un impatto prevalente della mutazione genetica nel determinare la gravità del fegato grasso, aggravato dall'assunzione di bevande zuccherate.�L’attività motoria si è dimostrata efficace nel ‘contenere’ i danni epatici correlati a tale polimorfismo genetico.

PROGRESSIVE

Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents: Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee Vajro Pietro; Lenta Selvaggia; Socha Piotr; Dhawan Anil; McKiernan Patrick; Bauman Ulrich; Durmaz Ozlem; Lacaille Florence; McLin Valerie; and Nobili Valerio

May 2012 - Volume 54 - Issue 5

CIRCONFERENZA VITA

Si misura con nastro metrico, lungo il piano orizzontale ed al termine di un’espirazione non forzata, nella zona compresa tra l’arcata costale e la spina iliaca anterior-superiore

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