癲立平 注射劑 100 毫克/毫升 depavent injection mg ml · 外傷後癲癇...

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藥物代謝 Valproate sodium幾乎全部由肝臟代謝。在成人患者單一使用本藥治療時,劑量 之30~50%以尿酐酸化物形式經尿液排泄。粒線體β-氧化亦是其他主要代謝途 徑,通常占劑量之40%以上。一般情況下,少於劑量之15~20%是經由其他氧化 機轉排除。給予劑量之3%以下是以原形經由尿液排泄。 給予劑量與Valproate血液濃度之間呈非線性關係。血液濃度沒有因劑量增加而 成比例增加,而是由於血漿蛋白結合飽和而呈較小的程度增加。未結合藥物的動 力學呈線性。 排除 Valproate之平均血漿清除率與分佈體積分別為0.56公升/小時/1.73平方公尺和11 公升/1.73平方公尺。靜脈輸注1000毫克Valproate單一治療後,其終端排除半衰 期為16±3.0小時。以上資料估算主要適用於不服用其他影響肝臟代謝系統藥物 的病人。舉例來說,如果病人同時服用具有酵素誘導作用的其他抗癲癇藥物(如 Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital),將會使Valproate清除更為迅速 。由於這些原因,當併用或停用其他抗癲癇藥物之時需加強監測藥物之濃度。 特殊族群 年齡的影響 嬰兒 相較於年齡較大的兒童和成人,嬰兒在最初的兩個月,排除Valproate的能力明顯 較弱。這是由於清除率降低了(也許是因為葡萄糖醛酸轉移和其他參與 Valproate排除的系統的發育不成熟),同時增加分佈體積(部分原因是降低血 漿蛋白結合)。例如,在一項研究中顯示,10天以下大的嬰兒半衰期為10~67hr ,而兩個月以上大的嬰兒為7~13hr。 兒童 兒童患者(即3個月~10歲之間)的清除率以體重表示(即毫升/分鐘/公斤)比成 年人高50%。年齡超過10歲的兒童其藥動學參數與成年人近似。 老人 相較於年輕人(年齡範圍:22~26歲),老年人(年齡範圍:68~89歲)排除 Valproate的能力明顯降低。內在清除率減少了39%,游離藥物增加了44%。因此 ,老年人之起始劑量應減少。(見用法與用量)。 性別的影響 在男性和女性之間以其體面積校正未結合的清除率,顯示並無差異性(分別為4.8 ±0.17和4.7±0.07公升/小時/1.73平方公尺)。 種族的影響 種族的影響對於Valproate之動力學尚未被研究。 腎臟病 已有報導於腎功能衰竭患者(肌酐清除率<10毫升/分鐘),其游離Valproate清除 率略有減少(27%)。但血液透析通常降低Valproate sodium濃度約20%。因此 ,似乎無必要對腎功能衰竭患者調整劑量。這些病人之蛋白結合能力已大為降低 ,因此監測總濃度可能會產生誤導。 疾病的影響 肝病 (見警語,禁忌,和警告)。有肝臟疾病的患者對Valproate的排除能力會降低。在 一項研究中顯示,相較於6名健康的受試者,7例肝硬化患者其游離Valproate清除 率減少50%,4例急性肝炎患者其游離Valproate清除率減少16%。在這項研究中 ,Valproate的半衰期由12小時增至18小時。肝病會導致白蛋白濃度的減少和 Valproate游離部分的增加(2~2.6倍的增幅)。 因此監測總濃度可能產生誤解,因為有肝臟疾病者之Valproate游離濃度可能大大 的提高,而總濃度看來可能是正常的。 血液濃度與臨床作用 血液濃度與臨床反應之間的關係尚未被詳細研究。Valproate蛋白結合之濃度影響 藥物之清除率,這個促成因素並不一定是成正比的。因此,監測Valproate總血清 濃度不能提供一個Valproate生物活性的可靠指標。 舉例來說,因為Valproate sodium之血漿蛋白結合是與濃度有關的,其游離藥物 部分由10%(濃度為40μg/ml)增加至18.5%(濃度為130μg/ml)。老年人、高 脂血症病人及患有肝、腎疾病的病人使用本藥時,游離藥物部分會較預期更高。 癲癇 Valproate sodium一般治療癲癇有效總濃度範圍為50~100μg/ml,然而有些病人 需控制較低或較高的血液濃度。 相同劑量之Valproate sodium注射劑和口服錠其血中Valproate離子濃度是相同的 (見臨床藥理學-藥物動力學)。 臨床研究 以下描述了口服給予Divalproex sodium產品的臨床研究。 癲癇 以下兩項對照試驗用來評估及支持Divalproex sodium降低複雜性局部癲癇發作之 效果。在一個多中心安慰劑對照試驗中,使用了〝加藥〞的輔助治療設計,144 個病人8個星期的期間內給予Carbamazepine或Phenytoin單一藥物治療複雜性部 分發作,其中藥物濃度皆在有效範圍,但8週內仍發作超過8次以上者,隨機給予 Divalproex sodium或安慰劑,原來的抗癲癇藥物仍繼續使用。受試者用藥共16 個星期。結果如下表。 圖1 X軸表示患者比例,Y軸表示癲癇複雜局部性發作降低率(至少),正比率增 加表示改善(即減少發作頻率),而負比率增加表示惡化。圖1顯示相對於安慰劑 組,用藥組的治療曲線會向左移。這說明,在任何改善率,Divalproex sodium組 達到的此改善率以上的病人比率皆較安慰劑組高。舉例來說,減少50%以上發作 的病人,在使用Divalproex sodium治療之患者有45%,而安慰劑組只有23%的患 者達到這個水準。 應得到及時治療(包括停止使用Valproate sodium),並進行評估其患有尿素循 環障礙可能性(見禁忌和預防)。 血小板減少 不良反應發生頻率(特別是肝升高和血小板減少【見預防】),可能是與劑量 有關。在使用Valproate sodium做為單一用藥治療的臨床試驗中,126例癲癇患者 9 ,平均劑量為50毫克/公斤/天,有34例患者(27%)的血小板數量75×10 /L。這些 患者中有大約一半在停藥後,血小板數量恢復至正常;其餘病人在繼續用藥下, 血小板亦恢復正常。 這項研究顯示當Valproate總濃度≧110μg/ml(女性)或≧135μg/ml(男性) ,血小板減少的不良反應發生率顯著增加。使用高劑量來達到更好治療效果時, 也會產生更大的不良反應,需審慎評估。 外傷後癲癇 某一臨床試驗評估靜脈輸注Valproate預防急性頭部受傷後癲癇發作的效果。隨機 分配病人,一組給予靜脈注射Valproate一週(之後口服Valproate製劑為期一或 六個月),一組給予靜脈注射Phenytoin一週(之後服用安慰劑)。結果顯示,使 用Valproate治療之兩組其死亡率高於使用Phenytoin治療組(分別為13%和8.5% )。這些病人中許多都患有嚴重疾病或嚴重外傷,死亡原因評估無法顯示與藥物 有直接關係。此外,在缺乏一組安慰劑對照的情況下,無法評估是否使用 Valproate sodium會導致患者死亡率增加或減少,或Phenytoin靜脈注射治療組的 病人死亡率會降低。儘管如此,在進一步的資料可供參考前,最好不使用 Valoprate sodium預防急性顱腦外傷引起的癲癇發作。 孕婦用藥 Valproate sodium可產生致畸胎作用。資料顯示,癲癇婦女患者在懷孕期間使用 Valproate sodium相較於在懷孕期間未使用和使用其他抗癲癇藥物及背景值,胎 兒先天畸形發病率較大。因此孕婦使用此藥時需審慎評估。 有大量臨床文獻顯示,在懷孕期間使用抗癲癇藥物會增加子代先天性畸形之發病 率。因此育齡婦女要使用抗癲癇藥物包括Valproate sodium前,醫師應詳細告知 風險之存在,用藥需審慎評估。 對於抗癲癇藥物用於防止大發作之病人,不應突然停止使用抗癲癇藥物,因為很 可能導致突發持續癲癇狀態伴隨缺氧,威脅生命安全。在個別情況下(依其癲癇 嚴重度及發作頻率),若停藥並不會嚴重威脅到病人,則懷孕前和懷孕期間可能 考慮停藥,但是這並不是說輕微發作一定不會傷害胚胎或胎兒。 (1)本品使用於孕婦可能傷害胎兒,依據國外資料顯示,孕婦使用本品可能造成 胎兒神經管缺陷和其他結構異常(例如:顱面缺陷、心血管畸形,且畸形可能涉 及全身各個系統)。使用本品治療相較於單一使用其他抗癲癇藥品治療的婦女, 其所生嬰兒發生先天畸形之比率高出約四倍。另,有證據顯示,於一般人群中, 在懷孕前以及於懷孕的頭三個月補充葉酸,可降低胎兒發生先天性神經管缺陷的 風險。 (2)使用本品可能導致孩童有較低的智商。流行病學研究顯示,懷孕期間使用本 品治療之婦女,比起使用其他抗癲癇藥品或未使用癲癇藥品之婦女,其孩童有較 低的認知測驗分數。一篇於美國及英國進行之大型前瞻性世代研究中發現,懷孕 期間使用valproate治療之母親,其孩童(n =62)比起單一使用其他抗癲癇藥品 母親之孩童,於6歲時有較低的智商[valproate97 (95% C.I. 94-101)lamotrigine108 (95% C.I. 105–110)carbamazepine105 (95% C.I. 10 2-108)phenytoin108 (95% C.I. 104-112) ]。但因該研究之婦女於整個懷 孕期間皆使用抗癲癇藥物,故尚無法評估特定懷孕期間使用抗癲癇藥品與孩童智 商下降風險之關聯性。雖然所有研究均有其限制,但證據仍支持使用valproate 可能導致胎兒智商的下降。在動物實驗中,懷孕時使用valproate所造成之後代 畸形(神經行為缺陷),與人類相似。