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ARTICLE IN PRESS+ModelNRL-555; No. of Pages 13

Neurología. 2013;xxx(xx):xxx—xxx

NEUROLOGÍAwww.elsevier.es/neurologia

DOCUMENTO DE CONSENSO

Consenso espanol actualizado sobre el uso del natalizumab(Tysabri®)-2013

O. Fernándeza,∗, J.A. García-Merinob, R. Arroyoc, J.C. Álvarez-Cermenod,G. Izquierdoe, A. Saiz f, J. Olascoagag, A. Rodríguez-Antigüedadh, J.M. Prieto i,C. Oreja-Guevarac, M.A. Hernándezj, E. Moralk, J. Mecal y X. Montalbánm

a Instituto de Neurociencias Clínicas, Servicio de Neurología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Fundación PúblicaAndaluza para la Investigación de Málaga en Biomedicina y Salud, Málaga, Espanab Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid, Espanac Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario San Carlos, Madrid, Espanad Servicio de Neurología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espanae Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espanaf Servicio de Neurología, Hospital Clinic, Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, Barcelona, Espanag Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Donostia, San Sebastián, Espanah Servicio de Neurología, Hospital de Basurto, Bilbao, Espanai Servicio de Neurología, Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Espanaj Servicio de Neurología, Hospital Universitario Ntra. Sra. de la Candelaria, Tenerife, Espanak Servicio de Neurología, Hospital de Sant Joan Despí Moisès Broggi, Barcelona, Espanal Servicio de Neurología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Espanam Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (CEMCAT), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espana

Recibido el 25 de septiembre de 2013; aceptado el 13 de octubre de 2013

PALABRAS CLAVEEsclerosis múltiple;Natalizumab;Riesgo;Consenso;Espana

ResumenIntroducción: Natalizumab es un tratamiento que ha demostrado ser muy eficaz en los ensayosclínicos y muy efectivo en la práctica clínica en los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente, en cuanto a la reducción del número de brotes, enlentecimiento de la progresiónde la enfermedad y variables de resonancia magnética. Sin embargo, el fármaco se ha asociadocon el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los nuevos datosaparecidos sobre la monitorización de los pacientes en tratamiento, el diagnóstico, y manejode la LMP y otros temas de interés como la actuación ante la suspensión del natalizumab se hanincorporado en esta actualización del primer consenso sobre el uso del natalizumab publicadoen el 2011.Material y métodos: En esta actualización se procedió con la misma metodología que la del

Cómo citar este artículo: Fernández O, et al. Consenso espanol actualizado sobre el uso del natalizumab (Tysabri®)-2013.Neurología. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.10.004

primer consenso. Un grupo de expertos espanoles en esclerosis múltiple (los autores de estaactualización) revisaron toda la bibliografía disponible sobre natalizumab hasta la fecha, ybasándose en su experiencia clínica definieron los temas relevantes a actualizar. Un primerborrador se sometió a ciclos de revisión hasta llegar a la versión final.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (O. Fernández).

0213-4853/$ – see front matter © 2013 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.nrl.2013.10.004

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2013.10.004

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2 O. Fernández et al

Resultados y conclusiones: Los estudios de práctica clínica han demostrado que el cambio anatalizumab es más efectivo que el cambio entre inmunomoduladores, y apoyan una mayorconveniencia del tratamiento temprano con natalizumab frente a una utilización más tardíacomo terapia de rescate. A pesar de ser un fármaco muy eficaz, se deben tener en cuentalos posibles efectos adversos y, en particular, la probabilidad de desarrollar LMP. El neurólogodebe explicar al paciente en detalle los riesgos y beneficios del tratamiento frente al riesgo dela esclerosis múltiple usando términos comprensibles. Antes de empezar el tratamiento, debenestar disponibles las pruebas de laboratorio y las imágenes de resonancia magnética que per-mitan hacer un seguimiento adecuado. El riesgo de LMP debe estratificarse en alto, medio ybajo de acuerdo con la presencia o ausencia de anticuerpos frente al virus JC, antecedentede tratamiento inmunosupresor y duración del tratamiento. La presencia de anticuerpos anti-virus JC, aunque significativa, no se puede tomar como una contraindicación absoluta para elnatalizumab. La presente actualización establece unas recomendaciones generales, pero losneurólogos deben aplicar su experiencia clínica para hacer un seguimiento individualizado delos pacientes.© 2013 Sociedad Espanola de Neurología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechosreservados.

KEYWORDSMultiple sclerosis;Natalizumab;Risk;Consensus;Spain

Spanish consensus on the use of natalizumab (Tysabri®)-2013

AbstractIntroduction: Natalizumab treatment has been shown to be very efficacious in clinical trialsand very effective in clinical practice in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis,by reducing relapses, slowing disease progression, and improving magnetic resonance imagingpatterns. However, the drug has also been associated with a risk of progressive multifocal leu-koencephalopathy (PML). The first consensus statement on natalizumab use, published in 2011,has been updated to include new data on diagnostic procedures, monitoring for patients under-going treatment, PML management, and other topics of interest including the management ofpatients discontinuing natalizumab.Material and methods: This updated version followed the method used in the first consensus.A group of Spanish experts in multiple sclerosis (the authors of the present document) reviewedall currently available literature on natalizumab and identified the relevant topics would needupdating based on their clinical experience. The initial draft passed through review cycles untilthe final version was completed.Results and conclusions: Studies in clinical practice have demonstrated that changing tonatalizumab is more effective than switching between immunomodulators. They favour earlytreatment with natalizumab rather than using natalizumab in a later stage as a rescue therapy.Although the drug is very effective, its potential adverse effects need to be considered, withparticular attention to the patient’s likelihood of developing PML. The neurologist should care-fully explain the risks and benefits of the treatment, comparing them to the risks of multiplesclerosis in terms the patient can understand. Before treatment is started, laboratory testsand magnetic resonance images should be available to permit proper follow-up. The risk ofPML should be stratified as high, medium, or low according to presence or absence of anti-JC virus antibodies, history of immunosuppressive therapy, and treatment duration. Althoughthe presence of anti-JC virus antibodies is a significant finding, it should not be consideredan absolute contraindication for natalizumab. This update provides general recommendations,but neurologists must use their clinical expertise to provide personalised follow-up for eachpatient.

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n el 2011 se publicó el primer consenso espanol1 sobrea utilización del natalizumab (Tysabri®), un tratamientoodificador de la enfermedad para la esclerosis múlti-

Cómo citar este artículo: Fernández O, et al. Consenso espanolNeurología. 2013. doi:10.1016/j.nrl.2013.10.004

le remitente-recidivante (EMRR). El natalizumab es unnticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-alfa--integrina, que inhibe selectivamente la interacción de lantegrina alfa-4-beta-1 de los leucocitos mononucleares con

Buic

urología. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

u receptor análogo, la molécula de adhesión de célulasasculares 1 presente en el endotelio de la barrera hema-oencefálica (BHE)2.

