chemistry and metabolism of metals

8/10/2019 Chemistry and Metabolism of Metals

1/8

E n v i r o n m e n t a l

H e a l t h

P e r s p e c t i v e s

V o l .

4 0 ,

p p .

2 7 - 3 4 ,

1 9 8 1

C h e m i s t r y

a n d

M e t a b o l i s m

o f

M e t a l s

R e l e v a n t

t o

T h e i r

C a r c i n o g e n i c i t y *

I n t r o d u c t i o n

A

v a r i e t y

o f m e t a l s

h a v e b e e n i m p l i c a t e d

i n

c a r c i n o g e n e s i s

i n

b o t h

a n i m a l a n d h u m a n

s t u d i e s .

I t

i s

our purpose

h e r e

t o

c o n s i d e r

p o s s i b l e

m o l e c u l a r

m e c h a n i s m s

f o r

t h e i n d u c t i o n o f

cancer

n o t

o n l y b y

a l r e a d y

i d e n t i f i e d m e t a l

c a r c i n o g e n s ,

b u t

a l s o

b y

m e t a l

i o n s

g e n e r a l l y . T h e reason f o r t h i s a p p r o a c h

i s

t h a t

p r e s e n t k n o w l e d g e o f h u m a n m e t a l c a r c i n o g e n s

h a s come a b o u t

h a p h a z a r d l y ,

as a

r e s u l t

o f

e f f e c t s

p r o d u c e d

i n

c e r t a i n p l a c e s w h e r e a

p o p u l a t i o n h a s

b e e n

s u b j e c t e d

t o

a n u n u s u a l c o n c e n t r a t i o n

o f

c e r t a i n m e t a l s .

C a r c i n o g e n i c

m e t a l s t h u s

i d e n t i f i e d

r e s e m b l e

i n

t h e i r

c h e m i s t r y

a n d

b i o c h e m i s t r y o t he r

m e t a l s

t h a t

h a v e

n o t

b e e n

so c h a r a c t e r i z e d .

S i n c e

n o

m o l e c u l a r

m e c h a n i s m

o f

m e t a l

c a r c i n o g e n e s i s i s

p r e s e n t l y

u n d e r s t o o d ,

our

b e s t

e f f o r t s

c a n

b e d e v o t e d

t o

a c o n s i d e r a t i o n

o f t h o s e c h e m i c a l

i n t e r a c t i o n s

o f

m e t a l s t h a t

may

l e a d

t o cancer. S u c h

i n t e r a c t i o n s

c a n

t h e n b e c o n s i d e r e d as

b a s e s f o r h y p o t h e s e s

f o r

c a r c i n o g e n e s i s ,

a n d

are

m a d e a v a i l a b l e

f o r f u r t h e r

s t u d y .

C h e m i c a l

F a c t o r s i n

M e t a l

M e t a b o l i s m

O x y a n i o n s

Some

i n o r g a n i c

c h e m i c a l s w h i c h h a v e b e e n

i m p l i c a t e d

i n


c o n t a i n e l e m e n t s i n

r e l a t i v e l y h i g h

o x i d a t i o n

s t a t e s , g e n e r a l l y

as

o x y a n i o n

s a l t s .

I n d i l u t e s o l u t i o n s a t

p h y s i o l o g i c a l p H ,

t h e

s t a b l e

f o r m o f h e x a v a l e n t e l e m e n t s i s

X O 4 2 ,

e .

g . ,

X

=

* T h i s s e c t i o n

was

p r e p a r e d

b y a W o r k g r o u p c h a i r e d b y A r t h u r

E .

M a r t e l l ( T e x a s A M

U n i v e r s i t y , C o l l e g e

S t a t i o n , T e x a s

7 7 8 4 3 ) .

O t h e r

m e m b e r s o f t h e

W o r k g r o u p

were: M a t h s B e r l i n ,

G e o r g e

B r u b a k e r , G u n t h e r L .

E i c h h o r n ,

D a v i d G r o t h , K a r e n

J e n n e t t e ,

H a r o l d

P e t e r i n g ,

M a g n u s

P i s c a t o r , J a c k

S c h u b e r t ,

a n d

I m o g e n e S e v e n .

A u g u s t

1 9 8 1

C r ,

M o ,

S , S e ,

w h e r e a s

p e n t a v a l e n t

e l e m e n t s

e x i s t s

a s

e q u i l i b r i u m

m i x t u r e s o f

H Y O 4 '

a n d

H 2 Y O 4

e . g . ,

Y

=

V , P , A s 1 .

C h a n g e s i n p H

a n d / o r

c o n c e n t r a t i o n

a f f e c t t h e c h e m i c a l f o r m o f t h e

e l e m e n t ,

p o l y m e r -

a t i o n

b e i n g

a

t y p i c a l

e x a m p l e .

A l t h o u g h

i n

o t h e r

c o m p l e x e s

e l e m e n t s

i n

h i g h

o x i d a t i o n s t a t e s

h a v e

b e e n

c h a r a c t e r i z e d ,

t h e y

d o n o t

p e r s i s t

i n

n e u t r a l

a q u e o u s

s o l u t i o n a n d

q u i c k l y

h y d r o l y z e

t o

t h e

f o r m s

s t a t e d a b o v e .

S t a b l e

o x o

a n d o x y i o n s

o f

e l e m e n t s

i n

l o w e r o x i d a t i o n s t a t e s e x i s t f o r v a n a d i u m ( I V ) ,

V o 2 + ; a r s e n i c

( I I I ) ,

A s ( O H ) 3 ;

s u l f u r

( I V ) , S O 3 ? - ;

a n d

s e l e n i u m

( I V ) ,

S e O 3 ? - ( 1 ) .

C e l l s

a r e

o f t e n

c a p a b l e

o f

m e t a b o l i z i n g o x y a n i o n s .

C h r o m a t e ,

C r O 4 2 - ,

h a s b e e n

i m p l i c a t e d

a s a

c a r c i n o g e n i c

f o r m

o f c h r o m i u m f r o m e p i d e m i o l o g i -

c a l s t u d i e s a n d a n i m a l b i o a s s a y s

2 .

C h r o m a t e

e a s i l y

e n t e r s

c e l l s ,

p o s s i b l y

i n

t h e

s u l f a t e

t r a n s p o r t

s y s t e m s , w h e r e a s

c h r o m i u m

( I I I )

d o e s

n o t c r o s s

c e l l

m e m b r a n e s .

O n c e

i n s i d e

t h e c e l l ,

c h r o m a t e

i s

m e t a b o l i s e d

t o

C r ( I I I ) ,

w h i c h i s

t h e n

t r a p p e d

i n s i d e

t h e

c e l l m e m b r a n e . T h e m i c r o s o m a l

e l e c t r o n

t r a n s p o r t - c y t o c h r o m e

P - 4 5 0

s y s t e m

r e d u c e s

C r ( V I )

t o C r ( I I I )

i n

v i t r o

3 .

A r s e n i t e a n d a r s e n a t e c r o s s

c e l l m e m b r a n e s

e a s i l y .

U n i d e n t i f i e d

c e l l u l a r e n -

z y m e

s y s t e m s

a r e c a p a b l e o f m e t a b o l i z i n g

a r s e n i c

o x y a n i o n s

t o

m e t h y l a t e d

a r s e n i c

( V ) c o m p l e x e s 4 .

C a c o d y l i c

a c i d ,

( C H 3 ) 2 A s O 2 H ,

a n d m e t h a n e a r s o n i c

a c i d ,

( C H 3 ) A s O 3 H 2 ,

a r e

c a p a b l e

o f

c r o s s i n g

c e l l

m e m b r a n e s

a n d b e i n g

e x c r e t e d

b y

o r g a n i s m s

5 .

