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Cáncer de mama metastásico Manejo sistémico
DRA. GABRIELA ALAMILLA GARCÍA
COORDINA: DR. RODRIGO ESPINOSA
Temario
• ¿Qué pacientes se benefician del tratamiento?
• ¿Cuál es el mejor manejo sistémico ?
INTRODUCCIÓN
• Monoterapia vs Poliquimioterapia
• ¿Cuál es el régimen óptimo?
• ANTRACICLINAS
• TAXANOS
• COMBINACIONES
• SEGUNDAS LINEAS
• TERAPIAS BLANCO
• TRIPLE NEGATIVO
• … a futuro
QUIMIOTERAPIA
CONCLUSIONES
Epidemiología
GLOBOCAN, 2012
INCIDENCIA1 millón 677 casos
MORTALIDAD:521,817
Epidemiologia
EUA <10% EC IV
Países en desarrollo: 50-70% ELA y M+
SGm: 2-4 años
20-30% recurrencia de la enfermedad
10-15% desarrollaran metástasis en 3 años
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010NATURE REVIEWS 2005; VOL 5: 591-602
THE ONCOLOGIST 2005;10(SUPPL 3):20–29
INCAN
CLÍNICA TUMORES MAMARIOS, PROGRAMA DE GASTOS CATASTRÓFICOS, INCAN 2014
2%
11%18.5%
16%19.3%
15%
4%
14%
ESTADIFICACIÓN CLÍNICA2007-2012
EC 0
EC I
EC IIA
EC IIB
EC IIIA
EC IIIB
EC IIIC
EC IV
Cáncer de mama metastásico Es una enfermedad heterogénea
Incurable, pero tratable
Amplia variedad de tratamientos
Objetivos del tratamiento difieren de acuerdo a cada paciente
Controversial en su manejo
Manejo multidisciplinario
EJC SUPPLEMENT 9, NO. 2 (2011) 11-15ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014
Sitios de metástasis
NATURE REVIEWS CANCER 5, 591-602 (AUGUST 2005)
Po
rce
nta
je
Subtipos moleculares
BREAST CANCER (2012) 19: 200-205
Evolución de acuerdo a subtipos moleculares
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010
Inci
de
nci
a d
e m
etás
tasi
s
Tiempo desde el diagnóstico (años)
n=3726 (1986-1992)Seguimiento: 14.8 años
SITIOS DE METASTASIS
JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010
SUBTIPO SNC (%) HÍGADO
(%)PULMÓN
(%)ÓSEO
(%)GANGLIOS LINFÁTICOS
(%)PLEURA/PERITONEO
(%)
Luminal A 2.2 7.9 6.7 18.7 4.5 7.8
Luminal B 4.7 13.8 13.4 30.4 9.6 14.7
Luminal B Her2 +
7.9 21.3 17.7 30.9 10.5 16
Her2 + 14.3 23.3 24.1 30.1 13 16.2
Basal like 10.9 9.3 18.5 16.6 17.2 12.8
TN No basal
7.2 10.7 12.5 15.1 12.3 9.2
p <0.001<0.001
<0.001<0.001 <0.001 <0.001
RH + (n=199)
RH –(n=112)
Tasa de recurrencia >5 años (23.6%) Tasa de recurrencia >5 años (7.1%)
GENERALIDADES
Recurrencia de acuerdo a RH
BREAST CANCER (2012) 19: 200-205
¿Quién se beneficia del tratamiento?
Reto terapéutico
Evaluar factores de riesgo y pronósticos
Toxicidad
Preferencias del paciente.
HEMATOL ONCOL CLIN N AM 21 (2007) 257–272ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009
Factor pronóstico Favorable Desvaforable
Estado funcional Bueno Pobre
Numero de metástasis Óseo, tejidos blandos Visceral, SNC
Sitios de mets Pocas Múltiples
RH Positivo Negativo
Estado de Her2/neu Negativo Positivo
PLE >2 años < 2 año s
Terapia adyuvante previa
NO SI
Terapia paliativa previa NO SI
Objetivos Paliación de
síntomas
Mantener calidad de
vida
Respuesta al tratamiento
Prolongar tiempo a la progresión
Mejorar la supervivencia
global
THE ONCOLOGIST 2005; 10 (SUPPL 3): 20-29
Manejo óptimo
THE ONCOLOGIST 2004, 9: 617-632
BAJO EVALUACIÓN DEL RIESGO MODERADO / ALTO
SI Presencia de RH NO
NO Sobre-expresión de HER-2 Neu SI
>2 años Periodo libre de enfermedad <2 años
Limitada Numero de metástasis Extensa
Tejidos blandos y hueso Sitio de metástasis Visceral
NO Involucro de órganos vitales SI
HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
Crisis visceral
Una disfunción orgánica grave según la evaluación de signos, síntomas y
estudios de laboratorio, así como la rápida progresión de la enfermedad.
No implica únicamente la presencia de metástasis viscerales, pero si un importante compromiso visceral, llevando a la indicación clínica de una terapia más rápida y eficaz,
sobre todo si a la progresión probablemente no será posible otra
opción de tratamiento.