故對於有生育能力或有計畫懷孕之女性皆不 應使用本品,除非使用其他治療皆無法有效控制症狀,或有其它原因無法接受其 他治療方法,於該等情況下,使用本品之治療效益可能仍大於風險。 (3)考量本品有造成孩童智商降低及發生重大先天畸形(含先天性神經管缺陷) 的風險,且該等風險可能發生於懷孕早期,故除非因醫療考量必要使用,否則不 應使用於具生育能力或有懷孕可能性之婦女,特別是被使用在不會伴有永久性傷 害或死亡(例如偏頭痛)的情況下。女性在使用本品時應有效避孕。而對於有計 劃懷孕的婦女,應告知使用本品之風險與治療效益,並考慮使用其他替代療法。 (4)為避免癲癇發作,正接受本品治療者不應突然中斷使用,因其可能誘發癲癇 重積狀態,並導致孕產婦和胎兒缺氧之生命威脅。有證據顯示,在一般族群中, 受孕前及懷孕頭三個月補充葉酸,可降低發生先天性神經管缺陷的風險。雖然目 前尚未瞭解使用本品治療的婦女是否可藉由補充葉酸來降低胎兒發生神經管缺陷 或智商下降的風險,仍建議於受孕前和懷孕期間應膳食補充葉酸。 老年人的嗜睡 在一雙盲試驗中,將Valproate應用到老年癡呆患者上(平均年齡為83歲),劑 量每天增加125毫克,直到劑量達到20毫克/公斤/天。使用Valproate患者與使用 安慰劑患者作比較,有較高比例出現嗜睡症狀,同時也有較高比例的脫水現象。 使用Valproate因嗜睡而停藥的情形亦多於使用安慰劑者。許多嗜睡患者(約1/2 ),出現厭食和體重減輕。資料顯示,這些病人的白蛋白濃度低、Valproate sodium的清除率低、BUN(尿素氮)指數高。老年患者用藥時,劑量應緩慢增加, 並定期監測飲食狀況及脫水、嗜睡等不良反應的出現。當患者出現厭食、過度的 嗜睡症狀時,應減少劑量或者停藥(見用法用量)。 人體試驗資料 先天畸形 北美抗癲癇藥物孕婦使用註冊報導,婦女癲癇患者在懷孕最初三個月內每天使用 劑量約1000毫克之Valproate sodium作為單一藥物治療,其子代149人中16例患有 先天性畸形,患病率為10.7%(95% CI為6.3%~16.9%)。149人中3人(2%) 有神經管缺陷,6人(4%)有較輕畸形。婦女癲癇患者在懷孕期間使用其他抗癲 癇藥物作為單一藥物治療(1048例),其子代畸形率為2.9%(95%CI為2.0%~ 4.1%)。相較於使用其他抗癲癇藥物組,母親使用Valproate sodium組所生嬰兒 患先天性畸形風險之機率為4倍。這項比較並非針對某一特定抗癲癇藥,而是與其 他抗癲癇藥物單一治療整體之風險比。Valproate acid若用於他適應症(如偏頭 痛或雙極性疾患)亦可推論致畸胎風險會提高。孕婦使用Valproate sodium與其 子女患有先天畸形之最強關聯為神經管缺陷。(討論於下一副標題)。不過,也 有報導導致其他先天性異常(如顱面缺陷,心血管畸形及涉及各個身體系統之異 常,無論是存活或死亡)。尚未有足夠的資料以確定這些先天畸形之發病率。 神經管缺陷 孕婦在妊娠期三個月內使用Valproate sodium,其胎兒發生神經管缺陷機率將增 加。美國疾病管制中心估計婦女使用Valproate sodium,其嬰兒產生脊柱裂的風 險機率約為1~2%。美國婦產科學會估計一般人口中患有先天性神經管缺陷的風 險機率約為0.14%~0.2%。 利用目前所認可的方法檢測胎兒是否患有神經管和其他缺陷,應該被視為使用 Valproate sodium的孕婦產前例行檢查的一部分。 臨床顯示,孕婦使用葉酸補充劑可能會降低其子代產生先天性神經管缺陷風險。 但當孕婦接受Valproate sodium治療時使用葉酸補充劑,能否降低其後代產生神 經管缺陷的風險是未知的。應推薦育齡婦女在懷孕前和懷孕期間定期補充葉酸於 膳食。 其他妊娠的不良影響 病人使用Valproate sodium可能導致凝血異常(見預防-一般和警告)。有一名患 有低纖維蛋白原的病人曾使用多種抗癲癇藥物包括Valproate sodium,生下一名 無纖維蛋白原的嬰兒且最後嬰兒因出血而死亡。孕婦使用Valproate sodium,應 仔細監測其凝血因子參數的變化。有報導產婦在懷孕期間使用Valproate sodium 後,其新生兒或嬰兒死於肝功能衰竭。 動物數據 動物試驗研究證明Valproate能夠誘發致畸胎。小鼠,大鼠,兔子和猴子於產前使 用Valproate後,子代畸形率增加,胎兒子宮內生長遲緩和死亡風險增加。實驗動 物最常見的是骨骼結構異常畸形。在胚胎感受期給予孕鼠Valproate sodium至血 液濃度超過230μg/ml(人類有效治療濃度範圍上限之2.3倍,以毫克/平方公尺為 基礎),其所生小鼠出現神經管閉鎖缺陷。在胚胎的器官生長期給予孕鼠口服劑 量200毫克/公斤/天(人類每日最大劑量之50%,以毫克/平方公尺為基礎)或更 多,其子代的器官(骨骼,心臟,泌尿生殖器官)產生畸形並且發育遲緩。這些 劑量導致孕鼠的Valproate sodium血液濃度高峰約為340μg/ml或更大(3.4倍的 人類治療有效濃度範圍上限或更大,以毫克/平方公尺為基礎)。在懷孕的整個 過程,給予孕鼠劑量為200毫克/公斤的Valproate sodium,有報導子代出現行為 不足症狀。在胚胎的器官生長期口服給予兔子350毫克/公斤/天(約2倍人類每日 最大劑量,以毫克/平方公尺為基礎),子代產生骨骼及內臟畸形。在胚胎的器官 生長期給予懷孕獼猴口服劑量200毫克/公斤/天(等於人類每日最大劑量,以毫克 /平方公尺為基礎),其子代出現骨骼畸形,發育遲緩以及死亡。這些劑量導致懷 孕獼猴的Valproate sodium血液濃度高峰約為280μg/ml(2.8倍的人類治療有效 濃度範圍上限)。 預防 肝功能異常( ) 胰臟炎(見警語和警告)。 見警語、禁忌和警告 。 高氨血症 臨床報導使用Valproate sodium能夠導致高氨血症,且可能呈現肝功能測試正常 之假像。患者如有原因不明嗜睡、嘔吐或精神狀態異常,須懷疑是高血氨腦病變 症狀,應考慮測量血氨濃度。如果血氨增加,應停用Valproate sodium。當高血 氨症開始出現,應當儘快採取適當治療措施,同時這些病人應檢查是否患有尿素 循環障礙(見禁忌和警告-尿素循環障礙及預防-高氨血症及併用Topiramate之相 關腦病變)。 較常見的是無症狀之高氨血症,這時需要密切監測血氨濃度。如果血氨持續增加 ,應考慮停用Valproate sodium。 高氨血症及併用Topiramate 相關腦病變 病患本可耐受Topiramate和Valproic之任一種藥物,但當併用可能導致高氨血症 (有或沒有合併腦病變)。高氨血腦病的臨床症狀往往包括意識或認知能力的變 化、嗜睡和嘔吐。在大多數情況下,當停用兩種藥中任一種,症狀可得到緩和。 這個不良反應並非由於藥物動力學間的相互作用。目前還不知道使用Topiramate 做單一藥物治療時,是否會導致高氨血症。如果病人有先天性代謝障礙或肝粒線 體活動障礙,可能增加高氨血症(有或沒有合併腦病變)的風險。雖然缺乏相關 研究,Topiramate和Valproate sodium的相互作用可能會加劇或呈現出敏感者已 有的缺陷。患者如有原因不明的嗜睡、嘔吐或智能狀態改變的症狀,應考慮測量 血氨濃度來判斷是否為高血氨腦病變。(禁忌和警告-尿素循環障礙及預防-高氨 血症)。 一般 臨床報告有血小板減少反應(見警告)、抑制血小板凝集第二階段和凝血參數異 常(例如低纖維蛋白原),因此建議用藥前和用藥期間應定期監測血小板數量和 測試凝血功能。建議使用Valproate sodium病人在接受手術前,應監測血小板數 量和凝血參數。在一臨床試驗以Divalproex sodium做為單一用藥治療的126例癲 9 癇患者中,平均劑量為50毫克/公斤/天,有34例患者的血小板數量 ≦75×10 /L這些患者中大約有一半的患者在停藥後,血小板數量恢復正常。其餘病患在繼續 用藥下,血小板數量亦恢復正常。這項研究顯示當Valproate sodium總濃度≧110 μg/ml(女性)或≧135μg/ml(男性),血小板減少的不良反應發生率顯著增加 。證據顯示當發生出血、淤血、止血或凝血紊亂跡象,應減少劑量或停藥。 如果Valproate sodium與具有肝誘導作用的藥品併用時,在治療初期應監測 Valproate及併用藥物的血液濃度。(見預防-藥物相互作用)。 由於Valproate sodium部分以酮代謝物形式由尿液排除,這會導致尿液尿酮試驗 呈假陽性。 已有某些甲狀腺功能改變的病例報告與使用Valproate sodium有關。其臨床意義 仍未知。 體外研究顯示,在某些實驗條件下Valproate sodium能夠刺激HIV和CMV病毒的複 製。臨床上未知是否有此後果。此外,這些體外試驗結果在病人接受了最大限度 的抑制反轉錄病毒治療狀態下之關連性是不確定的。儘管如此,這些資料也可以 用來判讀HIV感染病人使用Valproate時病毒量的變化或感染CMV病人之臨床變化。 多重器官過敏性反應 成人和小兒患者使用Valproate sodium治療,有極少之多重器官過敏反應報告, 這些病例及發生與用藥時間相關(中位數發現症狀時間為21天,範圍為1至40天) 。但有少數報導,患者因此不良反應導致住院治療,並至少有一人死亡被報導。 本疾病的狀況和症狀是多樣性的,患者通常呈現發燒及出疹的病徵,並牽涉到其 他器官(並非絕對)。其他相關的表現可能包括淋巴節腫大、肝炎、肝功能異常 、血液異常(如嗜伊性紅血球過多、血小板減少、嗜中性白血球減少)、搔癢、 腎炎、少尿、肝腎綜合症(Hepatorenal syndrome)、關節痛,和無力。