E n z y m a t i c

r e d o x a n d

a l k y l a t i o n r e a c t i o n s

a p p e a r

t o

b e

i m p o r t a n t

i n

m e t a b o l i s m

o f

i n o r g a n i c

c a r c i n o -

g e n s .

T h e r m o d y n a m i c

E f f e c t s

T h a t D e t e r m i n e

S p e c i a t i o n

I t

i s

w e l l

k n o w n

t h a t

s p e c i a t i o n o f

m e t a l

i o n s

a n d

c o m p l e x e s

c o n t r o l

t h e i r

p h y s i c a l

a n d

c h e m i c a l

p r o p e r t i e s

a s

w e l l

a s

t h e i r

b i o l o g i c a l

a n d

p h y s i o l o g i c a l

a c t i v i t y .

T h e

u n c o m p l e x e d

f o r m

o f a

m e t a l i o n

i n

2 7


2/8

a q u e o u s s o l u t i o n

i s a f u l l y - h y d r a t e d a q u o

c o m p l e x

a n d ,

a s

s u c h ,

i s

g e n e r a l l y c o n s i d e r e d

t o

b e i n i t s

m o s t

r e a c t i v e

f o r m . A q u o m e t a l i o n s

a r e

g e n e r a l l y

s t a b l e

i n

a c i d

s o l u t i o n b u t ,

w i t h t h e e x c e p t i o n

o f t h e

a l k a l i a n d

a l k a l i n e

e a r t h i o n s , a l l m e t a l i o n s

u n d e r g o

h y d r o l y s i s

i n

n e u t r a l o r a l k a l i n e s o l u t i o n

t o

f o r m

h y dr o x o c o m p l e x e s

a n d

may e v e n t u a l l y p r e c i p i t a t e

a s

t h e

i n s o l u b l e

h y d r o x i d e s .

H y d r o l y s i s

o f

m e t a l

i o n s may b e p r e v e n t e d

i f

l i g a n d s

a r e p r e s e n t

t h a t

f o r n s u f f i c i e n t l y s t a b l e

c o m p l e x e s o r

c h e l a t e s

t o

d i s p l a c e

w a t e r

o f

h y d r a t i o n

a n d

t h u s

c o m p e t e

w i t h

h y d r o l y t i c

t e n d e n c i e s .

G e n e r a l l y , c h e l a t e s

a r e

m o r e

s t a b l e ,

e s p e c i a l l y

i n d i l u t e

s o l u t i o n .

L i g a n d s

d i f f e r

i n e f f e c t i v e n e s s ,

d e p e n d i n g

o n t h e i r

a f f i n i t i e s f o r

h y d r o g e n

i o n s

a n d

f o r

a n y o t h e r m e t a l

i o n s

p r e s e n t ,

t h a t

c o m p e t e

f o r

t h e

m e t a l

i o n u n d e r c o n s i d e r a t i o n .

T h e

t h e r m o d y n a m i c p a r a m e t e r s

t h a t

m e a s u r e

q u a n t i t a t i v e l y

t h e e x t e n t t o

w h i c h t h e s e c o m p e t i n g

r e a c t i o n s

o c c u r , a n d

t h u s d e f i n e

t h e

m e t a l

s p e c i a t i o n

a s

a

f u n c t i o n o f

s o l u t i o n c o n d i t i o n s ,

may

b e

f o u n d

i n

c o m p i l a t i o n s

o f s t a b i l i t y

c o n s t a n t s 6 - 8 .

I f t h e n e c e s s a r y s t a b i l i t y

c o n s t a n t s a r e

a v a i l a b l e ,

m e t a l

i o n

s p e c i a t i o n m a y

b e d e t e r m i n e d

w i t h t h e

a i d

o f

e q u a t i o n s

o f t h e t y p e

d e s c r i b e d i n

t h e

c o m m i s s i o n e d

p a p e r

b y

M a r t e l l

9

a n d

h i g h - s p e e d

c o m p u t e r s .

T h e a q u e o u s

s o l u t i o n s

f o u n d i n v a r i o u s


c o m p a r t m e n t s

g e n e r a l l y

c o n t a i n a l a r g e

n u m b e r o f

s m a l l

m o l e c u l e s a n d m a c r o m o l e c u l e s h a vi n g a f f i n i t y

f o r

m e t a l

i o n s .

I n

o n l y

a

f e w

c a s e s a r e

t h e r e

s u f f i c i e n t s t a b i l i t y d a t a t o

c a r r y

o u t r o u g h ,

a p p r o x i m a t e

c a l c u l a t i o n s o f m e t a l s p e c i a t i o n .

T h u s ,

f o r

b l o o d

s e r u m i t h a s

b e e n

p o s s i b l e

t o

m a k e

e s t i m a t e s o f m e t a l i o n

s p e c i a t i o n

w i t h

a f o u r - m e t a l

m o d e l

( c o p p e r ,

z i n c , c a l c i u m ,

a n d

m a g n e s i u m ) .

E v e n s u c h

c r u d e

c a l c u l a t i o n s

a r e

h a m p e r e d b y

l a c k

o f i n f o r m a t i o n

o n t h e

s t a b i l i t i e s

o f

c o m p l e x e s

o f t h e

m a n y

a m i n o

a c i d s p r e s e n t .

E s p e c i a l l y

u n f o r t u n a t e

i s

t h e

l a c k o f

i n f o r m a t i o n

o n t h e

s t a b i l i t i e s o f m e t a l

c o m p l e x e s

o f t h e s e r u m

p r o t e i n s ,

w h i c h

s e e m t o

c a r r y l a r g e

f r a c t i o n s

o f

s o m e o f

t h e m e t a l

i o n s

p r e s e n t .

F o r

o t h e r

b i o l o g i c a l

f l u i d s

o f

i m p o r t a n c e

i n

a b s o r p t i o n ,

m e t a b o l i s m

a n d

p o s s i b l e


e f f e c t s

o f

m e t a l

c o m p o u n d s ,

v e r y l i t t l e

i n f o r m a t i o n

i s

a v a i l a b l e

f o r

t h e d e t e r m i n a t i o n o f m e t a l

s p e c i a t i o n

( 1 0 - 1 1 ) .

T h e r e f o r e ,

s t a b i l i t y c o n s t a n t s a n d

l i g a n d

d i s s o c i a t i o n

c o n s t a n t s a r e n e e d e d

f o r

t h e

m e t a l -

b i n d i n g s p e c i e s

t h a t

a r e

p r e s e n t

i n

t h e

i m p o r t a n t


c o m p a r t m e n t s ,

a n d

u n d e r t h e c o n d i t i o n s

t h a t

e x i s t

i n

s u c h

s y s t e m s .

K i n e t i c F a c t o r s

T h a t A f f e c t

S p e c i a t i o n

E a r l y

i n

t h e d e v e l o p m e n t o f

c o o r d i n a t i o n

c h e m i s t r y ,

i t w a s

r e c o g n i z e d

t h a t

c o m p l e x e s

o f

c e r t a i n m e t a l

2 8

i o n s , n o t a b l y C r ( I I I ) ,

C o ( I I I ) ,

R h ( I I I ) ,

I r ( I I I ) ,

P d ( I I ) , a n d P t ( I V )

a r e f o r m e d

s i g n i f i c a n t l y

m o r e

s l o w l y t h a n t h o s e

w i t h

o t h e r

m e t a l

i o n s

[ e . g . ,

M n ( I I ) ,

F e ( I I ) ,

C u ( I I ) ,

Z n ( I I ) ,

C d ( I I ) ,

H g ( I I ) ]

f o r

a n y g i v e n

l i g a n d ( e . g . ,

N H 3 ) .