En la esclerosis múltiple (EM), se cree que las lesio-es ocurren cuando los linfocitos T activados atraviesan la

actualizado sobre el uso del natalizumab (Tysabri®)-2013.

HE. La migración de leucocitos a través de la BHE suponena interacción entre moléculas de adhesión de las célulasnflamatorias y de las células endoteliales de la pared vas-ular. La interacción entre la integrina alfa-4-beta-1 de los

dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2013.10.004

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Consenso espanol actualizado sobre el uso del natalizumab

leucocitos mononucleares y sus dianas representa un meca-nismo patogénico importante para la inflamación patológicadel encéfalo2. La inhibición de dicha interacción medianteel natalizumab ha demostrado ser muy eficaz en pacientescon EMRR.

Natalizumab está aprobado por la Agencia Europea delMedicamento (EMA) desde el 2006 para el tratamiento depacientes con EMRR, cuando se trata de pacientes adultosde 18 anos de edad o mayores con elevada actividad de laenfermedad a pesar del tratamiento con un interferón betao con acetato de glatirámero (este último supuesto ha sidorecientemente aprobado por la EMA); y en el caso de pacien-tes adultos de 18 anos de edad o mayores con EMRR gravede evolución rápida (indicación en pacientes «de novo»)2.

El natalizumab, como consecuencia del mecanismo deacción arriba descrito, ha demostrado una gran eficaciaclínica y radiológica, dando lugar al objetivo terapéutico«ausencia de actividad de la enfermedad» (definida comoausencia de actividad clínica como brotes o progresión de ladiscapacidad y de actividad radiológica), que fue logrado enun 37% de los pacientes tratados con natalizumab durantelos 2 anos de tratamiento en el ensayo AFFIRM, frente a un7% registrado en el grupo de tratamiento con placebo3. Pos-teriormente, en la práctica clínica habitual, la posibilidadde lograr este objetivo terapéutico para un porcentaje sig-nificativo de pacientes en tratamiento con natalizumab seha confirmado en diversos estudios4—6.

El uso del natalizumab se asocia a un incremento dela probabilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifo-cal progresiva (LMP)7. Desde las primeras notificacionesde LMP, nuestros conocimientos de los beneficios y delos riesgos se han visto incrementados, y siguen mejo-rando gracias al esfuerzo para entenderlos por parte detodas las partes implicadas. Así, actualmente se disponede una numerosa y prolongada experiencia con el fár-maco, y de información relevante y de gran utilidad paraayudar al paciente y al neurólogo en la toma de decisio-nes.

Desde el 2011, se han publicado nuevos resultados deeficacia del natalizumab mantenida a largo plazo8, la posi-bilidad de mantener a los pacientes sin actividad de laenfermedad, y la identificación de variables que predicenun mayor éxito en el resultado del tratamiento5. Asimismo,la utilidad de StratifyJCV (un ensayo inmunoenzimático de 2pasos que detecta los anticuerpos antivirus JC [vJC]) para lacaracterización serológica del paciente frente al virus JC2,9,así como la identificación de otros factores de riesgo2, seconsolidan como herramientas de monitorización persona-lizada que han supuesto un gran avance en el manejo delnatalizumab en la práctica clínica. Por último, desde lapublicación del consenso espanol sobre el natalizumab en2011, la ficha técnica del fármaco vigente en Espana ha sidoactualizada varias veces.

Por todo ello, entendemos que es necesaria una actua-lización del consenso publicado en el 2011 para incorporarlas novedades acontecidas desde entonces. En el presentedocumento de actualización del anterior consenso repasa-mos los avances y las nuevas evidencias publicadas desde


entonces, y presentamos consejos prácticos a seguir por elneurólogo clínico en el inicio, durante el seguimiento y enla interrupción del tratamiento, si fuera preciso, con nata-lizumab.

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PRESSbri®)-2013 3

étodos

os métodos para redactar el primer consenso espanol publi-ado en 2011 han sido descritos en detalle anteriormente1.ara la actualización del mismo, se procedió con la mismaetodología. Un grupo de expertos espanoles en EM (los

utores de este consenso) revisaron toda la bibliografía dis-onible sobre el natalizumab hasta la fecha, y basándosen su experiencia clínica definieron los temas relevantes actualizar de cara a la realización de un nuevo consensoobre su utilización. Un coordinador (O.F.) redactó un pri-er borrador que se sometió a ciclos de revisión hasta llegar

la versión final. El grupo de expertos mantuvo discusionesobre los nuevos datos y evidencias aparecidos desde el pri-er consenso. Los más relevantes de cara al manejo clínicoel natalizumab se incorporaron al borrador que se revisó deuevo entre todos los autores hasta llegar al documentonal.

ficacia y efectividad del natalizumab

a eficacia del natalizumab como monoterapia para la EMRRue demostrada en el ensayo fundamental AFFIRM contro-ado con placebo10. En los 2 anos del estudio, el natalizumabedujo significativamente la tasa anualizada de brotes (TAB)n un 68%, así como también redujo la probabilidad derogresión de la discapacidad, confirmada a los 3 meses,n un 42%, y del 54% con la progresión de la discapacidadonfirmada a los 6 meses. El natalizumab también tuvo unfecto significativo, reduciendo la progresión de la enfer-edad medida por resonancia magnética (RM) (reducciónel número de lesiones nuevas o aumentadas en T2 del 83%,el número de lesiones captantes de gadolinio del 92% y deesiones ponderadas en T1 del 76%)11. El natalizumab pro-ujo un efecto significativo en el resto de las variablesedidas en el estudio (atrofia cerebral durante el segundo

no de tratamiento11, número de hospitalizaciones12, usoe corticosteroides12, progresión del deterioro cognitivo12

calidad de vida13). Estos resultados de eficacia promovie-on un análisis post hoc con nuevos objetivos de eficacia,proporción de pacientes sin actividad de la enfermedad (nilínica ni radiológica)»3 y «probabilidad de mejoría man-enida de la escala ampliada del estado de discapacidadEDSS)»14, demostrándose también un efecto positivo sig-ificativo del tratamiento con natalizumab con respecto allacebo.

El natalizumab fue estudiado en el ensayo AFFIRM enna población de pacientes sin tratamiento previo (el tra-amiento durante más de 6 meses con interferón beta ocetato de glatirámero fue criterio de exclusión) para laMRR10. Sin embargo, el fármaco tiene indicaciones de uson una población de pacientes previamente tratados enaso de respuesta inadecuada, así como en pacientes «deovo» con enfermedad grave de evolución rápida2. Esteecho hace que los estudios de la efectividad del fármacon la práctica clínica incluyan a pacientes con caracterís-


icas basales de mayor gravedad. Aun así, los resultadose efectividad derivados de estos estudios confirman conreces la eficacia observada en los ensayos fundamenta-es.