ESO-ESMO 2ND INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES FOR ADVANCED BREAST CANCERANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014
ER + y/o RP
PLE prolongado
HT QT
ER - y/o RP
PLE corto
Rápida progresión
Visceral
Terapia endocrina
refractaria
BISFOSFONATOS / DENOSUMAB
TRASTUZUMAB / TERAPIA ANTI HER2
METÁSTASIS ÓSEAS
HER 2 NEU +
SISTÉMICO
BREAST CANCER RESEARCH 2007, 9(SUPPL 1):S20
Manejo óptimo
Quimioterapia
Cual es el mejor tratamiento
NEJM
Monodroga vs Poliquimioterapia
RESPUESTAS GLOBABLES CON MONOTERAPIA
Fármaco 1ª línea (%) 2ª línea (%)
Adriamicina 40-50 32-36
Epirrubicina 52-68 25-35
Paclitaxel 29-63 19-57
Docetaxel 47-65 39-58
Capecitabine 20-30 20-27
Gemcitabine 23-37 13-41
Vinorelbine 40-44 17-36
BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT (2005) 89 :S9-S15
Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer
Estudio EsquemaNúmero
pacientesMediana
TR (%)Mediana
FT (m)SV(m)
Sledge et al.Paclitaxel
DoxorrubicinaDoxo + TXL
229224230
343647
65.88
22.218.922
Cresta et al.Docet DoxoDoxo DocetDoxo + Docet
423942
526163
7.87.68.3
34 (SLP)
Conte et al. Epi PacliEpi + Pacli
94108
5859
10.811 (SLP)
2620
Alba et al.Doxo DocetDoxo + Docet
5454
6151
10.59.2
22.321.8
THE ONCOLOGIST 2005, 10:20-29
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
SG
• N:7147
• HR: 0.88 a favor de la combinación
• IC: 0.83-0.93
• P: <0.00001
Taxano vs combinación
• N: 2646
• HR: 0.82 a favor de la combinación
• IC: 0.75-0.89
• P: <0.00001
Antraciclina vs combinación
• N:2985
• HR: 0.94 sin diferencia
• IC: 0.86-1.02
• P: <0.15
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Meta-analisis43 estudios
N: 9742 55% recibian Tx por
1ª vez
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Tiempo a la progresión
• N:6501
• HR: 0.78 a favor de la combinación
• IC: 0.74-0.82
• P: <0.00001
Taxano vs combinación
• N: 2302
• HR: 0.72 a favor de la combinación
• IC: 0.67-0.79
• P: <0.00001
Antraciclina vs combinación
• N:2352
• HR: 0.82 a favor de la combinación
• IC: 0.75-0.89
• P: <0.00001
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Tasa de respuesta
• N:9044
• RR: 1.29 a favor de la combinación
• IC: 1.14-1.45
• P: <0.0001
Taxano vs combinación
• N: 2578
• RR: 1.03 sin diferencia
• IC: 0.72- 1.48
• P: 0.87
Antraciclina vs combinación
• N:3798
• RR: 1.19 a favor de la combinación
• IC: 1.06-1.34
• P: 0.003
Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Carrick S, Parker S, et al.
SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.
Toxicidad
• 36 estudios con datos G3/4
• Leucopenia: RR: 1.49 en contra de la combinación
• Alopecia, nausea y vómito y muertes relacionadas al trtatamiento sin diferencia.
Conclusiones:
Los regímenes de QT combinados muestran
ventaja en SG, TR y tiempo a la progresión, a coste de mayor toxicidad.
Secuencia…
Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Dear RF, McGeechan K, et al.
COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.
Meta-analisis
12 estudios
N: 2317
Objetivo: combinación vs mismos agentes
de forma secuencial
SG
• HR: 1.04 sin diferencia
• IC: 0.93-1.16
• P: 0.45
SLP
• N: 846
• HR: 1.11 en contra de combinación
• IC: 0.99-1.25
• P: 0.8
Tasa de respuesta
• RR: 1.16 a favor de la combinación
• IC: 1.06-1.28
• P: 0.001
Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)
Dear RF, McGeechan K, et al.
COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.
Toxicidad
• Neutropenia febril mas alta en la combinación
• RR: 1.32
• IC: 1.06-1.65
• P: 0.01
Toxicidad
• Sin diferencia
• Neutropenia
• Nausea y vómito
• Muertes relacionadas al tratamiento
Conclusiones:
La QT secuencial tiene una ligera ventaja en SLP con
menor toxicidad, aunque la tasa de respuesta es mayor
con la combinación; sin diferencias en SG
Duración del tratamiento…
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: ASystematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical TrialsAlessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
Objetivos:
Supervivencia global Supervivencia libre de progresión
Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados comparando un número fijo de ciclos de QT Vs mantener QT mas allá del número estándar en 1ra línea de tratamiento
11 estudios N: 2,269
Sin evidencia adecuada del número de ciclos de QT
Respuesta Tolerancia Preferencias del médico
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: ASystematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical TrialsAlessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
EstudioAutor (Año)
Régimen de QT Numero depacientes
Meses de seguimiento
Numero de ciclos
B. corto B. Largo
Coates (1987) AC o CFM x3 Vs AC o CMF hasta PE 308 48 3 PE
Harris (1990) Mitoxantrona x 4 Vs Mitoxantrona hasta PE 43 18 4 PE
Muss (1991) FAC x 6 Vs CMF x12 145 65 6 18
Ejlertsen (1993) FEC x8 Vs FEC x24 359 48 8 18
Gregory (1997) VAC/VEC/MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x6 107 36 6 12
Falkson (1998) Doxorrubicina x 6 Vs CMFPTH hasta PE 195 72 6 PE
French Epirrubicin Study Group(2000)
FEC x 4 Vs FEC x 12 417 120 4 12
Nooij (2003) CMF x 6 vs CMF hasta PE 204 72 6 PE
Gennari (2006) AT/ET 6/8 TXL 8 215 36 6 16
Mayordomo (2009) Ex 3 TXL x3 vs Ex 3 TXL x3 + TXL hasta PE 190 24 6 PE
Alba (2010) AT x 6 vs Adria liposomal hasta PE 155 56 6 PE
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: ASystematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Clinical TrialsAlessandra Gennari, Martin Stockler, et al.
J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011
SGLa duración más larga de la QT fue asociada con una reducción
estadísticamente significativa del 9% en el riesgo de muerte (HR 0.91; 95% IC, 0.84 a 0.99; p=0.046)
SLPLa QT extendida se asoció con una reducción estadísticamente
significativa en el riesgo de progresión del 36%
(HR 0.64; 95% IC, 0.55 a 0.76; p<0.001)
Manejo con antraciclinas
Antraciclinas
Agentes mas efectivos en CMM:
• Respuestas 30-50% como agentes únicos
• En combinación aumentan las tasas de respuesta y SLP
• La mejor combinación con taxanos
• Doxorrubicina (60-75 mg/m2 cada 3 sem ó 20 mg/m2 sem)
• Epirrubicina (75-100 mg/m2 cada 3 sem ó 20-30 mg/m2 sem)
SIN TX PREVIO: agente único ó en combinación
• Dosis acumulada Adriamicina: 450 – 550 mg/m2
• Epirrubicina: 800 – 1000 mg/m2
CON TX PREVIO: >12 meses
EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009
The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastaticbreast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines
and non-anthracyclinesWei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.