M o r e o v e r , s i g n i f i c a n t

d i f f e r e n c e s

i n

r e a c t i o n

r a t e s

a r e s o m e t i m e s

o b s e r v e d

a m o n g

t h e d i f f e r e n t o x i d a t i o n

s t a t e s

o f a

g i v e n

m e t a l ; l i g a n d

e x c h a n g e

r a t e s

f o r

c o m p l e x e s

w i t h

l a b i l e

C r ( I I )

a n d

C o ( I I )

a r e u p

t o 1 4

o r d e r s

o f

m a g n i t u d e

g r e a t e r t h a n t h e

r a t e s o f

c o r r e s p o n d i n g

r e a c t i o n s o f

i n e r t

C r ( I I I )

a n d

C o ( I I I ) . T h e s e

t e r m s

a r e

a p p l i e d

t o

h o m o g e n e o u s

r e a c t i o n s

i n

s o l u t i o n ,

a n d

d o

n o t

r e f l e c t

o t h e r

k i n e t i c

a n d t h e r m o d y n a m i c

e f f e c t s

w h i c h c o n t r o l t h e

r a t e o f

d i s s o l u t i o n

o f

s p a r i n g l y s o l u b l e

s a l t s .

F o r b o t h s u b s t i t u t i o n

i n e r t a n d

s u b s t i t u t i o n

l a b i l e

c o m p l e x e s ,

t h e

t h e r m o d y n a m i c a l l y

f a v o r e d p r o d u c t

w i l l

e v e n t u a l l y

f o r m , b u t f o r


i n e r t

c o m p l e x e s ,

e v e n t u a l l y

may

e x c e e d t h e

l i f e t i m e

o f

o r g a n i s m s

i n

a

b i o l o g i c a l

s a m p l e .

F o r

s u b s t i t u t i o n i n e r t c o m p l e x e s

t h e n ,

t h e f i r s t

p r o d u c t s o b s e r v e d

i n

l i g a n d e x c h a n g e

p r o c e s s e s

a r e

o r m e d

u n d e r k d n e t i c

c o n t r o l ,

w h e r e a s

f o r s u b s t i t u t i o n

l a b i l e c o m p l e x e s ,

t h e

f i r s t o b s e r v e d

p r o d u c t i s

f o r n e d u n d e r t h e r m o d y n a m i c

c o n t r o l .

A

c o n v e n i e n t

s i m p l i f i c a t i o n r e d u c e s

t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n

s u b s t i t u t i o n i n e r t

a n d s u b s t i t u t i o n l a b i l e

c o m p l e x e s

t o t h e d i f f e r e n c e s

i n

t h e

a c t i v a t i o n

e n e r g y

f o r

t h e

l i g a n d

s u b s t i t u t i o n p r o c e s s . T h e s e

d i f f e r e n c e s

may

b e

r e l a t e d t o t h e

e l e c t r o n i c

c o n f i g u r a t i o n o f

t h e

m e t a l i o n .

T h u s , c o m p l e x e s

o f

m e t a l s

w i t h

t h e 3 d

e l e c t r o n s

a n d

h i g h l y

c o v a l e n t c o m p l e x e s

w i t h

m e t a l s

h a v i n g

s i x

o r

e i g h t e l e c t r o n s a r e s p i n

p a i r e d

( d i a m a g n e t i c )

a n d t y p i c a l l y


i n e r t .

T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n

e l e c t r o n i c

c o n f i g u r a t i o n

a n d a c t i v a t i o n e n e r g y

f o r

l i g a n d e x c h a n g e

p r o c e s s e s

e x p l a i n s

t h e

c h a n g e

f r o m


i n e r t n e s s

i n

C r ( I I I )

a n d

C o ( I I I )

t o s u b s t i t u t i o n

l a b i l i t y

i n

C r ( I I )

a n d

C o ( I I ) .

F i n a l l y ,

e x p e r i m e n t a l

e v i d e n c e

s u g g e s t s

t h a t

t h e

d o m i n a n t

r e a c t i o n

p a t h w a y

f o r


a t s i x -

c o o r d i n a t e

m e t a l s

i o n s

[ e . g . , C r ( I I I ) ,

C o ( I I I ) ]

i s

c o n t r o l l e d

b y

t h e r a t e o f d i s s o c a t i o n

o f

t h e

r e a c t i n g

c o m p l e x ,

w h e r e a s f o r

s q u a r e

p l a n a r c o m p l e x e s

[ e . g . ,

P d ( I I ) ,

P t ( I I ) ] , l i g a n d s u b s t i t u t i o n

p r o c e s s e s

a r e

c o n t r o l l e d

b y

t h e

r a t e

o f a s s o c i a t i o n

o f s o l v e n t

o r o f t h e

i n c o m i n g l i g a n d .

I m p o r t a n c e

o f

S p e c i a t i o n

i n

D o s e

E f f e c t - R e s p o n s e R e l a t i o n s h i p s

A s t h e


w i l l

a f f e c t

s p e c i a t i o n ,

i t

i s

d i f f i c u l t t o

e x t r a p o l a t e

t h e

e f f e c t s

f o u n d

a t

h i g h

d o s e s t o l o w d o s e s .

A r s e n i c

may

o f f e r a

g o o d

e x a m p l e .

T h i s m e t a l


H e a l t h



3/8

( m e t a l l o i d ) a p p e a r s i n t w o

o x i d a t i o n

s t a t e s ,

( I I I )

a n d ( V ) . T r i v a l e n t a r s e n i c , a s t h e t r i o x i d e o r a s

a r s e n i t e ,

i s r e g a r d e d

a s b e i n g a c a r c i n o g e n i c

a g e n t .

D a t a f r o m a n i m a l e x p e r i m e n t s a n d f r o m h u m a n

b e i n g s

s h o w

t h a t

i n

t h e

b o d y t r i v a l e n t a r s e n i c i s

o x i d i z e d t o t h e

p e n t a v a l e n t f o r m a n d e x c r e t e d a s

m o n o m e t h y l a n d

d i m e t h y l

c o m p o u n d s . A c c o r d i n g

t o

S m i t h

e t

a l .

( 1 2 ) ,

t h e

m e t h y l a t e d

c o m p o u n d s

o c c u r

i n

t h e s a m e

p r o p o r t i o n , a b o u t 6 6 o f t o t a l

a r s e n i c i n t h e u r i n e

f r o m w o r k e r s

e x p o s e d

t o l o w

a n d h i g h

l e v e l s

o f

a i r b o r n e a r s e n i c t r i o x i d e , i n d i c a t i n g

t h a t t h e r a t e o f b i o t r a n s f o r m a t i o n d i d n o t c h a n g e

w i t h

d o s e . H o w e v e r , a t a b l e

i n

t h e i r

p a p e r s h o w s

t h a t ,

i n

f a c t ,

t h e r a t i o A s ( I I I ) / A s ( V ) i n c r e a s e s w i t h

i n c r e a s i n g e x p o s u r e .

E x p o s u r e

t o h e x a v a l e n t c h r o m i u m i s

a s s o c i a t e d

w i t h a n

i n c r e a s e d o c c u r r e n c e o f l u n g c a n c e r a m o n g

o c c u p a t i o n a l l y e x p o s e d w o r k e r s .

A s d i s c u s s e d

i n

t h e

w o r k i n g p a p e r b y

J e n n e t t e

( 1 3 ) , C r ( V I )

i n

t h e

f o r m

o f

a n o x y a n i o n

c a n

p e n e t r a t e

c e l l

m e m b r a n e s ,

w h e r e a s

C r ( I I I ) c o m p o u n d s

d o

n o t p e n e t r a t e .