由於疾 病期表現是多變的,其他未敘述的器官系統的症狀,也可能發生。如果有上述反 應出現時,應當停藥並選擇其他替代藥品。雖證據不明,本藥品與其他會導致多 重器官過敏之藥物的交叉敏感性仍有存在之可能性。 患者須知 當患者出現腹痛、噁心、嘔吐或厭食等疑似胰臟炎症狀時,病人和監護人應當提 高警覺,並需要儘快就醫。 患者應被告知高氨血症腦病變的症狀(見預防-高氨血症)。並告之患者如果發生 這些症狀,應儘快通知醫師。 因為Valproate sodium可能產生中樞神經抑制作用,尤其當併用另一種中樞神經 抑制劑(如酒精)時,患者應儘量不從事危險的活動,如駕駛汽車或操作危險的 機器,除非病患對藥品不會產生嗜睡。 因為使用Divalproex sodium與某些類型的先天缺陷胎兒有關,所以育齡女性患者 在使用Valproate sodium前應被告知其風險和可替代治療之選擇並閱讀患者須知 單。這在治療可逆病況且無如永久傷害或死亡的危險之病症時(例如偏頭痛), 尤其重要。 須知告之患者當出現發燒和其他器官系統症兆(皮疹,淋巴結腫大等)時,可能 與藥物有關,應當立即通知醫師(見預防-多器官過敏性反應)。 衛署藥製字第 049743 G - 10301 本藥限由醫師使用 組成、性狀 Valproate sodium是Valproic acid鈉鹽,化學名為sodium 2-propylpentanoate。 Valproate sodium的結構式如下: Valproate sodium的分子量為166.2,為白色、無臭、易潮解結晶性粉末。 癲立平注射劑為單一劑量之安瓿裝,用於靜脈注射。每毫升溶液含100毫克 Valproic acid和0.40毫克EDTA之注射劑,pH值以氫氧化鈉或鹽酸滴定調整至7.6 。溶液為澄清無色。 警語 肝毒性 患者使用Valproate sodium及其衍生物,有導致肝臟衰竭而死亡之風險。兩歲以 下兒童使用本藥發生肝功能損害而死亡的風險較大,尤其是同時併用其他抗癲癇 藥或患有先天性代謝疾病、嚴重癲癇並伴有智障、器質性腦病變之病人;當本藥 品使用於這些病人時應謹慎並作為單一藥物給予。這些病人使用本藥時需謹慎做 風險利益評估。經驗顯示大於上述年齡層之病人,年紀愈大,使用本藥愈不易發 生致死肝毒性。 這些肝毒性通常都發生在用藥的最初6 個月,肝毒性一般會出現倦怠、無力、嗜 睡、臉部水腫、食欲不振和嘔吐等症狀,癲癇患者其癲癇可能會不易控制而發作 ,應密切監測是否有這些症狀出現。用藥前和用藥期間(密集定期)應做肝功能 檢查,尤其在用藥的最初六個月期間。 致畸胎 本品可能導致胎兒畸形,如神經管缺陷,如脊柱裂)。因此,有潛在懷孕機會之 婦女使用時需謹慎評估其效益及對胎兒之風險。特別是在治療可逆性且不會造成 永久傷害或死亡風險之疾患(例如:偏頭痛)(詳見警告和患者須知) 胰臟炎 臨床資料報導兒童和成人在使用本品時有發生危及生命之胰臟炎的病例。部分病 人為出血性胰臟炎且在發現初期症狀後短期內就死亡。資料顯示在病人最初使用 和使用若干年後均會發生上述情況。因此,在病人出現腹痛、噁心、嘔吐、厭食 之症狀,病人和監護人應當警惕並儘快就醫,如果被診斷是胰臟炎,應立即停用 本藥,給予適當的替代治療。(見警示和預防) 使用本品可能會導致重大的先天性畸形,特別是神經管畸形(如:脊柱裂, Spina Bifida),且可能會導致胎兒智商下降,故本品應僅限用於無法以其他藥 物控制症狀,或有其它原因無法使用其他藥物治療之孕婦。 神經管畸形 臨床藥理學 Valproate sodium在血液中以Valproate離子存在。其抗癲癇機轉尚未完全了解, 可能與腦內抑制神經遞質gamma-aminobutyric acid(GABA)的濃度升高有關。 藥物動力學 生體可用率 靜脈注射與口服相同劑量的Valproate產品,當靜脈注射以 60 分鐘輸注給予時, 預期Valproate離子會有相同的Cmax,Cmin及總暴露量。不過,Valproate離子的 吸收速率可能因處方設計不同會有所改變。這些差異在癲癇症的長期治療中無很 大影響。 對18名健康男性志願者每6小時分別口服給予Valproate sodium錠劑和Valproate 靜脈注射給予(1hr輸注)250毫克,持續4天。資料顯示口服用藥4hr後達到最高 血中濃度,而靜脈注射用藥1hr後達到最高血中濃度。在第一個投予劑量後且於 穩定態時,兩者的AUC、Cmax、Cmin相當。因為未鍵結Valproate濃度呈線性動力 學,注射與口服呈生體相等性,故臨床建議最高給藥劑量為60毫克/公斤/天。 對17名健康男性志願者做靜脈滴注給予500毫克劑量之Valproate(1hr輸注)和 口服給予500毫克劑量之Valproate acid糖漿的對照試驗,結果顯示其AUC和Cmax 數值相當。 病人(24例)每天單獨口服劑量750毫克~4250毫克的Valproate sodium(劑量為 每6小時給予)或者併用另一種抗癲癇藥物[Carbamazepine(15例)、Phenytoin (11例)或Phenobarbital(1例)],顯示當由口服Valproate sodium轉換為一 小時靜脈滴注Valproate,其Valproic acid的血液濃度相等。 11名健康志願者在一個4期的交叉試驗中,分別給予單一輸注1000毫克Valproate sodium,輸注時間為5、10、30和60分鐘。測量Valproate的濃度,並未測游離 Valproate的濃度,5分鐘輸注(平均速度為2.8毫克/公斤/分鐘),平均Cmax為 145±32μg/ml。60分鐘輸注,平均Cmax為115±8μg/ml。輸注90至120分鐘後,4 個輸注速率的Valproate濃度無明顯差異。因為在較高的Valproate濃度下,蛋白 質結合呈非線性,相對的,在較快的輸注速率下,未結合態的Cmax會增加較大。 蛋白結合率 Valproate的血漿蛋白結合率與濃度有關,其游離未結合部分由10%(濃度為40 μg/mL)至18.5%(濃度為130μg/mL)。對於年齡大、有慢性肝病、腎功能損害的 病人在使用本藥或與其他藥物併用時(例如Aspirin),Valoprate的蛋白結合將 會減少。反過來說,Valproate可能取代某些藥物(如Phenytoin、Carbamazepine 、Warfarin、Tolbutamide)與血漿蛋白結合。(關於本品與其他藥物相互作用的 更詳細資訊見預防-藥物相互作用)。 中樞神經系統分佈 Valproate sodium在腦脊髓液(CSF)中的濃度與血漿中游離Valproate的濃度相 當(約為總濃度的10%)。 禁忌 1.有肝病和肝功能損害者。 2.對Valoprate sodium過敏者。 3.尿素循環障礙者(見警告)。 適應症 無法以口服途徑控制之癲癇。 癲立平 注射劑 100 毫克/毫升 Depavent Injection 100 mg/mL ® ® 第二項試驗評估當只服用Divalproex sodium作為單一抗癲癇藥物時,減少複雜局 部性癲癇發作率之能力。這項試驗比較了患者隨機給予高或低劑量治療時複雜局 部性癲癇發作率。可接受隨機分派之受試者需要具有下述條件:(1)在服用一種足 夠劑量抗癲癇藥(如Phenytoin、Carbamazepine、Phenobarbital或Primidone) 8~12週,每4週發生2次以上複雜局部性發作。(2)2個星期期間成功的轉換到使用 Divalproex sodium。隨機分派後開始給予試驗用藥並逐漸減少其原併用之抗癲癇 藥物,並追蹤長達22週。不到50%進入試驗的病人完成該項試驗。當患者轉為只 使用Divalproex sodium時,其平均血液濃度在低劑量和高劑量組分別為71μg/ml 和123μg/ml。下表列示出試驗結果。 圖2 X軸表示患者比例,Y軸表示單一使用Divalproex sodium時癲癇複雜部分性發 作降低率(至少),正比率增加表示改善(即減少發作頻率),而負比率增加表 示惡化。圖2 顯示較有效之治療組曲線會向左移。這說明,在任何一改善率,在 高劑量組達到此改善率以上的病人比率皆較低劑量組高。舉例來說,高劑量組有 63%患者發作次數不變或有到改善,而低劑量組為54%。 警告 肝毒性 病人使用Valproic acid可能導致肝衰竭死亡。這些不良反應通常發生在用藥的 最初6個月。發生嚴重或致命的肝毒性前,可能出現非特異性的症狀,如倦怠, 無力,嗜睡,臉部水腫,食慾不振,嘔吐等症狀;癲癇患者其癲癇可能會不易控 制而發作;應密切監測是否有這些症狀出現。用藥前和用藥期間(密集定期)應 做肝功能檢查,尤其在用藥最初六個月期間。不過,醫師不應完全依賴血清生化 指標來評估肝功能(因為有些案例不會有異常檢驗結果),也應該仔細考慮臨床 病史及理學檢查的結果。 當患者有肝病史時,在使用Valproate sodium產品時應小心監測。病人併用多種 抗癲癇藥物、兒童、先天性代謝異常、嚴重癲癇發作伴隨有智障、以及那些有器 質性腦部疾病的病人,可能存在特定的風險。 經驗顯示,兩歲以下兒童使用本藥發生致命性肝功能損害的風險較大,特別是那 些具有上述狀況者。當Valproate sodium用於這些病人時,應謹慎使用並作為單 一藥物給予。這些病人使用本藥時需審慎評估其效益及風險。尚未有Valproate sodium使用於小於2歲孩童之研究。經驗顯示大於此年齡之癲癇病人,年紀愈大 本藥愈不易發生致命肝毒性。 