Retrospectivo Ene 2001 – Dic 2006
CMM(s/tx previo con antraciclinas)
n=2532 líneas de tratamiento
QT con antraciclinas
N: 109 (43%)
QT sin antraciclinas
N: 144 (57%)
THE BREAST 22 (2013) 1148-1154
Media de edad fue: 53.5 años60% RH positivos
48% Her2neu positivo Mediana de seguimiento 30.4
meses Media de líneas de tx 4.2
po
rcen
taje
meses
mSG: 33.3m Vs 34.2m(p=0.179)
po
rcen
taje
meses
mTF2: 13.3m Vs 12.7m(p=0.104)
The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastaticbreast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines
and non-anthracyclinesWei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.
THE BREAST 22 (2013) 1148-1154
First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic BreastCancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment
Alessandro Morabito
Efectividad de antraciclinas como primer línea de tratamiento en CMM o recurrente en pacientes vírgenes a tratamiento y quienes recibieron adyuvancia
THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298
4 Estudios
QT Adyuvante
Con Antraciclinas
SIN antraciclinas
(CMF – mayoría)SIN QT Adyuvante
First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic BreastCancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment
Alessandro Morabito
Estudio No. px Tx Adyuvante Tipo SG (m) TP (m) TR (%)
Kardinal et al. (1988)
425
*Sin QT (379) QT:
CMF (32) Melfalan (10)
Basada antraciclinas (2)Otros (2)
FAC
19.6
17.5
10.6
9.4
59
50
Venturini et al. (1996)
326
*Sin QT (144)QT
CMF (143)Basada antraciclinas (39)
FEC
21.1*
15.315.8
11.4*
8.86.6
58*
4344
Pierga et al (2001) 1430
*Sin QT (992)QT
CMF (190)Basada antraciclinas (165)
Basada en antraciclinas
26*
19
14*
10
66*
56
Gennari et al (2004) 291
*Sin QT (101)QT
CMF (109)Basada antraciclinas (81)
ET
27.5
23.820.2
12.5
1110.2
68
6367
THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298
Manejo con taxanos
Taxanos
EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15
La mortalidad en las pacientes reclutadas de 1995 a 2001 disminuyo en un 20-30%, coincidiendo con la introducción
de los taxanos a los esquemas de QT en CMM
años
Pro
bab
ilid
ad (
%)
SG(análisis retrospectivo)6 estudios:1983-2001
Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFPCombination Chemotherapy as Front-Line Therapy
in Untreated Metastatic Breast Cancer
n: 209
EC IV
QT Adyuvante
Sin QT Paliativa
Paclitaxel 200 mg/m2/21 d
Ciclofosfamida 100 mg/m2/d D1-14
Metotrexate: 40 mg/m2 D1 y D8
5FU: 600 mg/m2 D1 y D8
Prednisona 40 mg/m2/d D1-14
J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364
Paclitaxel CMF p
RO 29% 35% 0.37
SVLP 5.3 m 6.4 m 0.25
SVG 17.3 m 13.9 m 0.068
RC 2% 6%
RP 27% 29%
SVLPSVG
E.A. G3-4 PTX CMF p
Neutropenia 67% 73% 0.91
Trombocitopenia 1% 12% 0.0001
Nausea/Vómito 1% 8% 0.003
Mucositis 3% 6% 0.0002
Neuropatía 10% 0% 0.0001
Alopecia 76% 24% 0.0001
Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFPCombination Chemotherapy as Front-Line Therapy
in Untreated Metastatic Breast Cancer
J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364
Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, With Trastuzumab for all HER-2 Overexpressors and
Random Assignment to Trastuzumab or Not in HER-2 Nonoverexpressors: Final Results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840 (CALGB 9840)
Todos Px Semanal3
Semanasp OR
RR 42% 29% 0.0004 1.75
TPT 9 m 5 m 0.0001 1.43
SVG 24 m 16 m 0.0092 1.28
J CLIN ONCOL .2008.26:1642-1649
N: 735
Objetivo 1°: RO
Objetivo 2°: SG, SLP
Paclitaxel 80 mg/m2/semanal
Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal
Paclitaxel 175 mg/m2/3 semana
Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal
HER (-) Semanal 3 Semanas p
RR 38% 32% 0.28
TPT 7 m 6 m 0.28
SVG 22 m 20 m 0.32
3 semanas Semanal p
Neutropenia 15% 9% 0.017
Neutropenia Febril 4% 3%
Neuropatia Sensorial 12% 24%
Neuropatía Motora 4% 9%
TPT TPT
HER (-)
p: 0.0001 p: 0.28
*semanal
*trisemanal
*Trastuzumab
*No Trastuzumab
Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, (CALGB 9840)
Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review)
Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E
TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.
HR / OR (IC 95%)Total de eventos
pTaxanos Control
Sobrevida global HR: 0.91 (0.84-0.98) 1383/1947 1238/1696 P=0.01
Tiempo a la progresión
HR: 0.86 (0.80-0.92) 1560/1861 1405/1606 P=<0.0001
Respuestas globales
OR: 1.34 (1.18-1.52) 1037/2150 813/1922 P=<0.00001
Revisión sistemática de la literatura 21 estudios, 3643 pacientes
Objetivo: comparar esquemas con taxanos vs no taxanos
Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review)
Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E
TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.
HR / OR (IC 95%)Total de eventos
pTaxanos Control
Sobrevida global HR: 0.92 (0.84-1.02 882/1218 723/976 P=0.11
Tiempo a la progresión
HR: 0.99 (0.90-1.09) 1021/1218 860/976 P=0.88
Respuestas globales
OR: 1.28 (1.10-1.50) 743/1509 574/1278 P=<0.00001
Estudios de primera línea
Antraciclinas & Taxanos
Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer
Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.
J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008
Estudio Brazo control Brazo taxano No. px
TX COMBINADOPACLITAXELUKCCCR AB01
AGOEORT 10961
CCEI Pacli BCSGDOCETAXEL
TAX 307TAX 306
Estudio francésCCC P.B.