I n

l i v e r c e l l s

C r ( V I )

i s

r e d u c e d

t o

C r ( I I I ) ,

p r o b a b l y

m e d i a t e d

t h r o u g h

t h e

P - 4 5 0

s y s t e m

3 . H o w e v e r ,

t h e

t a r g e t

o r g a n i s t h e

l u n g , a n d i t

h a s

b e e n

s h o w n

t h a t

m i c r o s o m e s f r o m r a t

l u n g

d o

n o t d e a c t i v a t e

h e x a v a l e n t c h r o m i u m

w i t h

r e g a r d t o m u t a g e n i c i t y

1 4 .

M e m b r a n e T r a n s p o r t

S m a l l

m o l e c u l e s

m a y

e n t e r

c e l l s

b y p a s s i v e

d i f f u s i o n

a n d / o r

b y

m e d i a t e d

p e r m e a t i o n

( 1 5 ) .

G e n e r a l l y ,

n e u t r a l m o l e c u l e s

c a n

d i f f u s e a c r o s s

m e m b r a n e s

a n d b e

e a s i l y

t a k e n

u p b y

c e l l s . A n i o n s s e e m

t o

b e

a b l e

t o

d i f f u s e a c r o s s m e m b r a n e s m u c h m o r e

r e a d i l y

t h a n

c a t i o n s .

S p e c i f i c

a n i o n

t r a n s p o r t s y s t e m s

a n d

c a t i o n

t r e a n s p o r t

s y s t e m s

a r e k n o w n

t o b e

r e s p o n s i b l e

f o r

m e m b r a n e

p e n e t r a t i o n

a s

p h o s p h a t e , s u l f a t e ,

m a g n e s i u m , c a l c i u m , s o d i u m ,

a n d

p o t a s s i u m 1 6 .

M a c r o m o l e c u l e s a n d

p a r t i c l e s may

e n t e r

c e l l s

b y

e n d o c y t o s i s .

E f f i c i e n t h o m e o s t a t i c

m e c h a n i s m s e x i s t

f o r e s s e n t i a l

e l e m e n t s

s u c h

a s

c o p p e r , z i n c ,

a n d

i r o n

1 7 .

P r o t e i n s w h i c h

s p e c i f i c a l l y

b i n d

m e t a l s ,

s u c h

a s

c a l c i u m - b i n d i n g p r o t e i n

a n d z i n c - b i n d i n g

p r o t e i n ,

h a v e b e e n

i d e n t i f i e d

a s

t r a n s p o r t e r

m o l e c u l e s

( 1 8 ) .

O x y a n i o n s ,

s u c h

a s c h r o m a t e a n d

a r s e n a t e , may

e n t e r c e l l s

u s i n g

t h e

p h o s p h a t e

a n d

s u l f a t e

t r a n s p o r t

s y s t e m s n o r m a l l y

f o u n d

i n

m e m b r a n e s

1 3 .

C e l l

m e m b r a n e s

a r e

r e l a t i v e l y i m p e r m e a b l e

t o

C r ( I I I )

c o m p l e x e s ( 1 9 ) .

T h e

l i g a t i o n

a n d

f o r m

o f a m e t a l c a n

s i g n i f i c a n t l y

a f f e c t t h e

a b i l i t y

o f

a

m e t a l t o

p e n e t r a t e

t h e

m e m b r a n e .

N e u t r a l

c o m p l e x e s ,

s u c h a s t h e

a n t i t u m o r

a g e n t s

c i s - d i c h l o r o d i a m m i n e

p l a t i n u m

I I ,

a n d

3 - e t h o x y - 2 - o x o b u t y r a l d e h y d e b i s ( t h i o s e m i c a r b a -

z o n a t o ) c o p p e r I I , r e a d i l y

c r o s s

m e m b r a n e s ,

w h e r e -

a s t h e

p o s i t i v e l y

c h a r g e d s p e c i e s

t e t r a - a m m i n e -

A u g u s t

1 9 8 1

p l a t i n u m ( I I )

a n d h e x a q u o c o p p e r ( I I ) a r e

n o t

t a k e n

u p b y

c e l l s ( 2 0 ) .

I o n o p h o r e s ,

s u c h

a s

t h e

c y c l i c

n e u t r a l

p e p t i d e a n t i b i o t i c

v a l i n o m y c i n

a n d n e u t r a l

m a c r o t e t r o l i d e

a n t i b i o t i c

n o n a c t i n , c o m p l e x a l k a l i

m e t a l s a n d t r a n s p o r t t h e m t h r o u g h

m e m b r a n e s

2 1 .

T h e a n i o n

a s s o c i a t e d

w i t h t h e c a t i o n a f f e c t s

t h e

r a t e

o f d i f f u s i o n o f t h e s e

c o m p l e x e s t h r o u g h

m e m b r a n e s

a n d may f o r m

a n

i o n - p a i r

w i t h

t h e

i o n o p h o r e - c a t i o n

c o m p l e x ( 2 2 ) .

H e m e , a n e u t r a l

F e ( I I ) c o m p l e x ,

e a s i l y

c r o s s e s

t h e

m i t o c h o n d r i a l

m e m b r a n e

a n d e n t e r s

p e r o x i s o m e s

( 2 3 ) .

I r o n b o u n d t o t r a n s f e r r i n

i s

t a k e n u p

b y

r e t i c u l o -

c y t e s b y

e n d o c y t o s i s ( 2 4 ) . P a r t i c l e s

o f

n i c k e l

s u b s u l f i d e , a - N i 3 S 2 , i n

m i c e

w e r e f o u n d w i t h i n

m a c r o p h a s e s ( 2 6 ) . T h e r o l e

o f

p h a g o s o m e s i n

n i c k e l

m o b i l i z a t i o n

i s n o t

u n d e r s t o o d .

P r o p o s e d M o d e l s o f

C a r c i n o g e n e s i s

D i r e c t

R e a c t i o n s

o f M e t a l s

w i t h

N u c l e i c

A c i d s

DNA.

M u c h e v i d e n c e i n d i c a t e s

t h a t

t h e p r i -

m a r y

l o c u s

o f


i s

t h e

D N A m o l e c u l e .

I t

i s , t h e r e f o r e ,

a p p r o p r i a t e

t o

d i r e c t a t t e n t i o n t o

t h e

w a y s

i n

w h i c h m e t a l i o n s c a n

p r o d u c e

p o t e n -

t i a l l y

d e l e t e r i o u s

e f f e c t s

o n DNA.

T h e s e

e f f e c t s

c o u l d

b e

p r o d u c e d e i t h e r b y

d i r e c t

i n t e r a c t i o n

w i t h

DNA o r

i n d i r e c t l y

t h r o u g h

t h e

i n f l u e n c e

o f

m e t a -

b o l i c

e v e n t s

t h a t

e v e n t u a l l y

l e a d t o

D N A

d a m a g e .

T h e

D N A

m o l e c u l e p r e s e n t s t w o t y p e s o f b i n d i n g

s i t e s

t o

m e t a l

i o n s

f o r

d i r e c t i n t e r a c t i o n : t h e

p h o s -

p h a t e g r o u p s

i n

t h e

d e o x y r i b o s e p h o s p h a t e

b a c k -

b o n e a n d

a

v a r e i t y

o f e l e c t r o n

d o n o r

g r o u p s

o n

t h e

b a s e s . M e t a l s

r e a c t w it h b o t h

t y p e s

o f

s i t e s ,

a n d

r e a c t i o n w i t h e i t h e r c a n l e a d t o p o t e n t i a l l y d e l e t e r i -

o u s e f f e c t s

( 2 7 ) . M a n y

m e t a l s

r e a c t w i t h b o t h

p h o s p h a t e s

a n d

b a s e s ;

b u t s o f t m e t a l s

[ f o r d e f i n i t i o n ,

s e e M a r t e l l

9 ]

t e n d

t o

f a v o r

b a s e s ,

a n d

h a r d

m e t a l s

t e n d t o f a v o r t h e p h o s p h a t e s .