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Un ejemplo de ello son los resultados obtenidos del estu-io de la efectividad del natalizumab en la práctica clínicaspanola (estudio GEXNE)4. En él se analiza de maneraetrospectiva el efecto del tratamiento con natalizumaburante un ano en 825 pacientes. La reducción de la TABmediana) resulta en un 88% con respecto a la prenatalizu-ab; la puntuación mediana en la EDSS disminuye de 3,5 a

,0 y el 63% de los pacientes permanecen sin actividad dea enfermedad. Además hay un 23% de pacientes que mejo-an clínicamente. Asimismo, en otro estudio nacional sobre12 pacientes se observó una reducción al ano del 99% en elúmero de lesiones captantes de gadolinio15. Estos resul-ados coinciden con los obtenidos en el estudio de otrasohortes de otros países6,16,17. También se ha observado unaejoría de algunos síntomas frecuentes en la enfermedad

omo fatiga, depresión y somnolencia18.Otro ejemplo es el estudio recientemente publicado5,

ue tenía como objetivo no solo describir la efectividad delármaco en la práctica clínica italiana, sino también descri-ir el perfil de paciente que con mayor probabilidad va abtener la máxima eficacia del fármaco (esto es, quedar sinctividad de la enfermedad). Este estudio confirma tambiénna gran efectividad del natalizumab, siendo esta mayoruando el tratamiento se inicia tempranamente. El estudiooncluye que la subpoblación de pacientes que tuvo menose 2 brotes en el ano previo al tratamiento y una EDSS menore 3,0 al inicio tienen una probabilidad 3 veces mayor de noener ninguna actividad durante el tratamiento con nata-izumab. Así, en esta subpoblación de pacientes (n = 70) el7% tuvieron una respuesta completa al tratamiento, frente

un 57 y un 44% en pacientes con EDSS mayores (de 3,0 a,5 y por encima de 5,0, respectivamente).

Los hallazgos encontrados al respecto con natalizumabor este grupo5 son corroborados en un análisis interme-io (n = 4.434 pacientes) del estudio observacional Tysabribservational Program de práctica clínica habitual, presen-ado recientemente en el Congreso de la ENS 2013. En él,e observa que el natalizumab tuvo un efecto mayor sobrea reducción de la TAB en aquellos pacientes que iniciaronl tratamiento con una EDSS basal < 3,0 (p < 0,0001)8. Igual-ente se observa una reducción significativamente mayore la TAB para aquellos pacientes con un número de bro-es ≤ 1 en el ano previo a natalizumab (TAB = 0,23), frente

los que tuvieron un número de brotes mayor (TAB = 0,28; < 0,0001)8. En la misma línea, en este estudio se ha vistoue el natalizumab es más efectivo en la reducción de la TABn pacientes «de novo» que en pacientes que recibieron tra-amiento previo con uno o más tratamientos modificadorese la enfermedad8.

Estos estudios, así como otros que han demostrado que elambio a natalizumab es más efectivo que el cambio entrenmunomoduladores19—21, apoyan una mayor convenienciael tratamiento temprano con natalizumab, frente a unatilización más tardía como terapia de rescate.

l paciente idóneo para natalizumab


l natalizumab (Tysabri®) está indicado por la EMA y la Agen-ia Espanola del Medicamento y Productos Sanitarios para elratamiento de la EMRR en 2 grupos de pacientes2:

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PRESSO. Fernández et al

Pacientes adultos de 18 anos de edad o mayores con ele-vada actividad de la enfermedad a pesar del tratamientocon un interferón beta o con acetato de glatirámero.

Estos pacientes pueden definirse como los que no hanrespondido a un curso completo y adecuado (normalmenteun ano de tratamiento por lo menos) de un interferónbeta o del acetato de glatirámero. Los pacientes debenhaber tenido al menos una recidiva durante el ano anteriormientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesio-nes hiperintensas en T2 en la RM cerebral o al menosuna lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «norespondedores» pueden definirse también como los quepresentan una tasa de recidiva igual o mayor, o recidivasgraves activas, en comparación con el ano anterior.

O bien

Pacientes adultos de 18 anos de edad o mayores con EMRRgrave de evolución rápida definida por 2 o más recidivasincapacitantes en un ano, y con una o más lesiones real-zadas con gadolinio en la RM cerebral o un incrementosignificativo de la carga lesional en T2 en comparacióncon una RM anterior reciente.

Estudios de historia natural de la enfermedad22,23 atribu-en al brote un efecto en el desarrollo de discapacidad. Otrostudio23 muestra la existencia de diferencias significativasn la velocidad de progresión de la discapacidad cuando losacientes tienen un brote en los 2 primeros anos de enferme-ad (mejor pronóstico) que cuando tienen más de un brotepeor pronóstico); en este último caso, los pacientes llegan ana EDSS de 3,0 en casi la mitad de tiempo que los primeros.

Igualmente, en el contexto del beneficio aportado porl natalizumab no podemos dejar de lado la implicaciónue esto tiene para el sistema sociosanitario en térmi-os de coste-efectividad, ya que, en la EM, los costessociados a los brotes y a la discapacidad asociada sonignificativos. Para poder establecer de manera objetivaa efectividad de un fármaco frente a otros, uno de losarámetros utilizados es el número necesario para tratarNNT), es decir, el número necesario de pacientes a tratarara obtener el beneficio deseado en un paciente adicional,or ejemplo, evitar un brote. A mayor eficacia del trata-iento, menor NNT. Tal como se explicaba en el primer

onsenso del ano 2011, el NNT del natalizumab, durantel primer ano, para evitar un brote es 2, lo que significaue con el natalizumab solo se precisa tratar a 2 pacien-es para evitar un brote, un NNT menor que el resto deos tratamientos actuales para la EMRR. El natalizumab haemostrado ser la opción más eficiente para el tratamientoe la EMRR24—27.

El beneficio que aporta el natalizumab debe balancearserente al riesgo de aparición de efectos adversos, parauyo manejo disponemos cada vez de más herramientas, yambién frente al riesgo de discapacidad que la propia enfer-edad conlleva. Como se ha mencionado anteriormente, en

a evaluación del beneficio de un tratamiento, un NNT bajondica una buena respuesta terapéutica (se necesita tratar


ocos pacientes para obtener una buena respuesta tera-éutica). Para la evaluación de los riesgos asociados a unratamiento se utiliza el número necesario para danar, ye calcula teniendo en consideración los efectos adversos

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IN PRESS+Model

(Tysabri®)-2013 5

Selección de pacientes

• Historia y exploración clínicas • EMRR confirmada • Criterios EMA/Ficha técnica • Contraindicaciones• Analítica basal pre-tratamiento • RM basal pre-tratamiento (periodo

de 3 meses) • Estratificación por anticuerpos

anti vJC • Estratificación por t.

inmunosupresor previo • Información al paciente del

beneficio/riesgo• Formulario de inicio y Tarjeta de

alerta al paciente

Seguimiento de los pacientes

• Revisión de efectos adversos mensual

• Revisión clínica neurológica trimestral

• RM cada 12 meses si riesgo bajo • RM cada 6 meses si riesgo medio • RM cada 3 meses si riesgo alto

(Difusión, FLAIR) • Determinación cada 6 meses de

anticuerpos anti-vJC en los pacientes seronegativos

• Formulario de continuación a los 24 meses de tratamiento

• Informar al paciente si hay cambios relativos al riesgo de tratamiento

Figura 1 Selección y seguimiento de pacientes en el tra-tamiento de la esclerosis múltiple con natalizumab. EMA:Agencia Europea del Medicamento; EMRR: esclerosis múlti-ple recurrente-remitente; FLAIR: recuperación de inversiónpm

•



concomitantes graves, las alteraciones de laboratorio signi-ficativas, los abandonos de tratamiento y la probabilidad deefectos adversos futuros desconocidos. El natalizumab es unfármaco bien tolerado y seguro, pero en algunos pacientesse asocia a un incremento del riesgo de LMP. Por lo tanto,en la evaluación del beneficio/riesgo del natalizumab, elnúmero necesario para danar se refiere a la probabilidad dedesarrollar LMP, la cual es variable y cuantificable para cadacaso individual, como se detalla más adelante.