Epi + CFAEpi + CFA
Adria + CFA5FU + Adria + CFA
5FU + Adria + CFAAdria + CFA
5FU + Adria + CFA5FU + Epi + CFA
Epi + PaclitaxelEpi + Paclitaxel
Adria + PaclitaxelAdria + Paclitaxel
Docetaxel + Adria + CFAAdria + DocetaxelAdria + Docetaxel
Epi + Docetaxel
30341763705516275267
1271484429216142
TX MONODROGAPACLITAXELECOG E1193EORTC 10923DOCETAXEL
TAX 303
AdriaAdria
Adria
Paclitaxel 175Paclitaxel 200
Docetaxel 100
9198214903319898
Meta-análisis para valorar las ventajas de taxanos en
CMM
Objetivos: SLP; SG, TR
11 estudios N: 3953
Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer
Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.
J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008
Combinación Monodroga
Antrac Taxanos Antrac Taxanos
RC 6% 10% 6% 4%
RP 40% 48% 33% 29%
EE 34% 26% 37% 40%
PE 13% 7% 16% 20%
SLP 6.9 m 7.7 m 7.2 m 5.1 m
SG 19.2 m 19.8 m 18.8 m 19.6 m
TPT 10.9 m 10.5 m 11.8 m 12.6 m SG
SG: HR:0.97 p: 0.34
SLP
Tx combinado HR: 0.92 p: 0.031
Monodroga HR: 1.19 p: 0.011
Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic
Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM-9903) Phase III Study
Fase III
Aleatorizado, multicentrico
N: 144
OP: valorar toxicidad
OS: TR, SLP, SG.
Adriamicina: 75 mg/m2/3 sem
3 ciclos (2)
Docetaxel 100 mg/m2/3 sem
3 ciclos (4)
Adriamicina: 50mg/m2 +
Docetaxel: 75 mg/m2/3sem
6 ciclos
J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593
Adriamicina previa, reducción: • 2 ciclos secuencial • 50% concomitante
Características de los pacientes
Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic
Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group
(GEICAM-9903) Phase III Study
A T(n=75)
AT(n:69)
P
RC 12% 6%
RP 49% 45%
RG 61% 51% 0.20
EE 19% 17%
PE 17% 19%
Duraciónrespuesta
8.7m 7.6m
SGm 22.3m 21.8m 0.41
J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593
Toxicidad G3/4 A---T (%) AT (%) p
Tox hematológicaAnemiaLeucopeniaNeutropeniaTrombocitopeniaNeutropenia febril
1.31.3
10.72.6
29.3
1.42.9131.4
47.8.02
Tox NO hematológicaAnorexiaAsteniaCardiovascularICCConstipaciónDiarreaFiebreInfecciónMucositisNauseasNeurotoxicidadVomito
1.36.730
1.32.71.31.3128
4.18
015.9
43
5.810.15.87.27.24.34.38.7
.05
.05
.04
Antraciclinas + PaclitaxelReferencia N ESQUEMA RG(RC) TTP SG
Jassem et al,
J Clin Oncol
2001;19:1707-1715
267 AP
FAC
68%(19)
55%(8)
8.3m
6.2m
23.3m
18.3m
Biganzoli et al,
J Clin Oncol
2002;20:3114-3121
275 AP
AC
58%
54%
5.9m
6.0m
20.6m
20.5m
Luck et al,
Am Soc Clin Oncol
2000;19:73ª
AGO
560 EP
EC
46%
41%
39 sem
33 sem
NA
Carmichael et al,
Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22ª
UKCCCR
705 EP
EC
67
56
6.5
6.7
13.7
13.8
Antraciclinas + Docetaxel
Referencia N ESQUEMA RG (RC) TTP SVG
Mackey et al,
Proc AM Soc Clin Oncol
2002;21:35a
484 TAC
FAC
55%(7)
44%(3)
7.2m
6.7m
21m
22m
Nabholtz et al,
J Clin Oncol
2003;21:968-975
429 AT
AC
59% (10)
47%(7)
8.6m
7.3m
22.5m
21.2m
Bontelbal et al,
Eur J Cancer Suppl
2003;1:S202.
215 AT
FAC
62%
38%
8.1m
6.6m
22.6m
16.1m
Segundas líneas
Monoterapia
AGENTE RESPUESTA
DOCETAXEL 48%
IXABEPILONA 12-48%
CAPECITABINA 20-36 %
GEMCITABINA 14-37 %
VINORELBINE 25-47 %
MITOMICINA C 21%
CISPLATINO 13%
HEMATOL ONCOL CLIN N AM 2007;21:257-272
Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patientswith advanced breast cancer pretreated with anthracyclines
and taxanes: a systematic reviewLinda J M Oostendorp
TPT SVLP SVG RO
Capecitabina 3.9 m 4.2 m 13.5 m 57%
Vinorelbine 3.6 m 3.8 m 12.6 m 49%
Gemcitabina 1.9 m 4.5 m 9.8 m 35%
Adriamicina Liposomal
2.9 m 10.4 m 38%
LANCET ONCOL 2011; 12: 1053–61
No hay estándar de tratamiento 22 estudios
N: 2046Evaluar eficacia y seguridad
Capecitabine (10)Vinorelbine (9)*Gemcitabina (3)
Adriamicina liposomal (1)
Capecitabine
Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer.
O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.
ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.
Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer.
O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.
ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.