S p e c i f i c b i n d i n g

s i t e s t h a t

h a v e b e e n d e m o n -

s t r a t e d o n

t h e

b a s e s

a r e

t h e

N ( 3 ) ,

a n d

o c c a s i o n a l l y

0 ( 2 )

p o s i t i o n s o f

p y r i m i d i n e s ,

a n d

t h e

N ( 7 )

a n d

N ( 1 )

p o s i t i o n s

o f

p u r i n e s . F r e q u e n t l y , c h a n g e s

i n

r e a c -

t i o n

c o n d i t i o n s r e s u l t

i n

t h e

b i n d i n g

o f m e t a l t o a

d i f f e r e n t

s i t e .

C h e l a t i o n

b y b i n d i n g

t o

a d j a c e n t

s i t e s h a s

b e e n

p o s t u l a t e d ,

b u t e v i d e n c e

p r o d u c e d

s o

f a r h a s

n o t

s u p p o r t e d

t h i s

t y p e

o f

c o m p l e x a t i o n

( 2 8 ) .

I t

h a s

b e e n

d e m o n s t r a t e d t h a t m e t a l - b a s e

b i n d -

i n g c a n l e a d

t o t h e

f o r m a t i o n o f c r o s s l i n k s

b e t w e e n

t h e D N A

s t r a n d s

[ e . g . ,

w i t h

C u ( I I ) , N i ( I I ) , Z n ( I I ) ,

C d ( I I ) , P t ( I I ) ( 2 7 ) ] .

S u c h

b i n d i n g

i s

p o t e n t i a l l y

d a m a g i n g ,

a s i s

t h e

l i n k a g e

o f

a d j a c e n t

b a s e s

b y

2 9


4/8

p l a t i n u m c o m p l e x e s u s e d a s a n t i t u m o r a g e n t s

( 2 9 ) .

B i n d i n g o f

m e t a l s

t o

t h e

b a s e s

d r a m a t i c a l l y

c h a n g e s

t h e c l e a v a g e

s p e c i f i c i t y

o f e n z y m e s

t h a t

a c t o n

D N A

( e . g . , C u ( I I ) , H g ( I I ) ) .

W h i l e m e t a l

b i n d i n g

t o

p h o s p h a t e

g r o u p s

s t a b i -

l i z e s t h e

D N A

d o u b l e h e l i x , a n

e x c e s s

o f

m e t a l

i o n s

[ e . g . ,

M g ( I I ) ] c a n

b r i n g

a b o u t

t h e

m i s p a i r i n g

o f

b a s e s

( 3 0 ,

3 1 ) .

T h e

p o t e n t i a l

o f

d a m a g e

f r o m

t h i s

p h e n o m e n o n

i n r e p l i c a t i o n , t r a n s c r i p t i o n ,

a s w e l l a s

i n t r a n s l a t i o n , i s o b v i o u s

a n d

h a s b e e n

o b s e r v e d

i n

D N A

s y n t h e s i s .

M e t a l s ,

a n d m o s t p r o f o u n d l y

b a s e b i n d i n g m e t a l s

[ e . g . ,

C u ( I I ) , P t ( I I ) ]

a f f e c t t h e

c l o s e

p a c k i n g

o f

D N A

m o l e c u l e s

i n

D N A - p r o t e i n c o m p l e x e s

( 3 2 )

a n d

c o u l d , t h e r e f o r e ,

i n f l u e n c e

t h e

a r r a n g e m e n t

o f

D N A

a n d p r o t e i n

i n t h e

c h r o m o s o m e .

B o t h

D N A

r e p l i c a t i o n

a n d

t r a n s c r i p t i o n i . e . ,

RN A

s y n t h e s i s ) r e q u i r e d

t h e

p a r t i c i p a t i o n

o f m e t a l

i o n s .

S e v e r a l

m e t a l s

c a n

s e r v e

t h i s

f u n c t i o n ,

w i t h

s o m e w h a t

d i f f e r e n t

r e s u l t s .

W h e r e a s

m a g n e s i u m

l e a d s t o

h i g h f i d e l i t y

i n

b o t h

b a s e a n d

s u g a r

i n c o r p o r a t i o n , m a n g a n e s e

c a n

p r o d u c e i n f i d e l i t y

i n

b o t h p r o c e s s e s

( 2 8 ) .

F o r

e x a m p l e , M n ( I I )

c a u s e s

i n c o r p o r a t i o n

o f

d e o x y n u c l e o t i d e s

i n t o

RN A

( 3 2 ) .

M o d i f i c a t i o n

o f t h e

DN

t e m p l a t e b y

m e t a l

b i n d i n g

( a s

o b s e r v e d

f o r

P t ( I I ) )

l e a d s t o

m a j o r

d e c r e a s e s

i n

t h e

l e n g t h s

o f

t h e RN A

c h a i n s

p r o -

d u c e d

i n

t r a n s c r i p t i o n

( 3 3 ) .

T h e a n t i t u m o r

p r o p e r t i e s o f

c e r t a i n p l a t i n u m

c o m p l e x e s

h a v e

r e c e i v e d

m u c h

a t t e n t i o n a n d a r e

b e l i e v e d

t o r e s u l t

f r o m

D N A i n t e r a c t i o n .

T h e s e

s t u d i e s

a r e

a l s o r e l e v a n t t o


( 3 4 ) .

I n

s u m m a r y ,

m e t a l

i o n s

b i n d i n g

t o

DNA

p r o d u c e

m a n y d a m a g i n g

e f f e c t s o n

t h e

D N A

a n d ,

w h i l e

n e c e s s a r y i n

r e p l i c a t i o n

a n d

t r a n s c r i p t i o n ,

c a n c a u s e

e r r o r s t o o c c u r

i n

t h e s e

p r o c e s s e s .

I t m u s t b e

e m p h a s i z e d

t h a t

m a n y

o f t h e s e

s t u d i e s

a r e

i n v i t r o

s t u d i e s . T o d e t e r m i n e

t h e i r t r u e

r e l e v a n c e t o

c a r c i n o g e n e s i s ,

w o r k

o u t l i n e d

l a t e r

u n d e r R e c o m -

m e n d a t i o n s f o r

F u t u r e

R e s e a r c h

i s

r e q u i r e d .

I t

s h o u l d

a l s o

b e

p o i n t e d

o u t t h a t c o n c e n t r a t i o n s

o f

m e t a l i o n s

r e q u i r e d

t o

p r o d u c e

a s i m i l a r

e f f e c t

i n

v i t r o a n d i n v i v o

c o u l d

b e

v e r y

d i f f e r e n t .

RNA.

M a n y

o f

t h e

e f f e c t s o f

m e t a l

i o n s

o n D N A

a l s o

o c c u r

t h r o u g h

b i n d i n g

w i t h

RN A

( e . g . ,

c r o s s l i n k i n g ,

m i s p a i r i n g ) .