Es necesario trasmitir la información sobre riesgo deforma comprensible para cada paciente, en su caso, utili-zando ejemplos concretos de la realidad más próxima. Porlo general, el paciente está más dispuesto a asumir ries-gos que el neurólogo28. Está documentado que los pacientesdan más importancia al tiempo hasta la progresión de ladiscapacidad que a la probabilidad de desarrollar LMP29, yel natalizumab actualmente es una buena opción de trata-miento que ha demostrado excelentes datos de eficacia enlos estudios pivotales4—6.

Por último, en la valoración de la razón beneficio/riesgode un tratamiento para la EMRR, también debe tenerseen cuenta el riesgo que implica la propia enfermedad entérminos presentes (control de la actividad de la enferme-dad) y futuros (el riesgo de progresión de la discapacidady disminución de la esperanza de vida). El riesgo de dis-capacidad por la enfermedad para cada paciente puedevalorarse de acuerdo a la existencia o no de factores de malpronóstico, siendo de gran relevancia, entre ellos, la disca-pacidad residual después del brote22,23, el espacio temporalentre brotes (tiempo interbrote), y por último, la presenciade bandas oligoclonales IgM lípido-específicas en el líquidocefalorraquídeo (LCR)30, que se han asociado con un malpronóstico a largo plazo31. Es responsabilidad del neuró-logo transmitir al paciente la realidad de la gravedad desu enfermedad, con el fin de que este pueda evaluar elperfil beneficio/riesgo que tiene el tratamiento en su casoparticular.

Inicio del tratamiento con natalizumab

Una vez definido el paciente idóneo para el inicio del tra-tamiento con natalizumab, describimos en este apartadolos requisitos necesarios que hacen factible la selección depacientes y el inicio del tratamiento (fig. 1):

• Historia y exploración clínica, con confirmación de EMRR.• Valoración de los criterios de la EMA/ficha técnica.• Constatar que no se dan contraindicaciones para el tra-

tamiento, especificadas en la ficha técnica. Entre ellascabe resaltar la necesidad de confirmar que el pacienteno está inmunodeprimido en el momento de inicio deltratamiento, mediante prueba analítica para el recuentoleucocitario.

• Estudio analítico con hemograma y bioquímica básica. Silas enzimas hepáticas se encuentran alteradas de maneraasintomática antes del inicio del tratamiento se reco-mienda un estudio adecuado del paciente destinado aclarificar el origen de dicha alteración. Si se decide iniciar


el tratamiento, se debe monitorizar al paciente en estafunción durante el mismo.

• Realizar una prueba de RM dentro de los 3 meses pre-vios al inicio del tratamiento2. Esta resonancia sirve como

or atenuación de fluido; RM: resonancia magnética; t: trata-iento; vJC: virus JC.

referencia basal en caso de necesitar compararla con otraprueba de resonancia durante el tratamiento con natali-zumab, tanto para valorar la efectividad del natalizumaba nivel radiológico como para poder contrastar en caso desospecha de LMP.

Estratificación por anticuerpos anti-vJC. Determinaciónde anticuerpos frente al vJC: se realiza con el test Stra-tifyJCV (ensayo ELISA de 2 pasos), validado con este finpara pacientes con EM. El test original disponible enEspana en 2011 se perfeccionó en lo que se conoce comoensayo de segunda generación9, vigente desde el mesde marzo del ano 2012. Con la segunda generación delensayo se ha conseguido incrementar la sensibilidad de latécnica, lo que se traduce en un mayor valor predictivonegativo del test.

Si el paciente no tiene anticuerpos anti-vJC (el pacientees seronegativo), es improbable que el paciente tenga elvirus y, por lo tanto, la probabilidad de desarrollar LMPen estos pacientes es mínima (≤ 1/10.000)1,32. Pero espreciso decir que «los pacientes con anticuerpos anti-vJCnegativos pueden aún estar en riesgo de LMP por moti-vos tales como una nueva infección por vJC, un estadode anticuerpos fluctuante o un resultado falso negativoen las pruebas». Este párrafo se ha incorporado recien-temente a la ficha técnica. La probabilidad es mínima, yno nula, en un paciente seronegativo por los siguientessupuestos: i) que el resultado del test sea un falso nega-tivo (la tasa de falsos negativos, estimada del análisis de1.319 pacientes, es de un 2,2%9); ii) que el paciente sero-negativo entre en contacto con el vJC por primera vez ycambie a un estado seropositivo (seroconversión) o queel paciente seronegativo presente anticuerpos en nive-les fluctuantes en torno al valor que separa el resultadonegativo del positivo, pudiendo dar un resultado posi-tivo en un test posterior (positivo intermitente) (de los


pacientes basalmente seronegativos del estudio STRATIFY-1 [n = 328] seguidos longitudinalmente durante un periodode 12 meses, un 10,7% cambiaron el estatus serológico denegativo a positivo)33,34.

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Probabilidad

mínima

≤ 1/10.000

Probabilidad

baja

1/1.428

Probabilidad

media

1/188

Probabilidad

media

1/555

Probabilidad

alta

1/89

Datos proporcionados por Biogen Idec, Junio 2013.

Ac VJC

Sí

Sí

Sí

Antecedente deInmunosupresores

NoT > 2 Años T > 2 A ños

No

No factores de riesgo 1 factor de riesgo 2 factores de riesgo 3 factores de riesgo

SíNo

No

F uerpoB

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Sn

Tsa

igura 2 Probabilidad de desarrollar LMP 2013. Ac VJC: anticiogen Idec, Junio 2013.

Si el paciente sí tiene anticuerpos anti-vJC (el pacientees seropositivo), el paciente ha tenido contacto con elvJC32 y la probabilidad que tiene de desarrollar LMPvaría entre baja, media o alta en función de los otros2 factores de riesgo (inmunosupresión previa y tiempo entratamiento)1.

Estratificación por tratamiento inmunosupresor previo.Haber estado previamente tratado con un agente inmu-nosupresor: el tratamiento previo del paciente con algúnagente inmunosupresor aumenta de 2 a 3 veces la proba-bilidad de desarrollar LMP2.