Respuestas objetivas 20-25%
Enfermedad estable 30-43%
SVm: 10-15 meses
Superior Survival With Capecitabine Plus DocetaxelCombination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast
Cancer: Phase III Trial Results
Fase III
N=501
Tx previo con antraciclinas
OP: SLP
OS: SG
Docetaxel 100 mg/m2 c/3 s
Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem
Capecitabine 1250 mg/m2 c/12 hrs D1-14 c/3 sem
J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002
6.1 vs 4.2 m (p=0.0001)
SLP
SG
14.5 vs 11.5 m (p=0.0126)
Superior Survival With Capecitabine Plus DocetaxelCombination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast
Cancer: Phase III Trial Results
J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002
Respuestas objetivas
Conclusión: Capecitabine + docetaxel ofrece
beneficio en : SG, SLP y RO
Perfil de toxicidad manejable Una buena opción en pacientes
tratados previamente con antraciclinas
Capecitabine + Taxanos ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVG
O´ShaughnessyJ Clin Oncol 2002;20:2812-2823
256 Xel: 1,250 mg + DTX 75m c/3 sem
DTX: 100mg/m2 c/3sem
42%
30%
6.1m
4.2mP=0.016
14.5m
11.5m P=0.001
Beslija S et alEur J Cancer Suppl2005;3:118 (abst407)
100 DTX: 100 mg/m2SC progresión Xel 1.250g c/3 sem
Xel 1.250 g + DTX: 100mg/m2 c/3 sem
40%
68%
7.7m
9.3 mP=0.001
19m
22mP=0.006
Soto et al,J Clin Oncol 2006; 24 (suppl) Abst 570
345 Xel. 1.250 g progresiónDTX: 100mg/m2 óPTX: 175 mg/m2
Xel 850 mg +DTX: 75 mg/m2
Xel: 850 mg +PTX: 175 mg/m2
46%
65%
74%
SIMILAR9 M
SIMILAR24 M
Gemcitabine
GemcitabinaEn primera línea: RO 25-30%
En esquemas combinados (2a línea después de taxanos)
◦ Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos
◦ Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%
◦ Duración de respuesta: 4.8m
PROC AM SOC CLIN ONCOL 2003;22:7
Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment
Fase III
Aleatorizado 1:1
N: 529
OP: SG
OS: TP (tiempo a la progresión), TR , DR , SLP,
Toxicidad
Hasta PE, toxicidad inaceptable o decisión del
paciente .
Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s
n: 263
Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s
Gemcitabina 1250 mg/m2 D1 y 8 c/3s
n: 226
J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008
Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment
Gemcitabine/Paclitaxel (n:266) Paclitaxel (n:263)
N % N %
Respuesta completa 21 7.9 12 46
Respuesta parcial 89 33.5 57 21.7
Tasa de respuesta 110 41.4 69 26.2
IC 95% 35.4-47.3 20.9-31.6
p 0.0002
J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008
Conclusión: La combinación ofrece beneficio en SG, SLP y respuestas
objetivas, con toxicidad manejable Es una opción para pacientes tratadas previamente con
antraciclinas
Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With
Metastatic Breast Cancer
Fase III
Aleatorizado 1:1
N: 305
6ciclos
OP: SLP
Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8
Docetaxel: 75 mg/m2 D1 c/3 sem
Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8
Capecitabine: 2500 mg/m2 D1-14
J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760
GD CD p
RG 32% 32% 0.931
RC 5% 3%
RP 27% 29%
RG 1º L 43% 29% 0.051
RG 2º L 14% 36% 0.008
Durac Resp
7.75 m 9.07 m 0.047
EE 49% 40%
PE 13% 14%
Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With
Metastatic Breast Cancer
J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760
SLP
p: 0.983 p: 0.059 p: 0.121
TFT SG
Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final
results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial
FASE III
n: 252
QT Previa: Antraciclinas + Taxanos
OP: SLP
OS: SG, TR, DR, toxicidad
Vinorelbine: 30 mg/m2 D1, D8
Gemcitabina: 1200mg/m2S D1, D8
N: 125
Vinorelbine: 30 mg/m2SC D1, D8
N: 127
LANCET ONCOL 2007; 8: 219–25
SVLP
p: 0.028Efecto Adverso G3-4 V/G V
Neutropenia 47% 28%
Anemia 3.5% 3 %
Trombocitopenia 4% 1%
Alopecia 21% 21%
Fatiga 25% 11%
Neuropatia 3% 3%
Vómito 2% 2%
G/V V p
SVLP m 6 m 4 m 0.002
SVG m 15.9 m 16.4 m 0.80
RC 6% 6% NS
RP 39% 27% NS
EE 35% 32% NS
PE 40% 58% 0.022
D. Resp 4.8 m 3.7 m 0.10
Vinorelbine
Vinorelbine•Respuestas Objetivas
─ Pacientes previamente tratados: 47%
─ Pacientes no tratados: 35-53%
─ Prolongación de la supervivencia
•Combinación con doxorrubicina no es superior que como agente único
•Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y Capecitabine
NEJM
Otros agentes
Ixabepilona
Phase II Study: Ixabepilone Monotherapyin Resistant MBCAnálogo de Epotilona B
Promueve la polimerización de microtubulos
Aprobado como monoterapia para MBC refractario a antraciclinas, taxanos y capecitabine
Pacientes elegibles: (N = 126)◦ Con progresión de la enfermedad y haber recibido previamente antraciclinas, taxanos y capecitabine
Intervención: ◦ Ixabepilone 40 mg/m2 monoterapia administrada en infusión de 3-hr el D1 cada 3 semanas
Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.
Ixabepilone: Efficacy and Safety OutcomesEficacia (N = 113)
◦ OR: 11.5%
◦ SD ≥ 6 m: 13.3%
◦ DOR: 5.7 m
◦ PFS: 3.1 m
◦ OS: 8.6 m
Seguridad (grade 3/4)◦ Neuropatía periferica (14%)
◦ Fatiga/astenia (14%)
◦ Mialgia (8%)
◦ Estomatitis/mucositis (7%)
◦ Leucopenia (49%)
◦ Neutropenia (54%)
Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.
Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: OS
SPARANO JA, ET AL. J CLIN ONCOL. 2010;28:3256-3263.
0 8 16 24 32 40
Mos
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0Pro
po
rtio
n N
ot
Pro
gre
ssed
Phase III trial N = 1221
Ixabepilone +
capecitabine
Capecitabine
Median OS
mos (95% CI)
6.2 (5.6-6.8)
4.4 (4.1-5.4)
Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: PFS
Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3256-3263.
<50 0.84 (0.68 to 1.04)<50
WhiteBlackAsianOther
70-8090-100
PositiveOther
YesNoYesNoYesNoYesNo
PositiveOther
PositiveOther
YesNo
0.80 (0.68 to 0.94)
0.82 (0.71 to 0.95)1.22 (0.63 to 2.38)0.65 (0.45 to 0.94)
0.74 (0.58 to 0.95)0.83 (0.71 to 0.96)
0.63 (0.39 to 1.01)0.83 (0.72 to 0.95)
0.82 (0.71 to 0.95)0.78 (0.59 to 1.03)0.84 (0.72 to 0.97)0.64 (0.47 to 0.87)
0.90 (0.70 to 1.16)0.77 (0.66 to 0.89)
0.85 (0.70 to 1.02)0.75 (0.63 to 0.91)
0.66 (0.46 to 0.93)0.84 ( 0.73 to 0.97)
0.96 (0.80 to 1.14)0.64 (0.53 to 0.78)
0.64 (0.48 to 0.84)0.86 (0.74 to 1.00)
0.64 (0.29 to 1.42)
Age
Race
KPS
Mod/Sev liver function at baseline
Visceral disease
Prior chemo metastatic
Anthracycline resist.