H o w e v e r ,

RN A

c o n t a i n s

a n

a d d i t i o n a l

b i n d i n g

s i t e

n o t

p r e s e n t

o n

D N A ,

t h e

2

OH g r o u p . T h e m a j o r e f f e c t o f t h i s g r o u p , n e v e r -

t h e l e s s , f o r

p o t e n t i a l l y

d e l e t e r i o u s r e a c t i o n s

w i t h

m e t a l i o n s i s t h a t i t m a k e s

p o s s i b l e

t h e

d e g r a d a t i o n

o f RN A

b y

p h o s p h a t e - b i n d i n g

m e t a l s

[ e . g . , Z n ( I I ) ,

P b ( I I ) , C e ( I I I ) ] ,

w h i c h

c l e a v e t h e

p h o s p h o d i e s t e r

l i n k a g e

t h r o u g h

t h e i n t e r m e d i a t e

f o r m a t i o n

o f a

2 , 3 - c y c l i c p h o s p h a t e ( 2 7 ) .

S i n c e

m i s p a i r i n g

o f b a s e s

a t

h i g h

m e t a l

i o n


( 3 0 ) c a n

l e a d t o e r r o r

i n t h e

i n c o r p o -

3 0

r a t i o n o f a m i n o a c i d s i n t o

p r o t e i n s ,

m e t a l i o n s

c a n

a l s o

i n d u c e

e r r o r s

i n

t r a n s l a t i o n . I n

f a c t , m e t a l i o n s

a r e i n v o l v e d

i n a l l

o f t h e c o m p l i c a t e d

s t e p s i n

p r o t e i n s y n t h e s i s a n d , i n t h e

w r o n g

c o n c e n t r a t i o n s ,

c o u l d

l e a d

t o e r r o r s i n

a n y

o f t h e s e

s t e p s .

I n d i r e c t M o d e s

E f f e c t s o n

D N A R e p a i r . M e t a l s

s u c h a s

N i ( I I ) ,

M n ( I I ) ,

C r ( I I I ) ,

C o ( I I ) , B e ( I I ) ,

C d ( I I ) , a n d

P b ( I I )

d e c r e a s e

t h e

f i d e l i t y o f

D N A s y n t h e s i s

i n v i t r o ( 3 5 ) .

T h e i n c o r p o r a t i o n o f

n o n c o m p l e m e n t a r y

n u c l e o t i d e s

i n

t h e p r e s e n c e o f t h e s e

m e t a l s

b y

E .

c o l i D N A

p o l y m e r a s e I

s u g g e s t s a p o s s i b l e p a t h w a y

t o

s o -

m a t i c

m u t a t i o n b y m e t a l s v i a m i s r e p l i c a t i o n .

I n

a d d i t i o n , d e c r e a s e s

i n

t h e f i d e l i t y o f

D N A r e p a i r

p o l y m e r a s e s b y m e t a l s s u g g es ts a

p o s s i b l e

p a t h w a y

w h e r e b y m e t a l s

m i g h t a c t a s c o m u t a g e n s .

B e ( I I )

f o r m e d a s t r o n g c o m p l e x w i t h D N A

p o l y m e r a s e

I

w h i c h

c o n s e q u e n t l y

f u n c t i o n e d

i m p r o p e r l y

( 3 6 ) .

D N A

p o l y m e r a s e s

a r e Z n - m e t a l l o p r o t e i n s ,

a n d

s u b -

s t i t u t i o n

o f a n o t h e r

m e t a l ,

e . g . , c o b a l t , f o r t h e z i n c

w o u l d b e

e x p e c t e d t o c h a n g e t h e

a c t i v i t y a n d / o r

s p e c i f i c i t y o f

t h e

e n z y m e s . I n o r g a n i c s p e c i e s w h i c h

i n h i b i t RN A

p o l y m e r a s e

a c t i v i t y c o u l d i n h i b i t t h e

i n d u c i b l e

S O S r e p a i r s y s t e m w h i c h i s

e r r o r -

p r o n e .

D N A s y n t h e s i s b y m a m m a l i a n D N A

p o l y m e r a s e

a

i s i n h i b i t e d b y s u l f h y d r y l

r e a g e n t s .

M a n y

i n o r g a n i c a g e n t s w h i c h a r e k n o w n t o i n h i b i t

s u l f h y d r y l e n z y m e s

c o u l d

b e e x p e c t e d

t o

i n h i b i t

D N A

s y n t h e s i s

a n d

r e p a i r

i n

m a m m a l i a n c e l l s , e . g . ,

a r s e n i t e , s e l e n i t e , c a d m i u m

a n d

m e r c u r y .

M o d i f i c a t i o n

o f M e t a b o l i c

P r o c e s s e s .

S e v e r a l

c h e m i c a l

m e c h a n i s m s

e x i s t

w h e r e b y s o m e m e t a l s

m a y i n h i b i t

o r

e n h a n c e

t h e c a r c i n o g e n i c e f f e c t s

o f

o t h e r m e t a l s

o r

n o n m e t a l s F u r t h e r m o r e , s o m e

m e t a l s

a n d

t h e i r

c o m p l e x e s m a y a l t e r t h e a p p a r e n t

a c t i v i t y

t o

k n o w n o r g a n i c c a r c i n o g e n s . T h e u l t i -

m a t e m a n i f e s t a t i o n o f t h e s e p r o c e s s e s d e p e n d s

o n

p h y s i c o c h e m i c a l , b i o c h e m i c a l ,

a n d

p h a r n a c o d y n a m i c

c o n s i d e r a t i o n s

a s o u t l i n e d b e l o w .

M e t a l - M e t a l E x c h a n g e . M e t a l - m e t a l e x c h a n g e

m a y

b e

i n v o l v e d

i n

r e l e a s e o r f i x a t i o n o f


m e t a l s

i n

b i o l o g i c a l s y s t e m s .

When

o n e m e t a l

d i s p l a c e s a n o t h e r ,

t h e

n e t

r e s u l t

c a n

e i t h e r

b e

f i x a t i o n

o f t h e

m e t a l

o r

i t s e l i m i n a t i o n . I n

t h e s e

c a s e s

we

a r e

r e f e r r i n g t o

l a b i l e

m e t a l

c o m b i n a t i o n s

a n d n o t t h e

p r a c t i c a l l y

u n d i s p l a c e a b l e

m e t a l s p r e s -

e n t

i n

m e t a l l o e n z y m e s .

T h e

d i s p l a c e a b l e

m e t a l s

a r e

u s u a l l y

l a b i l e

c o m p o n e n t s

o f e s s e n t i a l m a c r o m o l e -

c u l e s o r

s u r f a c e s .

T h e y

c a n

b e

e s s e n t i a l m e t a l s s u c h

a s

m a g n e s i u m ,

c a l c i u m ,

m a n g a n e s e

o r

z i n c ,

o r

a n o t h e r

t o x i c o r

e x o g e n o u s

m e t a l .

T h e

r e a c t i o n

c a n

b e

f o r m u l a t e d

a s :

M 1

M g - L

= M1-L

M 2


H e a l t h



5/8

or

M 1 L j

M2L2 M2L1

M1L2

w h e r e

L

r e p r e s e n t s

a

m a c r o m o l e c u l e

or s u r f a c e

s u c h as

t h a t

o f

a

b i o l o g i c a l

m e m b r a n e or

p a r t i c u l a t e

or s i m p l y a n o t h e r

l i g a n d .

P e r h a p s

t h e b e s t

k n o w n o f

t h e

h y d r o l y t i c

m e t a l l o e n z y m e s i s

c a r b o x y p e p t i d a s e

a ,

w i t h

a

s i n -

g l e

z i n c

i o n

a t

t h e

a c t i v e s i t e

( 3 7 ) . T h e

n a t i v e

e nz y m e e x h i b i t s p e p t i d a s e

a n d

e s t e r a s e

a c t i v i t y

t o w a r d

a w i d e

v a r i e t y

o f s u b s t a n c e s .