Informar debidamente al paciente del beneficio y riesgodel tratamiento.

Se recomienda constatar este hecho con la firma del«formulario de inicio del tratamiento con Tysabri®» suge-rido por la EMA en el manual de Información para elmédico y directrices para el manejo de pacientes con EMen tratamiento con Tysabri®. Asimismo, se debe hacerentrega de la «tarjeta de alerta al paciente»2.

eguimiento del paciente tratado conatalizumab

ras el inicio del tratamiento debe hacerse un cuidadoeguimiento para evitar complicaciones, en particular laparición de la LMP (fig. 1).

a) Identificación en el paciente de posibles factores queaumentan la probabilidad de desarrollar LMP para sucorrecta monitorización durante el tratamiento2:1. Presencia/ausencia de anticuerpos anti-vJC.


2. Presencia/ausencia antecedente de inmunosupresiónprevia.

3. Tiempo que lleva el paciente en tratamiento connatalizumab: la probabilidad de LMP en un paciente

b

s contra el virus JC; T: tratamiento. Datos proporcionados por

seropositivo es baja si lleva menos de 2 anos entratamiento, y es mayor si lleva más de 2 anos entratamiento.

Aunque el desarrollo de anticuerpos anti-vJC es,sin duda, uno de los principales factores que afec-tan a la evaluación de la proporción beneficio/riesgodel tratamiento, no tiene que ser el único motivode no iniciar o de suspender el tratamiento connatalizumab.

En función de la identificación de todos los factoresarriba mencionados, y sin perder de vista el propio riesgoque conlleva la enfermedad en cada caso, el paciente esclasificado en uno de los grupos de riesgo que se indicana continuación (fig. 2):• Paciente sin factores de riesgo: paciente seronegativo,

probabilidad de desarrollar LMP mínima (≤ 1/10.000)• Paciente con un factor de riesgo: paciente seroposi-

tivo, probabilidad de desarrollar LMP baja (1/1.428)• Paciente con 2 factores de riesgo: paciente seroposi-

tivo con antecedentes de tratamiento inmunosupresor,probabilidad de desarrollar LMP media (1/555)

• Paciente con 2 factores de riesgo: paciente seropo-sitivo que lleva más de 2 anos en tratamiento connatalizumab, probabilidad de desarrollar LMP media(1/188)

• Paciente con 3 factores de riesgo: paciente seropo-sitivo, con antecedentes de tratamiento inmunosu-presor y que lleva más de 2 anos en tratamientocon natalizumab, probabilidad de desarrollar LMP alta(1/89)La clasificación del paciente tratado con natalizumab

en función de la probabilidad que tendría de desarrollaruna LMP es fundamental para su adecuada monitoriza-


ción durante el tratamiento:) Monitorización del paciente en tratamiento con natali-

zumab.

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1. Reacciones de hipersensibilidad: un 4% de los pacien-tes pueden presentar hipersensibilidad al fármaco,la cual se manifiesta con mayor probabilidad en lasegunda dosis2. Personal de enfermería y/o médicodebe monitorizar en cada perfusión la posible apari-ción de reacciones a la perfusión (cansancio, mareo,cefalea, astenia, náuseas, etc.), distinguiéndolas delas reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (urti-caria con o sin repercusión sistémica).

2. Desarrollo de anticuerpos neutralizantes persisten-tes al natalizumab: un 6% de los pacientes puedendesarrollarlos y, cuando se desarrollan, suele tenerlugar en los 6 primeros meses de tratamiento. Encaso de observarse una falta de eficacia del fármacoo acontecimientos relacionados con la perfusión, serecomienda realizar la determinación de anticuerposneutralizantes. Si el resultado es positivo, se deberepetir dicho análisis al cabo de 4 semanas. Si elresultado fuera de nuevo positivo (anticuerpos persis-tentes), se recomienda la suspensión del tratamiento,por cuanto su presencia se relaciona con pérdida de laeficacia clínica del natalizumab y un aumento dela incidencia de reacciones de hipersensibilidad2,35.

3. Monitorización de la función hepática: para elpaciente que comienza el tratamiento con alteraciónhepática asintomática el control debería ser mensualdurante los 3 primeros meses y posteriormente tri-mestrales si se aprecia estabilización de los valores.Tras el inicio del tratamiento la aparición de alte-raciones hepáticas es infrecuente. Si se observaraun aumento de la cifra de transaminasas, si este essintomático se sugiere suspender transitoriamente elfármaco e investigar la causa. Si la transaminasemiaes asintomática se recomienda el seguimiento clínicoy analítico, excepto si esta supera 3 veces o más elvalor normal, en cuyo caso se aconseja la suspensióntemporal del fármaco, investigar otras causas y noreiniciar el tratamiento hasta la normalización de laanalítica.

4. Monitorización de la serología para el vJC: para moni-torizar el posible cambio del paciente seronegativo alestado seropositivo está indicado repetir la determi-nación de anticuerpos anti-vJC cada 6 meses a lospacientes seronegativos2.

5. Renovación de la información al paciente sobre elbeneficio/riesgo del tratamiento cuando haya lle-gado a los 2 anos de tratamiento con natalizumab2:se recomienda la firma del «formulario de continua-ción del tratamiento con Tysabri®», sugerido por laEMA en el manual de Información para el médico ydirectrices para el manejo de pacientes con EM entratamiento con Tysabri®, y firma de consentimientoinformado (este último es opcional). Esta informa-ción debe renovarse a partir de aquí anualmente ycada vez que se produzca algún conocimiento nuevorelativo a los riesgos del tratamiento.

6. Monitorización clínica: se debe monitorizar en cadaperfusión (cada 4 semanas) por personal de enfer-mería y/o médico la posible aparición de actividad


clínica o complicaciones relacionadas con la medica-ción, en particular la LMP. La monitorización clínicacon exploración neurológica incluida se debe realizar

Lps

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de forma preferentemente trimestral y en el caso deaparición de nuevos síntomas, con el fin de determi-nar si los síntomas son compatibles con un brote de laenfermedad o indicativos de LMP (fig. 1)2. Además,la monitorización clínica se debe continuar al menosdurante los 6 meses después de haber suspendido eltratamiento, pues se han descrito casos de LMP enpacientes que no tenían hallazgos sugerentes de LMPen el momento de la suspensión2.

7. Monitorización radiológica: se debe realizaruna prueba anual de RM cerebral completa (secuen-cias ponderadas en T2, en T1 y con contraste) atodo paciente en tratamiento, para el control de laaparición de nuevas lesiones de EM. Esta RM anualtambién sirve para la vigilancia radiológica frentea la LMP en los pacientes con probabilidad baja1.Adicionalmente, si es un paciente con probabilidadmedia o alta, debe realizarse RM de control cadaal menos 6 meses (3-4 meses en pacientes con unriesgo alto), para facilitar un diagnóstico precoz. Enel caso de tener acceso limitado a RM completa conesta frecuencia, podría ser útil realizar los controlescon secuencias de difusión o FLAIR para una mejordiscriminación de las lesiones de LMP. Se ha obser-vado que los pacientes pueden tener un pronósticomejor si la LMP se detecta de manera precoz36. Porúltimo, se debería realizar una RM cerebral de formapreferente ante cualquier síntoma o signo neuroló-gico que nos haga sospechar o dudar entre un brote osintomatología relacionada con la aparición de LMP.