Taxane resistance
HER2 receptor status
ER Receptor
ER-PR-HER2-
0.25 5.00Favors C1.0Favors I + C
Capecitabine ± Ixabepilone in Metastatic TNBC: Pooled AnalysisPooled triple negative subgroup from 2 phase III trials* (n = 443)
Rugo HS, et al. SABCS 2008. Abstract 3057.
*CA 163-046 and CA 163-048.
Efficacy Ixa + Cape (n = 191) Cape (n = 208)
ORR, % 31 15
CR 3 1
PR 28 14
Median PFS, mos 4.2 1.7
HR (P value) 0.63 (< .0001)
Efficacy Ixa + Cape (n = 213) Cape (n = 230)
Median OS, mos 10.3 (n = 213) 9.0 (n = 230)
HR (P value) 0.87 (.18)
Phase III EMBRACE Trial of Eribulin vs TPC for Heavily Pretreated MBC
Criterios de inclusión: Cancer de mama avanzado o metastasico 2-5 lineas previas de tx:
– ≥ 2 para enfermedad avanzada– Haber recibido previamente
antraciclinas y taxanos – Progresion ≤ 6 mdesde la última QT
Neuropatia grado ≤ 2
Ale
ato
riza
ció
nOP: OS
OS: PFS, ORR, seguridad
2 : 1
TX de elección
Ciualquier monoterapia aprobada, RT o MSM
Eribulin mesylato 1.4 mg/m2 los días 1 y 8 cada
3 wks
Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
Phase III EMBRACE Trial: Overall Survival
OS: 13.1 vs 10.6 mos
PFS: 3.7 vs 2.2 mos
HR: 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P = .041)
Eribulin (n = 508)
TPC (n = 254)
Deaths: 274 (54%), eribulin; 148 (58%), TPC
100
80
60
40
20
0
OS
(%
)
0 4 8 12 16 20 24 28Mos
Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.
Study 305: EMBRACE Subset Analysis of OS by Disease Characteristics*
*Intent-to-treat population; based on a stratified Cox analysis including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata. Original analysis based on 55% events in the intent to treat population[2]
1. Twelves C, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-18. 2. Menis J. Breast Cancer. 2011;3:103-111.
Overall results[1] (n = 762)
Receptor status
No. of organs
involved
Sites of disease
ER/PgR+ (n = 528)ER/PgR- (n = 187)HER2+ (n = 123)HER2- (n = 565)ER/PgR/HER2- (n = 144)
≤ 2 (n = 537)> 2 (n = 217)
Visceral (n = 624)Nonvisceral (n = 130)
HR (95% CI)
Favors Eribulin Favors TPC
0.2 0.5 1.0 2.0 5.0
AE, %Eribulin
(n = 503)TPC
(n = 247)
Neutropenia 45 21
Leukopenia 14 6
Anemia 2 4
Febrile neutropenia 4 1
Asthenia/fatigue 9 10*
Peripheral neuropathy 8 2*
Nausea 1* 2*
Dyspnea 4* 3
Hand–foot syndrome < 1* 4*
Phase III EMBRACE Trial: Grade 3/4 Adverse Events
The incidence of fatal adverse events related to treatment was ≤ 1% in both arms
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
*Grade 3 only.
Study 301: TNBC Treatment With Eribulin vs CapecitabineOpen-label, randomized, multicenter phase III study of eribulin mesylate vs capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes
Kaufman PA, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6. Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.
Capecitabine1250 mg/m2 BID orally
on Days 1-14 every 21 days
Eribulin mesylate1.4 mg/m2 2- to 5-min IV
on Days 1, 8 every 21 days
Coprimary endpoint
OS and PFS
Secondary endpoints
Quality of life ORR Duration of response 1-, 2-, and 3-yr survival Tumor-related symptom assessments Safety parameters Population PK/PD
Patients (N = 1102)
Locally advanced or MBC ≤ 3 prior chemotherapy regimens (≤ 2
for advanced disease) Prior anthracycline and taxane in
(neo)adjuvant setting or for locally advanced or MBC
Study 301 Eribulin vs Capecitabine: OS
Eribulin vs capecitabine OS rates: 1 yr, 64.4% vs 58.0% (P = .04); 2 yr, 32.8% vs 29.8% (P = .32); 3 yr, 17.8% vs 14.5% (P = .18)
Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.
Events/n Median, Mos 95% CI
Eribulin 446/554 15.9 15.2-17.6
Capecitabine 459/548 14.5 13.1-16.0
HR: 0.88 (95% CI: 0.77-1.00; P = .056)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
ba
bil
ity o
f O
S
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60
Mos
Subgroup HR (95% CI)Median OS, Mos
Eribulin Cape
Overall 0.879 (0.770-1.003) 15.9 14.5
HER2 Status
Positive 0.965 (0.688-1.355) 14.3 17.1
Negative 0.838 (0.715-0.983) 15.9 13.5
ER Status
Positive 0.897 (0.737-1.093) 18.2 16.8
Negative 0.779 (0.635-0.955) 14.4 10.5
Triple Negative
Yes 0.702 (0.545-0.906) 14.4 9.4
No 0.927 (0.795-1.081) 17.5 16.6
Study 301: OS by Receptor Status in a Prespecified Subgroup Analysis
Kaufmann P, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6.
0.2 0.5 1.0 2.0
Favors Eribulin Favors Capecitabine
Phase II Eribulin Plus Capecitabine in MBC
Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04.