當發生疑似或顯著的肝功能異常症狀時,應立即停止使用本藥。在某些情況下, 停止用藥後肝功能仍會持續惡化。 (1)那些具有原因不明性腦病變或昏迷病史、與蛋白質負荷相關的腦病變、與妊 娠有關或產後性腦病變、原因不明的智障、有血氨或麩醯胺(Glutamin)增加之 病史。(2)那些有週期性嘔吐及嗜睡,陣發性情緒極端煩躁,步態不穩,低BUN (尿素氮),或迴避蛋白質攝取之病人。(3)具有尿素循環障礙家族病史或有嬰兒 不明原因死亡(尤其是男性之病人)。(4)患有尿素循環障礙其他現象或症狀的 病人。病人在使用Valproate sodium治療時出現原因不明的高血氨性腦病變時, 尿素循環障礙是一種罕見的先天鳥胺酸氨甲基移轉(Ornithine transcarbam- ylase)不足的遺傳疾病。當患有此病者使用Valproate sodium時會導致高血氨 腦病變,有時甚至會致命。在使用Valproate sodium治療之前,如果患者有下列 情況發生時,應先考慮患者是否患尿素循環障礙: 尿素循環障礙 Valproate sodium禁用於此類患者。 胰臟炎 臨床資料報導兒童和成人在使用本品時有發生危及生命之胰臟炎的病例。部分病 人為出血性且在發現初期症狀後短期內就死亡,有些病例發生於使用後不久,也 有使用後經過好幾年才發生。此病例報告之發生率超過了背景值,停藥後再給藥 是會使胰臟炎復發。在臨床試驗中,2416例中有2例為原發性胰臟炎,此為1044 人-年之經驗。在病人出現腹痛、噁心、嘔吐、厭食之症狀時,病人和監護人應 當警惕並儘快就醫,如果被診斷是胰腺臟炎,應立即停用本藥,給予適當的替代 治療(見警語)。 圖1 圖2 藥物交互作用 併用藥物對Valproate清除率的影響 與有影響肝臟酵素作用,尤其能夠提高糖甘酸傳遞濃度的藥物併用,會加快 Valproate的清除率。舉例說,併用Phenytoin、Carbamazepine、Phenobarbital (或Primidone),可以使Valproate的清除率增加一倍。因此,與其他抗癲癇藥物 合用相較,病患給予單方治療,會有較長的半衰期及較高的血中濃度。相比之下 ,抑制細胞色素P450同工的藥物,如抗憂鬱藥,對Valproate的清除率影響不大 ,因為細胞色素P450微粒體介導的氧化相較於併用葡萄糖醛酸化和粒線體β-氧化 ,是一個相對較少的次要代謝途徑。因此,當有誘導肝臟酵素作用的藥物併用或 停用時,應監測Valproate和併用藥物的血中濃度。 可能產生重要交互作用的藥物 Aspirin 研究顯示,兒科患者給予Aspirin之解熱劑量(11~16毫克/公斤)與Valproate併 用(6例),出現蛋白結合減少,且Valproate的代謝受到抑制。相較於單獨使用 Valproate,合用Aspirin時,Valproate的游離部分增加4倍,其粒線體β-氧化途 徑的產物包括2-E-valproic acid、3-OH-valproic acid 和3-keto valproic acid 總代謝排除產物由25%降至8.3%。當Valproate和Aspirin併用時,應注意觀察。 Felbamate 研究顯示,相較於單獨使用Valproate,當同時給予癲癇患者1200毫克/天之 Felbamate時(10例),Valproate最高血中濃度值平均增加35%(由86μg/ml增 加至115μg/ml)。如果Felbamate的劑量增加至2400毫克/天,Valproate 最高血 中濃度值平均增加至133μg/ml(另增加16%)。所以當併用Felbamate治療時, 應減少Valproate的劑量。 Meropenem 研究報導,當併用Meropenem時,應減少Valproic acid的劑量。 Rifampin 研究顯示,當連續給予Rifampin(600毫克/天)五天後,給予Valproate(7毫克/ 公斤),36小時後顯示Valoprate口服的清除率增加40%。當併用Rifampin時,必 需調整Valproate的劑量。 Valoprate對其他藥物的影響 Valproate sodium已被證實對細胞色素P450同工、環氧水解和葡萄糖醛酸化 ,有輕微抑制作用。 制酸劑 研究顯示,當把Valproate 500毫克與常見的制酸劑(Maalox、Trisogel和Tit- ralac-160mEq劑量)併用,沒有發現Valproate的吸收受到任何的影響。 Chlorpromazine 研究顯示,對已經使用Valproate(200毫克,每天兩次)之精神分裂症患者,給 予100~300毫克/天的Chlorpromazine,Valproate波谷的血液濃度增加15%。 Haloperidol 研究顯示,對已經使用Valproate(200毫克,每天兩次)之精神分裂症患者,給 予6~10毫克/天的Haloperidol,Valproate波谷的血液濃度無顯著變化。 Cimetidine and Ranitidine Cimetidine和Ranitidine不影響Valproate sodium的清除率。 其他藥物 Clonazepam 併用Valproic acid and Clonazepam可以誘發有癲癇失神發作病史之患者出現失 神狀態。 Diazepam Valproate可取代Diazepam與血漿白蛋白結合,並抑制其代謝。健康志願者(n= 6)併用Valproate(每日1500毫克),使Diazepam(10毫克)游離部分增加90% 。當併用Valproate時,Diazepam游離部分之血漿清除率和分佈體積分別下降25 %和20%。併用Valproate時,Diazepam的排除半衰期不會改變。 Ethosuximide Valproate能夠抑制Ethosuximide的代謝。相較於單獨給予Ethosuximide500毫克 /天,健康志願者(n=6)併用Valproate(800~1600毫克/天)使Ethosuximide 排除半衰期增加25%而其總清除率減少15%。當Valproate與其他抗癲癇藥尤其 Ethosuximide併用時,必須應監測兩種藥物血液濃度之變化。 Lamotrigine 10位健康受試者於穩定態試驗顯示,當併用Valproate sodium時,Lamotrigine排 除半衰期由26小時增加至70小時(增加165%)。當併用Valproate時,應減少 Lamotrigine的劑量。有報導顯示,當併用Lamotrigine和Valproate能夠產生嚴重 的皮膚反應(如史蒂芬強森症候群和中毒性表皮壞死症)。詳情見Lamotrigine說 明書關於併用Valproate時Lamotrigine給藥劑量說明。 Phenobarbital Valproate能夠抑制Phenobarbital的代謝。併用Valproate sodium(250毫克,每 天兩次,共14天)和Phenobarbital(60毫克,單劑量)於正常受試者(n=6), 結果顯示Phenobarbital半衰期增加50%而血漿清除率減少30%。併用Valproate 時,Phenobarbital以原形排除的部分增加50%。 有證據顯示,不論 BarbiturateValproate的血清濃度有無明顯上升, BarbiturateValproate sodium併用時能產生嚴重中樞神經系統抑制反應。所有 併用Barbiturate治療的病人,應密切監控以防止產生神經毒性。儘可能取得 Barbiturate的血中濃度,並適當降低Barbiturate用量。 Primidone會代謝成BarbiturateValproate的交互作用與Barbiturate類似。 Phenytoin Valproate可取代 Phenytoin與血漿白蛋白結合,並抑制其肝臟代謝。併用 Valproate sodium400毫克,每天三次)與Phenytoin250毫克)於正常志願者 n7),Phenytoin的游離部分增加60%。在Valproate存在下,Phenytoin血漿 清除率和擬似分佈體積增加30%。而Phenytoin游離部分清除率及擬似分佈體積分 別減少了25%。 有報導,癲癇患者併用ValproatePhenytoin後,發生了癲癇發作。兩藥併用時 ,應視臨床表現調整Phenytoin的劑量。 可能產生重要交互作用的藥物 Amitriptyline / Nortriptyline 對已經使用Valproate(500毫克,每天兩次)的15名健康志願者(10男5女),口 服給予50毫克的Amitriptyline,結果顯示Amitriptyline血漿清除率減少21%和 Nortriptyline淨清除率減少34%。臨床應用上,很少有關於同時使用Valproate 與Amitriptyline導致Amitriptyline血液濃度增加的報告。兩種藥併用很少產生 毒性。當使用Valproate時,應考慮降低Amitriptyline/Nortriptyline的劑量。 Carbamazepine/carbamazepine-10,11-Epoxide 當癲癇患者併用Valproate sodium和Carbamazepine時,Carbamazepine血液濃度 下降17%,而carbamazepine-10,11-epoxide增加了45%。 Tolbutamide 體外實驗顯示,取使用Valproate治療患者的血漿樣品加入TolbutamideTolbu-