8. Protocolo de actuación en caso de sospecha de LMP(fig. 3): la sospecha diagnóstica se basa en datosclínicos y de RM, y la confirmación pasa por la detec-ción del vJC en el LCR. En la tabla 1 se describen lascaracterísticas radiológicas que nos pueden ayudar arealizar un diagnóstico de sospecha de LMP37. En casode sospecha, esta se debe comunicar de inmediato aldepartamento de farmacovigilancia de Biogen IdecEspana (companía responsable de la comercializacióndel fármaco) para activar lo antes posible el procesopara la confirmación o descarte de la LMP; esto es,el análisis de una muestra de LCR para la detecciónespecífica de ADN del vJC, en el laboratorio cen-tralizado y validado para ello. El resultado positivode esta prueba confirma el diagnóstico de LMP. Lapropia companía ofrece también una evaluación dela RM de sospecha como segunda opinión para unamejor caracterización y confirmación del caso. Antela sospecha, aún sin confirmar, se debe realizar deinmediato la retirada del fármaco del organismomediante plasmaféresis o inmunoadsorción, tal ycomo se indica en el manual de Información parael médico y directrices para el manejo de pacientescon EM en tratamiento con Tysabri®, revisado yactualizado por la EMA recientemente.

nterrupción del tratamiento con natalizumab


a necesidad de interrumpir el tratamiento con natalizumabor diversos motivos (por ejemplo, reacciones de hiper-ensibilidad, el desarrollo de anticuerpos antinatalizumab

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Evaluación clínica

Suspender Tto

Realizar RMEstudio LCR (norentable en estadioinicial)

Continuar Ttoy tratar brote

Brote EM

No estabilización nimejoría

Estabilización omejoría

Continuar TtoLesiones sugestivasde EM (ExcluyeLMP)

VJC no detectado ybaja sospechaclínica

VJC no detectado yalta sospecha clínica

VJC detectado

Repetirevaluación

Tratar comoLMP

Reanudar Tto

No excluye LMP

Síntomas no sugerentes de EM

F tratc ; RM

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igura 3 Evaluación clínica para prevenir LMP en pacientes enefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva

ersistentes, la falta de eficacia o aparición de una relacióneneficio/riesgo negativa) plantea incertidumbres a algunoseurólogos por diversos motivos, y más específicamente porl temor a una exacerbación de la actividad de la enferme-ad.

La revisión de diversos estudios publicados desde 1999


asta la actualidad indica que la actividad de la enferme-ad que reaparece tras el cese del natalizumab es variable,ero de manera general no supera la actividad basal queenía el paciente antes del tratamiento con dicho fármaco,

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Tabla 1 Recomendaciones para el diagnóstico temprano de la leurosis múltiple tratados con natalizumab

Observación Características

Localización Localización principalmente subcla corteza y ganglios basales; a m

Tamano Generalmente > 3 cmBordes Bien definidos hacia la materia grModo de extensión Lesiones aumentan en tamano y aEfecto de masa No hay efecto de masa en lesioneSecuencia T2 Siempre hiperintensaSecuencia T1 Típicamente hipointensa; sin reve

LMP-SIRIa

FLAIR Siempre hiperintensa; se aprecia

Secuencia de difusión Siempre hiperintensa; en las lesiobordea

Perilesional A menudo se aprecian lesiones peRealce Realce frecuente, punteado o en

Atrofia No hay atrofia en la fase tempran

Fuente: Yousry et al.37

FLAIR: recuperación de inversión por atenuación de fluido; LMP: leucode reconstitución inmunológica.

a Características especialmente útiles para la identificación de lesion

amiento con natalizumab. EM: esclerosis múltiple; LCR: líquido: resonancia magnética; Tto: tratamiento; VJC: virus JC.

na situación semejante a la que se produce por la mater-idad.

El mayor estudio realizado al respecto es un análisisetrospectivo de los pacientes procedentes de los ensayosFFIRM, SENTINEL y GLANCE (n = 1.866), con un seguimientoe 8 meses tras la interrupción del tratamiento38. Del


studio se concluye que la mayoría de los pacientes expe-imentan un retorno de la actividad basal. Sin embargo, elubanálisis de los pacientes que tenían alta actividad, defi-idos como los que tenían ≥ 2 brotes en el ano previo a la

coencefalopatía multifocal progresiva en pacientes de escle-

ortical, lo que implica las fibras U; afectación a menudo deenudo bilaterala

is, borrosos hacia la materia blancaparecen nuevas lesioness pequenas o grandes

rsión de la intensidad de la senal; hiperintensidad sugiere

mejor que en las secuencias T2nes más grandes, siempre hay un halo hiperintenso en el

quenas punteadas en la región contigua a la lesión principala

forma de haloa

encefalopatía multifocal progresiva; SIRI: síndrome inflamatorio

es pequenas de LMP.

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a) Índice de anticuerpos anti-vJC: recientemente, se han



administración del natalizumab y una lesión Gd+, muestraque en estos pacientes el retorno de la actividad fue másrápido y más grave. Un estudio recientemente presentado(n = 105) describe la existencia de una exacerbación gravede la enfermedad en un 10% de los pacientes, y la correla-ciona con una mayor TAB y actividad en RM (Gd+) en el anoanterior39.

La exacerbación grave de la enfermedad, conocida como«efecto rebote», se entiende como un aumento importantede la actividad clinicorradiológica tras el cese del trata-miento, que es superior a la actividad basal del paciente. Elrebote podría explicarse porque en la sangre hay un aumentode linfocitos activados y citocinas proinflamatorias que alretirar el natalizumab pasarían la BHE40. La actividad basaldel paciente debe ser la actividad que tenía en ausencia detratamiento, que es la situación en la que en muchos casosestá el paciente cuando se interrumpe el tratamiento connatalizumab. Es común aludir a la actividad prenatalizumab,pero en ese momento el paciente probablemente esté bajolos efectos de un tratamiento previo (inmunomodulador)que enmascara la actividad basal real, siendo la actividadprenatalizumab menor que la actividad posnatalizumab, sintratamiento alguno.