Advanced/ metastatic
breast cancer
(n = 42)
Key inclusion criteria: Up to 3 prior regimens
(any setting) Prior anthracycline
(unless CI) Prior taxane No prior capecitabine Measurable tumor disease PS 0-1
Eribulin 1.4 mg/m2 on Days
1, 8 + Capecitabine
1000 mg/m2 BID on Days 1-
14 for
21-day cycles
End of study visit within 30
days of last treatment dose
Endpoints: ORR Safety, tolerability DOR, CBR Exploratory: PK/PD
Enrollment
PD
/to
xic
ity
/de
ath
Tumor assessments performed once
every 6 wks
Phase II Eribulin Plus CapecitabinePrior anthracycline and taxane required
Up to 3 prior chemotherapy regimens
Measurable disease
N = 42 pts
ORR: 43%; CBR (ORR + SD ≥ 6 mos): 57%
Median PFS: 7.2 mos (all pts), 7.1 mos (HER2- pts)
Toxicities: 21% grade 1 hand–foot syndrome; 5%/8% grade 2/3 hand–foot syndrome
Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04. Smith J, et al. SABCS 2014. Abstract P3-09-09.
Terapia blanco
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With orWithout Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast CancerNicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011
Fase III
Aleatorizado (2:1)
n=1237
OP: SLP
Capecitabine
n=615
Bevacizumab
Placebo
Tax/Antra
n=622
Beva
Placebo
Bevacizumab: 15 mg/kg cada3 sem hasta PE o toxicidadinaceptable
Capecitabine: 1000 mg/m2c/12 hrs D1-14, c/ 21 díasDocetaxel 75-100mg/m2 c/3semAbraxane 260 mg/m2 c/3 semFAC: 500/50/500 mg/m2 c/3semFEC: 500/90-100/500 mg/m2AC 50-60/500-600 mg/m2EC 90-100/500-600 mg/m2c/3 sem
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With orWithout Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast CancerNicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011
Sup
ervi
ven
cia
Tiempo Sup
ervi
ven
cia
Tiempo (m)
Taxanos / Antraciclinas
Capecitabine
RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With orWithout Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–
Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast CancerNicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.
CapecitabinePlacebo Beva
Tax/AntraPlacebo Beva
TRO (%)23.6 35.4 37.9 51.3
0.0097 0.0054
Duración respuesta
(m)7.2 9.2 7.1 8.3
SG a 1 año (%)
74.4 81 83.2 80.7
0.076 0.44
J CLIN ONCOL 29:1252-1260. ©2011
CONCLUSIONES: Cape + Beva: 31%
reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 12% mejoría en TR
Tax/Antra + Beva: 36% reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 14% mejoría en TR
SIN BENEFICIO EN SG
RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast CancerAdam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.
Fase III
Aleatorizado (2:1)
Tx previo
n=684
OP: SLP
Taxano (44%)
Gemcitabine (23%)
Capecitabine (21%)
Vinorelbine (11%)
QT + Beva*
(n=459)
QT + Placebo
(n=225)
J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011
Bevacizumab: •10 mg/kg c/2w•15 mg/kg c/3w
•El Tx se continuo hasta
PE
RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast CancerAdam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.
J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011Su
per
vive
nci
a
Tiempo (m)
Quimioterapia Bevacizumab Placebo HR
Taxanos (m) 8.0 5.8HR 0.64; 95%IC, 0.49 - 0.84
Gemzar (m) 6.0 5.5HR 0.90; 95% IC, 0.61 - 1.32
Capecitabine (m)
6.9 4.1HR 0.73; 95% IC, 0.49 - 1.08
Vinorelbine(m)
5.7 7.0HR 1.42; 95%IC, 0.78 - 2.59
SLP
Triple negativo
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis
Meta-análisis
Evaluar la eficacia del tratamiento con agentes platinados (CDDP/CBP)
7 Estudios
N: 717
Triple negativo (225)
No triple negativo (492)
275: tratamiento neoadyuvante
442: tratamiento paliativo
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
Respuestas Clínicas Completas
p=0.53
A favor NTN A favor TN
A favor TNA favor NTN
SG a 2 años
p=0.85
Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis
ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013
SLP a 1 año
QT basada en platino en pacientes con Ca de mama avanzado triple negativo, no ofrece beneficios.
p=0.35 A favor NTN A favor TN
Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple –Negative Breast Cancer
Estudio fase II
Eficacia y seguridad de Iniparib+ QT
CMTN
Tx neo/adyuvante
>2 Tx paliativo
n=123
OP: TR (RC + RP + EE)
N: 62
CBP AUC 2 D1, 8 c/21 días
Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8
N: 61
CBP UC 2 D1, 8 c/21 días
Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8
Iniparib 4 mg/kg D1, 4, 8 y 11
N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3
Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple – Negative Breast Cancer
Gemzar/CBPIniparib (n=61)
Gemzar/CBP(n= 62)
Valor p
SG (meses) 12.3 7.7 HR 0.57, 95% IC, 0.36 – 0.90;p= 0.01
SLP (meses) 5.9 3.6 HR 0.59, 95% IC, 0.39 – 0.90; p=0.01
TR globales (%) 52% 32%
Tox Hematológica G3/4 (%)*Neutropenia*Anemia*Trombocitopenia
672337
631527
Tox No hematológica G3/4 (%)*Fatiga*ALT 7
5192
N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3
TNT: Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC
Primary endpoint: ORR in ITT population
Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity
Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD biomarkers
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Patients with ER-,
PgR-/unknown, and
HER2- or BRCA1/2+
metastatic or
recurrent LA BC
(N = 376)
Carboplatin AUC6 q3w
x 6 cycles (n = 188)
Docetaxel 100 mg/m2 q3w
x 6 cycles ( n = 188)
For both arms, crossover upon progression allowed
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): ORR
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90R
esponse a
t C
ycle
3 o
r 6 (
%)
All Pts
(n = 376)C→D D→CCrossover*
(All pts; n = 182)
BRCA1/2 Mutation(n = 43)
No BRCA1/2Mutation(n = 273)
31.4%35.6%
22.8% 25.6%
P = .44
P = .73
68.0%
33.3%
P = .03
28.1%
36.6%
P = .16
Carboplatin
Docetaxel
Crossover
*Excludes those with no first progression or not starting crossover treatment.