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  • 藥物代謝Valproate sodium幾乎全部由肝臟代謝。在成人患者單一使用本藥治療時,劑量之30~50%以尿酐酸化物形式經尿液排泄。粒線體β-氧化亦是其他主要代謝途徑,通常占劑量之40%以上。一般情況下,少於劑量之15~20%是經由其他氧化機轉排除。給予劑量之3%以下是以原形經由尿液排泄。給予劑量與Valproate血液濃度之間呈非線性關係。血液濃度沒有因劑量增加而成比例增加,而是由於血漿蛋白結合飽和而呈較小的程度增加。未結合藥物的動力學呈線性。

    排除Valproate之平均血漿清除率與分佈體積分別為0.56公升/小時/1.73平方公尺和11公升/1.73平方公尺。靜脈輸注1000毫克Valproate單一治療後,其終端排除半衰期為16±3.0小時。以上資料估算主要適用於不服用其他影響肝臟代謝酶系統藥物的病人。舉例來說,如果病人同時服用具有酵素誘導作用的其他抗癲癇藥物(如Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital),將會使Valproate清除更為迅速。由於這些原因,當併用或停用其他抗癲癇藥物之時需加強監測藥物之濃度。

    特 殊 族 群年齡的影響

    嬰兒相較於年齡較大的兒童和成人,嬰兒在最初的兩個月,排除Valproate的能力明顯較弱。這是由於清除率降低了(也許是因為葡萄糖醛酸轉移酶和其他參與Valproate排除的酶系統的發育不成熟),同時增加分佈體積(部分原因是降低血漿蛋白結合)。例如,在一項研究中顯示,10天以下大的嬰兒半衰期為10~67hr,而兩個月以上大的嬰兒為7~13hr。