T h e z i n c i o n o f

c a r b o x y p e p t i d a s e may r e a d i l y b e

s u b s t i t u t e d

b y

o t h e r m e t a l

i o n s . F o r e x a m p l e ,


o f

C o ( I I )

f o r z i n c r e s u l t s i n

c o m p l e t e

l o s s

o f

p e p t i d a s e

a c t i v i t y

b u t

r e t e n t i o n

o f

r e d u c e d

e s t e r a s e

a c t i v i t y .

I t

h a s

b e e n

c l a i m e d

t h a t s u b s t i t u t i o n

o f

C o ( I I I ) ,

among o t h e r

i o n s ,

f o r

z i n c

r e s u l t s

i n

c o m p l e t e

l o s s

o f b o t h p e p t i d a s e

a n d

e s t e r a s e

a c t i v i t y .

I n c o r p o r a -

t i o n

o f

a C o ( I I I ) c o m p l e x

near

t h e

a c t i v e

s i t e

a l s o

r e s u l t s

i n

l o s s

o f

a c t i v i t y

( 3 8 ) .

B l u e

copper

p r o t e i n s b e l o n g i n g

t o t h e a z u r i n

f a m i l y

h a v e

b e e n

c h a r a c t e r i z e d

f r o m

p l a n t , f u n g a l ,

b a c t e r i a l ,

a n d

m a m m a l i a n

sources.

An a z u r i n

t y p e

p r o t e i n

c o n t a i n i n g

a s i n g l e

copper

i o n i s o f t e n

a s s o c i a t e d

w i t h

c y t o c h r o m e

c o x i d a s e , a n d

i s

pre-

s u m e d

t o h a v e

a r o l e

i n

t h e t e r m i n a l

o x i d a s e

c y c l e .

T h e

o n l y

k n o w n s u b s t r a t e

i s t h e

e l e c t r o n . T h e

copper

i o n

may

b e

r e p l a c e d

b y

a

C o ( I I )

i o n w h i c h

appears

t o

occupy

t h e

copper

s i t e

w i t h o u t

d i s t o r -

t i o n . T h e

C o ( I I I )

s u b s t i t u t e d a z u r i n s are

d e v o i d

o f

a z u r i n

r e d o x

p r o p e r t i e s ,

as are t h e

m e t a l - f r e e

p r o t e i n s .

T h u s ,

m e t a l

r e m o v a l

or


d e -

f e a t s t h e r o l e

o f

a z u r i n

i n

t h e t e r m i n a l

o x i d a s e

a c t i v i t y

o f

c y t o c h r o m e

c

s y s t e m s

( 3 9 , 4 0 ) .

P h y s i c a l C a r i e r s .

By

t h i s

m e c h a n i s m

t h e

m e t a l

i n

a


f o r m a c t s t o s o r b a n

o r g a n i c

c a r c i n o g e n

( e . g . ,

b e n z p y r e n e - F e 2 O 3 ) . T h e

s o r p t i o n

c a n e i t h e r

b e

s u r f a c e or i n t e r s t i t i a l ,

or

b o t h .

T h i s

r e s u l t s

i n

a h i g h l o c a l

c o n c e n t r a t i o n o f

t h e c a r c i n o -

g e n .

T h i s

process

c an

r e d u c e c a r c i n o g e n i c i t y

b y

h a s t e n i n g

t h e

e l i m i n a t i o n

o f t h e c a r c i n o g e n - p a r t i c u l a t e

c o m b i n a t i o n ,

as

w i t h

t h e o r a l i n t a k e o f


c a r r i e r s

w h i c h

may

f o r m a

c o m b i n a t i o n t o e l i m i n a t e

a

c a r c i n o g e n

f r o m

t h e

g a s t r o i n t e s t i n a l

t r a c t .

O n

t h e

o t h e r

h a n d ,

i t

may

e n h a n c e

t h e

c a r c i n o g e n i c i t y

b y

b r i n g i n g

t h e

h i g h

s u r f a c e c o n c e n t r a t i o n

o f t h e

c a r c i n o g e n

on

t h e

c o m b i n a t i o n i n t o d i r e c t

c o n t a c t

w i t h

t h e c e l l s o f

t h e t a r g e t t i s s u e , as may

occur

i f

t h e c o m b i n a t i o n i s

l o d g e d

i n t h e

l u n g

f o r a n

i n d e f i n i t e

p e r i o d .

C h e m i c a l

C a r i e r s .

I n

t h i s i n s t a n c e

t h e n a t u -

r a l l y

occurring

c o m p l e x i n g

l i g a n d s

o f

b o d y

f l u i d s

s u c h as

c i t r a t e ,

a m i n o

a c i d s , p o l y p h o s p h a t e s ,

a n d

m a c r o m o l e c u l e s

may

r e a c t w i t h a

m e t a l a n d

t h e r e b y

m o d i f y

i t s

t r a n s p o r t ,

a l t e r i t s

a v a i l a b i l i t y

f o r

reac-

t i o n

w i t h

c r i t i c a l

c e l l

r e c e p t o r s ,

or s t a b i l i z e

n o r m a l

A u g u s t

1 9 8 1

o r u n u s u a l o x i d a t i o n s t a t e s .

G e n e r a l l y , w h e n

l o w

c o n c e n t r a t i o n s o f

m e t a l s

a r e

i n v o l v e d ,

t h e r e l a -

t i v e l y

h i g h e r

l e v e l s o f

l i g a n d s

w i l l

r e a c t

w i t h

t r a n s i t i o n

m e t a l s t o f o r m

m i x e d

o r

t e r n a r y c o m p l e x e s

w i t h

t h e i r

o w n c a p a c i t y t o t r a n s p o r t

m e t a l s .

C e r u l o p l a s m i n ,

a

b l u e p r o t e i n f r o m

h u m a n s e r u m ,

h a s b e e n r e g a r d e d a s

a p r i m a r y

c o p p e r

t r a n s p o r t

a n d

s t o r a g e

a g e n t .

A

m o l e c u l e

o f

t h i s

p r o t e i n

o f

m o l e c u l a r

w e i g h t

u p t o 6 0 0 , 0 0 0

c o n t a i n s

8 t o 1 0

s t r o n g l y b o u n d

c o p p e r

i o n s a t

t h e

a c t i v e

s i t e s ,

w h i c h

may h a v e a s i g n i f i c a n t

r o l e i n m e t a l s t o r a g e

a n d t r a n s p o r t

a n d

a l s o i n

s t a b i l i z i n g

t h e

u n u s u a l l y

l a r g e m u l t i - c o m p o n e n t

p r o t e i n ( 4 1 ) .

I t

s h o u l d b e

n o t e d t h a t

c o m p l e x e d

m e t a l

i o n s ,

a f t e r

e n t r a n c e i n t o t h e

c e l l s ,

may

g e n e r a t e f r e e

r a d i c a l s

( 4 2 )

o r

m o d i f y

t h e i r

h a l f - l i v e s

o r

t u r n o v e r

t i m e ,

t h u s a l t e r i n g

n o r m a l

s c a v e n g i n g m e c h a n i s m s .

F r e e r a d i c a l s a n d

a s s o c i a t e d H 2 0 2 p r o d u c e d

b y

m e t a l

i o n s

c a n

d a m a g e a n d

i n a c t i v a t e

DNA

( 4 3 - 4 7 ) .

B i o c h e m i c a l

E f f e c t s .

Among

t h e

r o l e s

o f

m e t a l

i o n s

i n

b i o l o g y ,

r e d o x f u n c t i o n s , p a r t i c i p a t i o n

i n

h y d r o l y t i c

p r o c e s s e s , t h e a c t i v a t i o n

o f

s m a l l

m o l e -

c u l e s , a n d

v a r i o u s

s t r u c t u r a l

f u n c t i o n s

h a v e b e e n

i d e n t i f i e d .