Aun así, la práctica clínica diaria es testigo de un porcen-taje de pacientes que experimentan esta exacerbación dela enfermedad, no solo tras el cese del natalizumab (tam-bién hay casos reportados tras el cese del fingolimod41—43),haciéndose necesarios estudios que caractericen el perfilde paciente más susceptible a ello, así como una estrate-gia de tratamiento que funcione para controlarla. En estesentido, no se ha demostrado que ningún tratamiento delos empleados garantice el control de la actividad en estoscasos. El último tratamiento comercializado para la EMRR,el fingolimod, tampoco resulta ser del todo efectivo en estoscasos, según 4 estudios publicados al respecto44—47. En 2 deestos estudios comparan el efecto del fingolimod frente ano tratar en uno de ellos46 y frente a un tratamiento inmu-nomodulador en el otro47; y concluyen, como es de esperar,que es mejor tratar que no tratar, que el fingolimod puedeser más efectivo que el inmunomodulador, y que puede serbeneficioso adelantar el inicio del fingolimod a los 3 mesesde lavado que requiere el natalizumab, aunque ello supon-dría durante un tiempo la exposición concomitante a los2 fármacos. En este sentido, la ficha técnica del fingoli-mod contempla este «adelanto» al estimar entre 2-3 mesesla exposición concomitante si el fingolimod fuera iniciadoinmediatamente después de suspender el natalizumab, perose recomienda hacerlo «con precaución».

Actualmente, la ficha técnica del natalizumab indica unperiodo de lavado de 3 meses antes de comenzar con otrotratamiento, una actitud que se justifica por la duración delefecto biológico del natalizumab. No obstante, hay una ten-dencia cada vez mayor a empezar el siguiente tratamientoantes de este tiempo, en un intento de controlar la rea-parición de la actividad de la enfermedad y de permitir,en beneficio del paciente, que el nuevo fármaco ejerza suefecto terapéutico. En el caso del uso de inmunomodulado-res, interferones o acetato de glatirámero, cada vez hay unmayor consenso para iniciar el tratamiento cuanto antes, e


incluso de inmediato (siempre que no hayan fracasado pre-viamente). Dicha actuación no está del todo respaldada porlo indicado en ficha técnica al respecto (dice textualmente

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Para el caso de interferón beta o acetato de glatirámero, laxposición concomitante no se asoció a riesgos de seguridadn los ensayos clínicos. El uso de fármacos inmunodepre-ores poco después de la retirada de natalizumab puedear lugar a un efecto inmunodepresor adicional. Esto debenalizarse detenidamente caso por caso y puede ser ade-uado un periodo de lavado de natalizumab»), por lo queebe ser consentida por escrito por parte del paciente.

anejo de la leucoencefalopatía multifocalrogresiva

a aparición de LMP es una grave complicación, puesto quemplica un riesgo de mortalidad (20%) y morbilidad. Se habservado que edades más jóvenes y EDSS pre-LMP meno-es se asocian a mayor probabilidad de supervivencia de laMP44.

El mejor tratamiento de la LMP es el diagnóstico tem-rano de la misma. Por ello, se recomienda un alto grado deigilancia y actuar según las recomendaciones actualmenteisponibles y hacer las RM que sean necesarias1,48—50.

La LMP asociada al tratamiento con natalizumab es etio-ógica y clínicamente distinta a la LMP asociada a pacienteson VIH. Se explica por el bloqueo que ejerce el natali-umab sobre el acceso de células linfoides al interior delistema nervioso central que hace que en el caso de unanfección del encéfalo por el vJC, este se encuentre inmu-ológicamente desprotegido. Por ello, el primer paso paral tratamiento de la LMP asociada al natalizumab consisten lograr la eliminación rápida del fármaco en sangre paraestituir el acceso del sistema inmune al sistema nerviosoentral para combatir la infección del vJC. Para ello, setilizan la plasmaféresis o la inmunoadsorción en diversasautas2,51.

Adicionalmente, para el tratamiento de la LMP se hannsayado y utilizado diversos medicamentos antiviralescidofovir), antagonistas del receptor 5HT2a (mirtazapina),

el antipalúdico mefloquina; sin embargo, no se tienenesultados concluyentes de su eficacia.

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológicae da en la gran mayoría de los casos de LMP y aparece entrenos días y varias semanas después de la plasmaféresis o dea inmunoadsorción. Se caracteriza por la aparición de uneterioro neurológico junto a signos inflamatorios eviden-es en la neuroimagen y, si no se maneja adecuadamente,uede causar dano neurológico muy grave o la muerte. Aun-ue no hay consenso sobre la prevención y el tratamiento delíndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica, haybundantes evidencias clínicas, fundamentalmente deriva-as de la experiencia de pacientes con VIH, que sugierena utilidad del uso de corticosteroides a altas dosis por víantravenosa en ambas situaciones.

ltimas novedades en la identificación dearcadores para el tratamiento personalizado

on natalizumab


publicado datos que sugieren que el título de anticuerposanti-vJC podría tener relevancia a la hora de determinarla probabilidad de desarrollar LMP. En dichos estudios

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ta largo plazo, en este caso en pacientes procedentes de


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los niveles de anticuerpos anti-vJC eran más altos enpacientes que desarrollaron LMP que en los que no lohicieron52,53. En función de estos hallazgos, se ha ini-ciado un estudio54 para comprobar la hipótesis de que losniveles de anticuerpos anti-vJC podrían servir para afinarmás la probabilidad de desarrollar LMP en los pacientesseropositivos; es decir, de todos aquellos pacientes quehan estado en contacto con el vJC en algún momentode su vida, cuáles serían aquellos con probabilidad dedesarrollar LMP. Resultados preliminares de dicho estu-dio han sido presentados en congresos internacionales ymuestran que, en la población de pacientes que no harecibido inmunosupresión previa, el índice de anticuer-pos (valor del índice obtenido como resultado del ensayode segunda generación) fue significativamente más altoen aquellos pacientes que desarrollaron LMP (n = 51) queen los pacientes que no lo hicieron (n = 2.242). En fun-ción de estos primeros resultados, estas diferencias nose observaron en los pacientes que sí han recibido inmu-nosupresión previa.

En referencia a la población del estudio sin inmuno-supresión previa, de los 51 casos de LMP, uno tenía uníndice ≤ 0,9; 6 tenían un índice < 1,5; y el resto (n = 44)tenía un índice ≥ 1,5. Así, según este estudio, la estima-ción de la probabilidad de desarrollar LMP que tiene unpaciente seropositivo sin inmunosupresión previa con 5-6 anos de tratamiento va de 0,4 a 1,3/1.000 (IC del 95%[0,01-2,15] a [0,41-2,96]) pacientes, para índices que vande ≤ 0,9 a ≤ 1,5, respectivamente, frente a una probabi-lidad de 8,5/1.000 (IC del 95% 6,22-11,38) pacientes enel caso de un índice > 1,5. En la población del estudio el42,9% de los pacientes seropositivos que no desarrollaronLMP presentaba un índice ≤ 1,5.

En el caso de validarse esta hipótesis en estudio, eldato de índice de anticuerpos anti-vJC ayudaría a enten-der mejor la naturaleza del cambio de estatus serológiconegativo a positivo, ayudando a diferenciar entre cam-bios de estatus serológico por seroconversión (índicealto) o por anticuerpos fluctuantes (índice bajo). Ade-más, podría ayudar a diferenciar mejor el riesgo entreestos 2 tipos de pacientes. Este estudio sobre la vali-dez del índice de anticuerpos anti-vJC como herramientapara estratificara los pacientes anti-vJC (+) sigue en mar-cha con el objetivo de confirmar los resultados en unamuestra de casos mayor.