    兒童兒童患者(即3個月~10歲之間)的清除率以體重表示(即毫升/分鐘/公斤)比成年人高50%。年齡超過10歲的兒童其藥動學參數與成年人近似。

    老人相較於年輕人(年齡範圍:22~26歲),老年人(年齡範圍:68~89歲)排除Valproate的能力明顯降低。內在清除率減少了39%,游離藥物增加了44%。因此,老年人之起始劑量應減少。(見用法與用量)。

    性別的影響在男性和女性之間以其體面積校正未結合的清除率,顯示並無差異性(分別為4.8±0.17和4.7±0.07公升/小時/1.73平方公尺)。

    種族的影響種族的影響對於Valproate之動力學尚未被研究。

    腎臟病已有報導於腎功能衰竭患者(肌酐清除率

  • Warfarin體外實驗顯示,Valproate使Warfarin游離濃度增加32.6%以上。其臨床相關性仍未知。不過,當Valproate治療的病人服用抗凝血藥時,應監測凝血功能變化。

    Zidovudine當併用Valproate(每8小時250或500毫克)在6例HIV血清反應呈陽性患者,其Zid-ovudine清除率(每8小時100毫克)下降了38%;Zidovudine的半衰期不受影響。

    Acetaminophen3例癲癇患者併用Acetaminophen時,Valproate不影響Acetaminophen任何的藥物動力學參數。

    Clozapine當精神病患者(11例)併用Valproate和Clozapine,沒有觀察到任何相互作用。

    Lithium併用Valproate(500毫克,每天兩次)和Lithium carbonate(300毫,每天三次)於正常男性志願者(16例),對於Lithium之穩定態的動力學無影響。

    Lorazepam併用Valproate(500毫克,每天兩次)和Lorazepam(1毫克,每天兩次)於正常男性志願者(9例),Lorazepam血漿清除率下降17%。

    tamide游離部分由20%增至50%。其臨床相關性仍未知。

    Topiramate併用Valproic acid and Topiramate可能產生有或無腦病變的高氨血症(見禁忌和警告-尿素循環障礙和預防-高氨血症和高氨血症及相關腦病變與Topiramate之併用)。

    口服避孕藥(Oral Contraceptive Steroids)給予單一劑量Ethinyloestradiol(50μg)/Levonorgestrel(250μg)與使用Valproate(200毫克,每天兩次)治療2個月的6名婦女,沒有發現任何藥動學交互作用。

    致癌性、致突變性、生育力受損致癌性口服給予Valproic sodium處理Sprague Dawley大鼠和ICR(HA/ICR)小鼠,劑量為80毫克/公斤/日和170毫克/公斤/日(約為人類之每日最大劑量10~50%,以毫克/平方公尺換算),為期兩年後,兩種動物均產生各種腫瘤。給予高劑量Valproic acud,發現皮下纖維肉瘤於雄性大鼠的發病率具有統計學意義的顯著增加,良性肺腺瘤於雄性小鼠的發病率具有統計學上明顯的與劑量相關趨勢。這些研究結果對人類的意義仍未知。

    致突變性Valproate sodium體外細菌吸附試驗(Ames試驗)沒有產生致突變性,在小鼠體內沒有產生顯性致死效應,從大鼠體內細胞基因試驗中並沒有增加染色體異變頻率。研究癲癇兒童患者使用Valproate sodium時,發現增加了姊妹染色體交換頻率,但沒有發現對成年人也有此作用。一些證據表明姊妹染色體交換頻率的增加可能與癲癇有關。增加姊妹染色體交換頻率之生物學意義仍未知。

    生育力受損給予口服劑量為400毫克/公斤/天或更大(約等於或大於人類每日最高劑量,以毫克/平方公尺換算)於未成年鼠和成年大鼠,口服劑量為150毫克/公斤/天或更高(約1.4倍人類每日最高劑量,以毫克/平方公尺換算)於犬,其慢性毒性研究結果顯示,這些動物產生精子數目降低和睾丸萎縮症狀。大鼠的第一階段生育損害研究顯示,給予口服劑量350毫克/公斤/天(約相等於人類每日最高劑量,以毫克/平方公尺換算)60天,並不會影響生育能力。Valproate sodium對於人類睾丸發育、精子生成和生育的影響仍未知。

    懷孕懷孕級數D:見警告。

    哺乳期婦女Valproate sodium可由乳汁排除。有報導,母乳中藥物濃度為血液濃度之1~10 %。目前還不知道對嬰兒會造成什麼影響。建議當哺乳期婦女使用Valproatesodium後,應考慮中止哺乳。

    兒童使用口服Valproate sodium經驗顯示,小於兩歲兒科病人服用,致命的肝毒性風險增加,特別是那些具有上述條件者(見警語)。小於兩歲病人使用本藥品的安全性尚未研究。如使用本藥需謹慎評估且只能以單一藥物治療,且其效益須大於風險。2歲以上兒童和成人癲癇患者使用本藥不易發生致命的肝毒性。年幼的兒童,特別是那些服用具肝酶誘導藥物的病患,需要給予更大的維持劑量以達到有效治療總濃度和游離濃度。當監測Valproate sodium總濃度時,游離部分的多變性限制了總濃度監測在臨床上的實用性。判讀Valproate sodium在兒童體內血液濃度應考慮到肝臟代謝和蛋白質結合之影響因素。在35例年齡2~17歲的病人Valproate 注射劑的臨床試驗中,沒有獨特的安全性議題被確定。新生大鼠(4天大)和幼鼠(14天大)的Valproate sodium基本毒理學和病理學相似於成年老鼠。不過,有報導發現腎臟損傷於幼鼠,腎臟損傷和視網膜發育不良於新生大鼠。這些結果發生在劑量為240毫克/公斤/天情況下(約相當於人類每日最高劑量,以毫克/平方公尺換算)。如劑量調整到90毫克/公斤,或40%人類每日最高劑量,就不會出現這些反應。

    老人使用無65歲以上病人納入雙盲前瞻性躁狂症與雙極性疾病臨床試驗。在一項對583人病例研究中,有72例(12%)大於65歲。有報導65歲以上患者有較高的比率發生意外傷害、感染、疼痛、嗜睡和震顫。後兩種症狀偶而因停藥。目前尚不清楚這些不良反應的發生代表在這群病人是特有額外的風險,亦或是病人內在疾病或其他用藥引起。一項老年癡呆症研究發現嗜睡或因嗜睡而停藥與用藥相關(見警告-老人嗜睡)對於這些患者之起始劑量應減少,當患者有過度嗜睡時應考慮降低劑量或停藥(見用法用量)。21例年齡大於65歲患者使用Valproate sodium注射劑臨床試驗中,沒有確定特定的用藥安全顧慮。

    不良反應臨床使用Valproate sodium注射劑產生的不良反應包含了口服劑型的不良反應。以下描述的是注射劑的應用經驗。對針對111個健康成年男性志願者和352個癲癇患者的臨床耐受性試驗中,給予Valproate sodium125毫克~6000毫克(每日總劑量),普遍耐受性良好。共有2%的患者因不良反應而停藥。最常見導致停藥的不良反應為噁心嘔吐和澱粉酶增加,各有2例。其他導致停藥的不良反應是產生幻覺、肺炎、頭痛、注射部位反應和步態不穩。相較於輸注速率在33毫克/分鐘,100毫克/分鐘的輸注速率會使頭暈及注射部位疼痛發生頻率增加。相較於100毫克/分鐘,200毫克/分鐘的輸注速率會使頭暈和味覺異常發生頻率增加。臨

    床試驗最高的輸注速率為200毫克/分鐘。表1總結了在Valproate sodium注射劑臨床試驗中,至少發生0.5%之不良反應。

    在另一項臨床安全性試驗中,有112例癲癇患者給予Valproate sodium輸注液(15毫克/公斤)5~10分鐘(1.5~3.0毫克/公斤/分鐘)。常見不良反應事件(>2%)中為嗜睡(10.7%)、頭暈(7.1%)、感覺異常(7.1%)、無力(7.1%)、噁心(6.3%)和頭痛(2.7%)。這些不良事件發生率普遍高於表一(標準一樣,但較慢之輸注速率),如嗜睡(1.7%)、頭暈(5.2%)、感覺異常(0.9%)、無力(0%)、噁心(3.2%)和頭痛(4.3%),兩者之不良反應發生率無法直接比較,因為其受試人群與研究設計不同。因為沒有進行系統性研究靜脈給予Valproate sodium後的血氨濃度,所以無法評估靜脈給予 Valproate sodium後高氨血症的發病率。臨床報導有 2例輸注Valproate sodium患者發生高血氨性腦病變。