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Survival
Mediana de SG fue similar con carboplatino (12.4 m) y docetaxel
(12.3 m)
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SLP
%
0 3 6 9 12 15 18Meses
SLP PFS:
Carboplatin: 3.1 m (95% CI = 2.5 a 4.2)
Docetaxel: 4.5 m (95% CI = 4.1 a 5.2)
Carboplatin vs Docetaxel in Adv TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): PFS by BRCA1/2
Median PFS, mos Carbo Doc
BRCA1/2 mutated 6.8 4.8
BRCA1/2 not mutated
3.1 4.6
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
Carboplatin + BRCA1/2 mutated
Carboplatin + BRCA1/2 not mutated
Docetaxel + BRCA1/2 mutated
Docetaxel + BRCA1/2 not mutated
Months from randomization
Pro
gre
ssio
n f
ree s
urv
ival, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0180 3 6 9 12 15
Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Conclusiones
1. No hay evidencia de tasas de respuesta mayores con carboplatino vsdocetaxel en pacientes no seleccionados con TNBC
2. Las tasas de respuesta mayores y una SLP mas prolongada se observaron con carboplatino vs docetaxel en pacientes con BRCA1/2 mutado
3. El estudio genético para BRCA1/2 se sugiere para informar la opciones de tratamiento en pacientes con TNBC metastasico o con historia familiar de CM
*Recomendado por NCCN guidelines
Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. National Comprehensive Cancer Network Guidelines. 2014.
Phase Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab in Advanced TNBC
Pembrolizumab: anti–PD-1 antibody with high affinity for receptor◦ Provides dual ligand blockage of PD-L1 and PD-L2◦ No cytotoxic activity (ADCC/CDC)◦ Clinical activity in multiple tumor types, recent approval in melanoma
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Pts with recurrent
or metastatic
ER/PgR-/HER2-,
PD-L1+ BC
(N = 32)
RP
RP o EE
PE
Pembrolizumab
10 mg/kg
q2w
Discontinuation
permitted
Treat for 24 mos
or until PD or intolerable
toxicity
Discontinue
Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Tumor Regression
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Individual Evaluable Pts (n = 23)
Confirmed CR (nodal disease)
Confirmed PR
SD
PD
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100Change F
rom
Baselin
e in S
um
of
Longest
Dia
mete
r of Targ
et
Lesio
n (
%)
Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Toxicity
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
Adverse Events in ≥ 5%, % N = 32
Any Grade Grade 3-5
Arthralgia 18.8 0
Fatigue 18.8 0
Myalgia 15.6 0
Nausea 15.6 0
ALT increased 6.3 0
AST increased 6.3 0
Diarrhea 6.3 0
Erythema 6.3 0
Headache 6.3 3.1 (1 patient)
Potentially immune-related AEs (regardless of attribution): pruritus (n = 3; all grade 1/2), hepatitis (n = 1; grade 3), hypothyroidism (n = 1; grade 2)
Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Conclusions
Pembrolizumab es seguro y bien tolerado en pacientes multitratadas con TNBC avanzado con PD-L1–positivo
ORR: 18.5%
Respuestas duraderas: ◦ Mediana DOR: no alcanzada (rango: 15-40+ wks)
◦ 3 pacientes respondieron al tratamientop por ≥ 11 m
El estudio Fase II en TNBC avanzado esta planeado para 2015
Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.
108
130
214
229
181
203
132
151
87
110
75
97
52
66
26
24
151
170
258
261
239
247
8
11
2
10
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Gemcitabine and Carboplatin ± Iniparib in Pts With Metastatic TNBC
Previous treatment in GC group: 58% first line, 42% second line; 87% prior A/T ORR GC: 30%
O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3840-3847.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 262220
Pts at Risk, n
GC
GCI
GC
GCI
Log-rank P = .1114
HR: 0.85 (95% CI: 0.69-1.04)
Median OS, GC/GCI: 11.1/12.2 mos
Mos
Pro
bab
ilit
y o
f O
S
ITT
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 2 4 6 8 10 12 14 16
258
261
171
187
116
138
63
83
38
53
18
11
6
2
1
0
0
0
Pts at Risk, n
GC
GCI
Pro
ba
bil
ity o
f P
FS
GC
GCI
Log-rank P = .0271
Mos
HR: 0.79 (95% CI: 0.65-0.98)
Median PFS, GC/GCI: 4.1/5.1 mos
ITT
A futuro…
Etirinotecan Pegol (NKTR-102)Polimero conjugado del irinotecan
Mas activo y mejor tolerado que irinotecan
1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.
Etirinotecan Pegol: Maximum Decline in Tumor Measurements*[1]
1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225.
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
30% decrease
(RECIST)
100% resolution
of target lesions
*Includes both dose cohorts.
7/21 (33%) ORR in TNBC Pts[2]
Phase II study
Ch
an
ge in
tu
mo
r siz
e (
%)
BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC
ClinicalTrials.gov. NCT01492101.
HER2-Negative MBC
≥ 2 cytotoxic regimens
Prior anthracyclines, taxanes, and
capecitabine
R
NKTR-102 IVevery 21 days
Treatment of physician’s
choice
Otras opciones…Agente MA Fase Pacientes Respuestas, % (n/N)
Abemaciclib +fulvestrant[1] CDK4/6 inhibitor I HR+ MBC
19.1 (9/47) PR;29.8 (14/47) SD ≥ 24 wks;21.3 (10/47) SD < 24 wks
LEE011 and/or BYL719 + letrozole[2]
CDK4/6 inhibitor PI3K inhibitor
Ib Postmenopausal ER+ HER2- MBCPreliminary clinical activityDose escalation continues
LEE011 + EVE + EXE[3]
CDK4/6 inhibitormTOR inhibitor
Ib/IIPostmenopausal ER+ MBC;
refractory to NSAIs7 (1/14) PR; 50 (7/14) SD
BYL719 + letrozole[4] PI3K inhibitor Ib ER+ HER2- MBC11 (3/26) PR;27 (7/26) CBR
Sorafenib + letrozole[5] Multitarget TKI I/IIPostmenopausal HR+ MBC; no
prior therapy for MBC
39 (16/41) PR;41 (17/41) SD;
Median OS: 51.5 mos
ABT-888[6] PARP inhibitor IIBRCA+ MBC; no prior platinum
agentsBRCA1: 20 (4/20) CBRBRCA2: 42 (8/19) CBR
1. PATNAIK A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 534. 2. MUNSTER PN, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 533. 3. BARDIA A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 535. 4. MAYER IA, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 516. 5.
TAN AR, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 531. 6. SOMLO G, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 1021.