De confirmarse, el índice de anticuerpos en unpaciente seropositivo sería un dato clave que haría que elfactor «tiempo de tratamiento mayor de 2 anos» dejaríade suponer mayor riesgo para los pacientes seropositivoscon índice bajo. Asimismo los pacientes anti-vJC (+) coníndice bajo precisarían de una determinación periódicadel índice de anticuerpos para confirmar que mantienenesta condición.

) Presencia de bandas oligoclonales IgM (BOC-IgM) lípido-específicas en LCR: recientemente, la presencia deinmunoglobulina M (IgM) en LCR ha generado interéscomo un factor a tener en cuenta a la hora de esti-mar la probabilidad de desarrollar LMP. La presenciade BOC-IgM ya se había descrito como un marcador de


mal pronóstico de la enfermedad, siendo en particu-lar importantes las BOC-IgM específicas de antígenos denaturaleza lipídica55. Los mismos autores han investigado

etl


si la presencia de IgM lípido-específica en el LCR delpaciente podría ser de utilidad para estimar la probabi-lidad de desarrollar LMP. Datos aún no publicados, peropresentados a congresos nacionales56 e internacionales,sugieren que los pacientes seropositivos para anticuerposanti-vJC que desarrollaron LMP no tenían BOC-IgM lípido-específicas en el LCR. Si este hallazgo se confirma enotras cohortes y se valida clínicamente, la determinaciónde BOC-IgM en LCR podría ser en un futuro otro factor atener en cuenta en la estimación de la probabilidad dedesarrollar LMP.

) Otro posible biomarcador de riesgo de PML, que precisavalidación, es el porcentaje de células CD4+ que expre-san L-selectina, que se ha apreciado significativamentebajo (9 veces más bajo) en los pacientes que posterior-mente desarrollaron LMP57.

Atendiendo a todo lo expuesto anteriormente, lapresencia de anticuerpos anti-vJC no debe excluir eltratamiento con natalizumab. Es esperanzador el hechode que se siga investigando para que cada vez máspacientes puedan beneficiarse con mayor seguridad delos beneficios que aporta el natalizumab, acotándosecon mayor exactitud las características del pacienteque puede tener probabilidad de desarrollar LMP. Anteun paciente tratado con natalizumab, sin actividad dela enfermedad, que desarrolla anticuerpos anti-vJC,se recomienda mantener un estrecho diálogo con elpaciente y valorar siempre, y en primer lugar, la grave-dad de la enfermedad. Debe quedar claro que la retiradadel natalizumab debe estar justificada y que el riesgo deltratamiento debe superar al riesgo de la enfermedad.

ficacia del natalizumab a largo plazo

fecha de 31 de marzo de 2013 son aproximadamente18.100 pacientes en el mundo los que han sido expuestos

tratamiento con natalizumab desde que se comercia-izó en EE. UU. en 2004 (datos proporcionados por Biogendec).

El estudio multinacional Tysabri Observational Program,n el que participan 13 centros de Espana, tiene comobjetivo recoger datos de seguridad y efectividad del tra-amiento a largo plazo y en el ámbito de la prácticalínica habitual. Los resultados de análisis intermedios sonctualizados y comunicados anualmente en congresos inter-acionales. A 1 de diciembre de 2012 había 4.821 pacientesncluidos en el estudio. La TAB media disminuyó de 1,99 a,30 (0,28—0,32) en el primer ano y permaneció baja (0,24)espués de 5 anos de tratamiento. En la población total,a EDSS (mediana) permaneció estable tras 4 anos de tra-amiento. De 2.224 pacientes seguidos durante al menos 2nos, 1.247 (56%) no tuvieron actividad clínica de la enfer-edad, tampoco lo hicieron 530 pacientes de 1.000 (53%)urante 3 anos, ni 174 pacientes de 355 (49%) seguidosurante 4 anos8.

El estudio Safety of Tysabri® Re-dosing and Treatmentambién evalúa la seguridad y la eficacia del natalizumab


nsayos fase 3 del fármaco, que reiniciaron el tratamientoras un periodo de interrupción del mismo coincidente cona retirada voluntaria del fármaco por parte del laboratorio

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que lo comercializa tras la aparición de los primeros casosde LMP (febrero 2005-marzo 2006). La exposición al trata-miento acumulada en estos pacientes durante el periodoposcomercialización alcanza un periodo de casi 7 anos58. Elperfil de seguridad del fármaco es acorde con lo ya conocidode la práctica general con el medicamento durante la pos-comercialización. La TAB resultante es acorde con las tasasobservadas en el ensayo AFFIRM y se mantiene baja durante5 anos de tratamiento. Asimismo, la puntuación EDSS semantuvo estable o mejoró. De nuevo, la observación de unamenor TAB y una mejoría de la EDSS preferentemente enlos pacientes aleatorizados originalmente al brazo de nata-lizumab, comparativamente con los que empezaron en brazoplacebo, pone de manifiesto la ventaja del tratamiento tem-prano frente al retraso del mismo.

Conclusiones

Al igual que en el momento de publicación del primerconsenso, el natalizumab sigue siendo el fármaco más efi-caz para los pacientes con EMRR, a pesar de que entreambos consensos se han autorizado nuevos tratamientos.De acuerdo con la ficha técnica, debe ser considerado nosolo como una primera opción ante el fracaso terapéu-tico con un inmunomodulador convencional, sino tambiénen casos que comienzan con una EMRR grave de evolu-ción rápida desde el inicio. El beneficio del tratamientodebe ser valorado frente a los riesgos, principalmente elriesgo inherente a la progresión de la enfermedad y a laprobabilidad de desarrollar LMP. Nos encontramos en unmomento alentador, en el que mientras se reafirma la altaefectividad del natalizumab en la práctica clínica a corto,medio y largo plazo, se entienden mejor los riegos asociados(tanto los de tratar, como los de retrasar el tratamiento), yse avanza hacia una caracterización cada vez más precisade la relación beneficio/riesgo individualizada para cadapaciente.

Conflicto de intereses

Oscar Fernández ha recibido honorarios como asesor encomités, como moderador o ponente en congresos y reu-niones científicas, ha participado en ensayos clínicos y enotros proyectos de investigación promovidos por BiogenIdec, Bayer-Schering; Merck-Serono, Teva y Novartis.

Xavier Montalbán ha recibido honorarios como ponentey gastos de viaje a reuniones científicas, ha sido miembrode comités directivos de ensayos clínicos y ha participado encomités como asesor de ensayos clínicos en los últimos anoscon Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, EMD Merck Serono,Genentech, Genzyme, Novartis, Sanofi-Aventis, Teva Phar-maceuticals y Almirall.

El resto de los autores declaran no tener ningún conflictode intereses.


Agradecimientos

Al Dr. Greg Morley por su inestimable ayuda editorial.

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consenso español actualizado sobre el uso del natalizumab ... · ple remitente-recidivante (emrr)....

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