    癲癇根據一項輔助療法治療複雜局部性發作的安慰劑對照試驗,得知患者對Divalproex sodium的耐受性良好,發生的大多數不良事件均為輕至中度。無法耐受Divalproex sodium而停藥的患者比例為6%,安慰劑對照組為1%。表2總結了上述試驗中受試者使用Divalproex sodium之不良事件,其發生率大於或等於5%且大於安慰劑組者。因為患者同時也服用用其他抗癲癇藥物,所以無法確定以下不良事件是否只與Divalproex sodium有關,還是和其他抗癲癇藥物共同所致。

    表3列出服用高劑量Divalproex sodium單一藥物治療複雜部分性發作,不良反應發生率大於或等於5%,明顯大於低劑量對照組者。因為大多數情況下患者在治療前期同時也服用其他抗癲癇藥物(漸漸減量後停用),所以無法確定以下不良事件是否只與Divalproex sodium有關,還是和其他抗癲癇藥物共同所致。

    血液血小板減少和抑制第二階段的血小板凝集,會反應在改變凝血時間、淤斑、瘀

    358名患者服用 治療複雜局部性發作時,不良反應發生1%~5%者如下:全身性--背部疼痛、胸痛、疲倦。心血管系統--心搏過速、高血壓、心悸。消化系統--食慾增加、胃腸脹氣、嘔血、打嗝、胰臟炎、牙周膿腫。血液及淋巴系統--出血。代謝和營養異常--SGOT增加、SGPT增加。肌肉骨骼系統--肌痛、抽搐、關節痛、腿抽筋、肌無力。神經系統--焦慮、精神錯亂、步態不穩、感覺異常、肌肉張力過強(Hypertonia)、運動失調症、不正常作夢、人格障礙。呼吸系統--鼻竇炎、咳嗽增加、肺炎、流鼻血。皮膚及附屬肢體--皮疹,皮膚瘙癢,乾性皮膚。特殊感官--味覺失常、視覺異常、耳聾、中耳炎。泌尿生殖系統--尿失禁、陰道炎、經痛、閉經、頻尿。

    Divalproex

    其他病患族群在使用Valproate sodium所有劑型治療癲癇的臨床試驗,自發性報告及其他來源之不良反應,依身體系統分列如下:

    胃腸最常見的不良反應有噁心、嘔吐及消化不良。這些影響往往是短暫的,絕少需要停藥。還有腹瀉、腹部痙攣和便秘、因厭食而體重減輕和因食慾增加而體重增加。患者口服Divalproex sodium緩釋劑型可能會減輕胃腸道的不良反應。

    皮膚暫時性脫髮、皮疹、光過敏、全身搔癢、多形性紅斑、史蒂芬-強森症候群。臨床報導有極少數表皮壞死(Toxic Epidermal Necrolysis)案例,包括一個6個月大的嬰兒併用Valprotae和其他抗癲癇藥後,因表皮壞死致死。另一名35歲患有愛滋病並具有多種藥物皮膚反應過敏史的患者在使用Valprotae sodium和多種藥物後,因表皮壞死致死。併用Lamotrigine和Valproate sodium,有產生嚴重的皮膚反應的報告(見預防-藥物相互作用)。

    精神情緒不安、憂鬱症、精神病、侵略行為、好動、敵對,及行為惡化。

    肌肉骨骼系統無力。

    對中樞神經系統的影響單獨服用Valproate會產生鎮靜作用,但這種作用更常見於病人接受合併治療。減少其他抗癲癇藥物,鎮靜作用會減輕。已報導使用Valproate sodium會有發抖(可能與劑量相關)、幻覺、步態不穩、頭痛、眼球震顫、複視、撲翅狀震顫、飛蚊症、口齒不清、頭暈、意識混亂、感覺遲鈍、眩暈、運動失調症,及帕金森症候群等不良反應。有極少數單獨使用Valproate或併用Phenobarbital,發生昏迷之案例。在單一服用Valproate sodium治療時,有罕見的腦病變(有或沒有發燒)於用藥短時間內發生,且無證據顯示肝功能異常或Valproate sodium血液濃度偏高。雖然報導停藥後可恢復正常,但仍有高血氨腦病變死亡患者,尤其是有尿素循環障礙患者(見警告-尿素循環障礙和預防)。有些報告指出,某些可逆的腦萎縮和癡呆症與服用Valproate sodium有關。

    內分泌月經不規則、繼發性閉經、乳房增大、溢乳、腮腺腫脹,甲狀腺功能異常。(見預防)。有罕見的多囊卵巢疾病發生,其因果關係尚未確立。

    胰臟急性胰臟炎包括致死案例(見警告)。

    新陳代謝高氨血症(見預防)、低鈉血症,及ADH分泌失常。 范可尼氏症候群(Fanconi's Syndrome)的發生比較罕見,主要是在兒童。 臨床報導有肉毒鹼(Carnitine)濃度降低案例,但其臨床意義未定。 曾有高血糖案例。有一病人原有非酮性高血糖血症,最後死亡。

    泌尿生殖夜尿和泌尿道感染。

    特殊感官聽力下降(可逆或不可逆),但因果關係尚未確立。耳痛也曾被報導。

    其他過敏反應、四肢水腫、紅斑性狼瘡、骨疼痛、咳嗽增加、肺炎、中耳炎、心跳過緩、皮膚血管炎、發燒、體溫過低。

    躁狂症患者(Mania)目前尚未評估躁狂症患者使用Valproate sodium注射劑之安全性及療效。依據兩個Divalproex sodium錠劑之安慰劑對照臨床試驗,有以下大於或等於1%之不良反應報告(未見於上述者)。全身性--寒顫、頸部疼痛、頸部僵硬。 心血管系統--低血壓、姿態性低血壓、血管舒張。 消化系統--大便失禁、腸胃炎、舌炎。 肌肉骨骼系統--關節病。 神經系統--激動、僵直反應、運動減退(Hypokinesia)、反射增強、遲發性運動障礙、眩暈。 皮膚及附屬器官--癤瘡病(Furunculosis)、斑丘疹、脂漏性皮炎。 特殊感官--結膜炎、眼乾、眼痛。 泌尿生殖系統--排尿困難。

    偏頭痛雖然尚未評估Valproate sodium注射劑於預防偏頭痛之安全性及療效,依據兩個Divalproex sodium之安慰劑對照試驗,有以下大於或等於1%之不良反應報告(未見於上述者)。全身性--臉部水腫。消化系統--口乾、口腔炎(Stomatitis)。泌尿生殖系統--膀胱炎、子宮出血、陰道出血。

    用藥過量使用Valproate sodium過量可能導致嗜睡、心臟傳導阻滯和深度昏迷。有致死案例發生;然而當Valproate sodium血液濃度高達2120μg/ml時,仍有病人復原。在過量用藥的情況下,藥物游離部分增加,可以用血液透析或串聯血液透析並加血液灌流(Hemoperfusion)清除藥品。須給予一般支持治療並特別注意維持足夠的尿量。臨床報導Naloxone可以扭轉因Valproate sodium用藥過量產生的中樞神經抑制作用。因為理論上Naloxone可扭轉Valoprate sodium的抗癲癇作用,所以癲癇患者應謹慎使用此藥。

    用法用量考量使用本品可能有使孩童智商降低、發生神經管缺陷及其他嚴重先天性畸形之風險,且該等風險可能發生於懷孕早期,故除非必要使用,否則不應使用於具生育能力或有懷孕可能之婦女。癲立平注射劑只能用於靜脈注射使用。臨床上尚未研究過使用Valproate sodium注射劑超過14天。若可行,一旦停止靜脈點滴給藥,應儘快的恢復口服給藥以確保維持治療濃度,口服給藥的劑量可依原劑量或調整後的劑量給予。使用本藥品時需監測血中濃度,藉以調整劑量。需快速達到有效血中濃度並維持時:先以15 mg/kg的劑量緩慢的靜脈注射(注射時間須超過5分鐘)給藥,接著以1mg/kg/hour的速率靜脈點滴給藥,並逐漸將劑量調整到valproate sodium的血漿濃度約75μg/ml,再依臨床症狀調整劑量。在一項臨床安全性試驗研究中,大約有90例癲癇患者(給藥前沒有監測到Valp-roate中濃度)給予Valproate sodium單一注射(高達15毫克/公斤而平均劑量為1184毫克),輸注5~10分鐘(1.5~3.0毫克/公斤/分鐘)。患者一般可以耐受此更快速的輸注(見不良反應)。這個研究不是用來評估這給藥方式的臨床效果。對於快速輸注之藥物動力學見臨床藥理學、藥物動力學-生體可用率。