T h e

r e d o x

r o l e

i s

l i m i t e d

t o

m e t a l

i o n s

w h i c h

may e x i s t

i n d i f f e r e n t o x i d a t i o n

s t a t e s [ e . g . ,

F e ( I I ) , F e ( I I I ) ; C u ( I ) ,

C u ( I I ) ] .

V a r i a b l e

o x i d a t i o n

s t a t e s a r e n o t e s s e n t i a l

f o r m e t a l i o n

p a r t i c i p a t i o n

i n h y d r o l y t i c p r o c e s s e s a n d

may o r

may n o t b e

r e q u i r e d

f o r t h e a c t i v a t i o n o f s m a l l

m o l e c u l e s .

T h o s e m e t a l

i o n s , f o r w h i c h

t h e o n l y

k n o w n

r o l e i s

t h e

s t a b i l i z a t i o n

o f a

m a c r o m o l e c u l a r

s t r u c t u r e ,

a r e

c h a r a c t e r i z e d

b y

a

s i n g l e

s t a b l e

o x i d a t i o n

s t a t e .

M I C R O S O M A L E N Z Y M E S .

C h r o n i c e x p o s u r e t o m e t -

a l s may r a i s e

o r

l o w e r t h e

a c t i v i t y

o f m i c r o s o m a l

e n z y m e s

a n d

t h e r e b y

m o d i f y

t h e

c h e m i c a l

t r a n s -

f o r m a t i o n o f

o r g a n i c c a r c i n o g e n s

o r

p r o c a r c i n o g e n s .

S i m i l a r

a c t i o n

may

r e d u c e

n o r m a l

c a r c i n o g e n

d e t o x i f y i n g p r o c e s s e s .

I t

h a s b e e n

s h o w n

t h a t

h e p a t i c

m i c r o s o m a l

c y t o -

c h r o m e

P 4 5 0

s y n t h e s i s

i s i n h i b i t e d

b y m a n y

d i v a l e n t

m e t a l

i o n s i n c l u d i n g C o ( I I ) , C d ( I I ) ,

H g ( I I ) , C u ( I I ) ,

N i ( I I ) , a n d P b ( I I ) ,

a s e v i d e n c e d

b y

d e c r e a s e d

h e m e

b i o s y n t h e s i s .

I m p l i c a t i o n s

f o r i n d i r e c t

m e t a l

i n -

d u c e d c a r c i n o g e n e s i s

v i a

i n h i b i t i o n

o f t h e

s y n t h e s i s

o f t h e

m i x e d

f u n c t i o n

o x i d a s e

a r e

o b v i o u s .

E x c e s s

C o ( I I )

r e s u l t s

i n

t h e f o r m a t i o n

o f

c o b a l t

p r o t o p o r -

p h y r i n w h i c h

i n h i b i t s 8 - a m i n o l e v u l i n a t e s y n t h e t a s e

a c t i v i t y .

A n u m b e r o f e l e m e n t s i n c l u d i n g n i c k e l ,

i n d i u m

a n d c o b a l t

a r e a l s o

c a p a b l e

o f s t i m u l a t i n g

h e m e

d e g r a d a t i o n

v i a

i n d u c t i o n

o f m i c r o s o m a l

h e m e

o x y g e n a s e ( 4 8 ) .

P R O M O T E R A C T I V I T Y .

M e t a l s may

r e d u c e

t h e

a n t i p r o m o t e r

a c t i v i t y

o f n u t r i e n t s

s u c h a s v i t a m i n

A ,

s e l e n i u m o r

z i n c ,

e i t h e r a t t h e

l e v e l o f

t h e i r

g a s t r o i n t e s t i n a l

a b s o r p t i o n

o r a t

t h e l e v e l

o f

t h e i r

3 1


6/8


7/8


8/8

2 9 . B a r t o n , J . K . ,

a n d K i p p a r d , S . J . H e a v y m e t a l i n t e r a c t i o n s

w i t h n u c l e i c a c i d s . I n : N u c l e i c

A c i d - M e t a l

I o n

I n t e r a c t i o n s ,

T .

G .

S p i r o , E d . , J o h n

W i l e y a n d S o n s , New Y o r k ,

1 9 8 0 ,

p p .

3 1 - 1 1 3 .

3 0 .

E i c h h o r n , G . L . ,

B e r g e r ,

N .

A . , B u t z o w ,

J .

J . ,

C l a r k ,

P . ,

H e i m ,

J . , P i t h a , J . , R i c h a r d s o n , C . , R i f k i n d ,

J . M . , S k i n ,

Y . , a n d

T a r i e n ,

E . S o m e e f f e c t s o f

m e t a l

i o n s o n

t h e

s t r u c t u r e a n d f u n c t i o n

o f

n u c l e i c

a c i d s .

I n : M e t a l I o n s

i n

B i o l o g i c a l S y s t e m s .

S . K . D h a r , E d . ,

P l e n u m

P r e s s ,

New

Y o r k ,

1 9 7 3 ,

p p .

4 3 - 6 6 .

3 1 . S h i n , Y . A . , a n d

E i c h h o r n , G . L . R e v e r s i b l e c h a n g e

i n

o f

D N A - p o l y ( L y s ) c o m p l e x e s

i n d u c e d b y m e t a l b i n d i n g .

B i o p o l y m e r s

1 6 : 2 2 5 ( 1 9 7 7 ) .

3 2 . H u r w i t z ,

J . ,

Y a r b r o u g h , L . , a n d

W i c k n e r , S .

U t i l i z a t i o n

o f

d e o x y n u c l e o s i d e t r i p h o s p h a t e s

b y

D N A - d e p e n d e n t

RN A

p o l y m e r a s e

o f

E . c o l i . B i o c h e m .

B i p h y s .

R e s .

C o m m u n .

4 8 :

6 2 8 ( 1 9 7 2 ) .

3 3 .

S r i v a s t a v a ,

R .

C . ,

F r o e h l i c h , J . ,

a n d E i c h h o r n ,

G .

L . T h e

e f f e c t o f p l a t i n u m

b i n d i n g o n

t h e

s t r u c t u r e o f

D N A a n d

i t s

f u n c t i o n i n RN A s y n t h e s i s . B i o c h i m i e

6 0 : 8 7 9

( 1 9 7 8 ) .

3 4 . R o s e n b e r g , B . P l a t i n u m

c o o r d i n a t i o n

c o m p l e x e s

i n

c a n c e r

c h e m o t h e r a p y .

N a t u r w i s s . 6 0 :

3 9 9 ( 1 9 7 3 ) .

3 5 .

Z a k o u r , R .

A . ,

K u n k e l , T . A . ,

a n d L o e b ,

L . A .

M e t a l

i n d u c e d

i n f i d e l i t y

o f

D N A s y n t h e s i s .

E n v i r o n . H e a l t h

P e r s p e c t .

4 0 :

1 9 7

( 1 9 8 1 ) .

3 6 .

S i r o v e r ,

M . A . , a n d

L o e b , L . A .

M e t a l - i n d u c e d

i n f i d e l i t y

d u r i n g D N A

s y n t h e s i s .

P r o c .

N a t l .

A c a d . S c i .

( U . S . )

7 3 :

2 3 3 1

( 1 9 7 6 ) .

3 7 .

O c h i a i ,

E .

Z i n c

a n d

c o b a l t

e n z y m e s .

I n : B i o i n o r g a n i c C h e m -

i s t r y . A l l y n a n d

B a c o n , New

Y o r k ,

1 9 7 7 , p p .

3 5 7 - 3 8 6 .

3 4


H e a l t h


chemistry and metabolism of metals

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