    癲立平注射劑的初次使用以下劑量的建議來自使用口服Valproex sodium 產品的研究。

    癲 癇 的 複 雜 局 部 性 發 作針對成人和10歲以上的兒童。

    單一治療(初次治療)關於Valproate sodium注射劑初次治療,尚未有過全面性的研究。起始劑量為10~15毫克/公斤/天。劑量得增加5~10毫克/公斤/週以達到最佳的臨床效果。如果沒有達到滿意的臨床效果,應該測量血液濃度是否在有效治療濃度範圍(50~100μg/ml)。臨床上尚未研究過使用Valproate sodium注射劑超過14天,若可行,病人應儘快改服用口服Valproate sodium產品。

    單一治療(轉換),Conversion to Monotherapy起始劑量為10~15毫克/公斤/天。劑量得增加5~10毫克/公斤/週以達到最佳的臨床效果。如果沒有達到滿意的臨床效果,應該測量血液濃度是否在有效治療濃度範圍(50~100μg/ml)。臨床上尚未研究過使用Valproate sodium注射劑超過14天,若可行,病人應儘快改服用口服Valproate sodium產品。其他併用的抗癲癇藥物的劑量通常可以每2週減少約25%;此劑量的減少可以開始於使用癲立平治療時,如果擔心因為劑量減少而出現癲癇發作,可以延遲1~2週才開始減少併用抗癲癇藥劑量。減用及停止其他併用藥物的速度和持續時間變異性很大,

    肝臟肝轉氨酶輕微增加 例如:SGOT和SGPT)和LDH上升經常發生,似乎與劑量相關。偶爾會有血清膽紅素增加和其他肝功能異常。這些結果可能反映潛在的嚴重肝毒性風險(見警告)。

    (

    血及血腫、流鼻血,明顯出血(見預防-一般及藥物相互作用)。相對淋巴球增多、巨紅血球症、低纖維蛋白原血症、白血球減少、嗜伊性紅血球增多、貧血(包括巨紅血球合併或未合併葉酸缺乏症),骨髓抑制,全血細胞減少,再生不良 性 貧 血 , 顆 粒 性 白 血 球 缺 乏 症 , 急 性 間 歇 性 比 咯 紫 質 沈 著 症(Acute Intermittent Porphyria)。

    故在此期間應密切監測病人以防止增加發作頻率。

    替代療法當由口服之Valproate sodium產品轉換為注射劑時,每日靜脈注射總劑量應相等於之前口服Valproate sodium產品每日總劑量(見臨床藥理),並以60分鐘緩慢輸注(並且輸注速度不得超過20毫克/分鐘),給藥頻率應與口服產品相同。而且血液濃度的監測是必要的,有時可能須調整劑量。當病人使用較高劑量時,特別是那些沒有使用酶誘導藥物的患者,應更加緊密監測血中濃度及臨床反應。如果每日總劑量超過250毫克,則應分次給藥。臨床上尚未研究過使用 注射劑超過14天,若可行,病人應儘快改服用口服Valproate sodium產品。

    Valproate sodium

    在病人接受Valproate sodium注射劑作為替代療法時,沒有快速輸注這方面的經驗。然而,靜脈注射Valproate和口服Valproate產品的相等性僅在每6小時給藥的方式下呈現。當靜脈注射Valproate sodium給予較低頻率(如每天兩次或三次),與口服給予相同頻率時,輸注的最低血液濃度是否低於口服的是未知的。基於這個原因,當輸注癲立平注射劑一天兩次或三次時,應密切監測其血液濃度。

    一般用藥諮詢老年患者用藥由於Valproate游離藥物排除能力較低且更容易產生嗜睡,老年人起始使用劑量應減少。劑量應緩慢增加,並定期監測流質和營養攝入,脫水、嗜睡等不良反應事件的發生。當患者攝取食物或水份減少、並有過度嗜睡表現,應考慮減少劑量或停藥。最終的治療劑量應以耐受性和臨床反應為基礎(見警告)。

    劑量相關性不良反應事件不良反應發生頻率(特別是肝脢升高和血小板減少),可能是與劑量相關的。當Valproate sodium總濃度≧110μg/ml(女性)或≧135μg/ml(男性)(見預防),血小板減少的不良反應發生率顯著增加。使用高劑量來達到更好治療效果時,也會產生更大的不良反應,需謹慎評估。

    給藥快速輸注本藥品會增加不良反應事件發生 注射時間小於60分鐘或注射速度大於20毫克/分鐘之臨床經驗極為有限。如上所述,Valproate sodium應靜脈注射60分鐘。本品應該用至少50毫升可配伍稀釋劑稀釋後輸注。注射藥物產品應該在給藥前,以視力檢查溶液和容器有無顆粒物及是否變色,藥瓶中未用完之剩藥應丟棄。

    相容性和安定性癲立平注射劑溶解於以下注射用溶液中,存放在玻璃瓶或聚氯乙烯(PVC)袋中,控制室溫15~30 ℃之間。葡萄糖(5%)注射劑氯化鈉(0.9%)注射劑乳酸鈉Ringer's注射劑

    規格癲立平注射劑 每毫升含Valproic acid 100毫克,為無色澄清溶液。為

    賦形劑Disodium Edetate H2O、Hydrochloric Acid 。、Sodium Hydroxide、

    藥商/地址/電話田上股份有限公司 81274 高雄市小港區桂忠街35號1樓 TEL:886-7-7930989

    製造廠/地址 杏林新生製藥股份有限公司 325 桃園縣龍潭鄉三和村店湖一路237號

    輔助治療Valproate sodium注射劑可以作為癲癇病人治療的輔助用藥,劑量為10~15毫克/公斤/天。劑量得增加5~10毫克/公斤/週以達到最佳的臨床效果。如果沒有達到滿意的臨床效果,應該測量血液濃度是否在有效治療濃度範圍(50~100μg/ml)。如果每日總劑量超過250毫克,應該分次給藥。臨床上尚未研究過使用 sodiumValproate 注射劑超過14天,若可行,病人應儘快改服用口服Valproate 產品。sodium在一項研究複雜局部性癲癇發作的輔助治療試驗中,病人在使用Divalproex so-dium的同時也併用了Carbamazepine或Phenytoin,此時無須調整Carbamazepine或Phenytoin的劑量(見臨床研究)。但由於Valproate sodium也可能與這些或其他併用抗癲癇藥物(見藥物相互作用)產生交互作用,故建議在治療早期過程中需定期監測併用藥物的血液濃度(見預防-藥物相互作用)。

    癲癇的單純與複雜性失神發作(Simple and Complex Absence Seizures)推薦起始劑量為15毫克/公斤/天,此後按需要以每一週為一單位增加劑量(非每日調升)直至發作得到有效控制或不能耐受為止,其增加量為5至10毫克/公斤/天。如果每日總劑量超過250毫克,應該分次給藥。臨床上尚未研究過使用Valproate sodium注射劑超過14天,若可行,病人應儘快改服用口服Valproate sodium產品。目前尚未確定每日劑量、血液濃度和抗癲癇作用效果之間的關係。然而,治療大部分失神性癲癇患者,Valproate的有效治療血液濃度為50~100μg/ml。有些病人可能須以較低或較高的血液濃度控制癲癇。(見臨床藥理)。當併用Valproate sodium注射劑且往上調整劑量時,Phenobarbital或Phenytoin的血液濃度可能受到影響(見預防)。以抗癲癇藥物預防重大癲癇發作時,抗癲癇藥物不應突然停止給藥,因為可能導致癲癇持續狀態而造成病人缺氧並威脅生命安全。

    包裝3毫升、4毫升、5毫升及10毫升安瓿裝,100支以下盒裝。

    貯存請存放於25℃以下。不添加防腐劑。容器中之未使用部分應該拋棄。

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