cascada inflamatoria de pancreatitis aguda

SAUNDERS

CLÍNICASQUIRÚRGICASDE NORTEAMÉRICA

Surg Clin N Am 87 (2007) 1325-1340

La cascada infl amatoria en la pancreatitis aguda:

relevancia para la enfermedad clínica

Mohammed Elfar, MDa, Lillian W. Gaber, MDb,Omaima Sabek, PhDa, Craig P. Fischer, MD, MPHa

y A. Osama Gaber, MDa,*

aWeill Cornell Medical College, Department of Surgery, The Methodist Hospital,6550 Fannin Street, Suite SM1661A, Houston, TX 77030, USA

bHouston, TX, USA

*Autor para la correspondencia.Dirección electrónica: [email protected] (A.O. Gaber).

El presente artículo resume el estado actual del conocimiento sobre la cascada inflama-toria de la pancreatitis aguda (PA) y destaca la relevancia de los datos de laboratorio para el comienzo, la progresión y el tratamiento de la enfermedad humana.

La PA es una enfermedad inflamatoria del páncreas con incidencia variable en las diferentes regiones geográficas del mundo. Estudios recientes documentan un aumento gradual de la incidencia de pancreatitis aguda y una tasa estable de letalidad de los casos [1-3]. Desde el punto de vista clínico, la PA se caracteriza por un comienzo agudo de dolor abdominal y la elevación de la actividad de las enzimas pancreáticas en sangre y orina. La mayoría de los episodios de PA tiene un curso autolimitado, pero las crisis graves pueden conducir a shock, insuficiencia respiratoria y, posiblemente, muer-te. La mortalidad temprana y la mayoría de las morbilidades del episodio agudo están causadas por un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y el subsiguiente fracaso multiorgánico. La mortalidad tardía suele deberse a sepsis y sus consecuencias. La frecuencia de muerte temprana (dos primeras semanas) varía entre el 5 y el 50% de todos los fallecimientos causados por PA [4,5].

Desde el punto de vista anatomopatológico, la PA suele presentarse con tumefac-ción pancreática, asociada en el estudio histológico con edema interlobular e intralo-bular, necrosis grasa, sobre todo en la grasa peripancreática, e infiltrados de leucocitos. La mayor parte del infiltrado neutrófilo se encuentra en los espacios intersticiales, y se puede extender a los conductos y los ácinos pancreáticos. En los casos más graves se observan áreas confluentes de necrosis, con signos macroscópicos de necrosis y hemo-

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rragias pancreáticas. En los pacientes con PA leve, la tumefacción intersticial de la glándula se resuelve con rapidez, y el páncreas recupera la normalidad histológica. La función endocrina se normaliza poco después de la fase aguda, mientras que la fun-ción exocrina puede tardar hasta un año en conseguir la recuperación completa [5,6]. En los pacientes con PA grave, la inflamación necrosante puede causar insuficiencia exocri-na y endocrina permanente en entre la tercera parte y la mitad de los pacientes [7].

Fisiología pancreática

El estímulo para la secreción de enzimas pancreáticas es la estimulación vagal y/o la presencia de grasas y proteínas en el duodeno, que desencadena la secreción de la hormona duodenal colecistocinina, un estimulante poderoso de la secreción enzimáti-ca. El páncreas produce una solución viscosa, rica en enzimas hidrolíticas, que son usadas para descomponer las moléculas grandes de los alimentos, y una solución acuo-sa rica en bicarbonato, que neutraliza el ácido gástrico en el duodeno. Más del 98% del páncreas está dedicado a esas funciones exocrinas. Algunas enzimas pancreáticas, como amilasa, lipasa, ADNasa y ARNasa, son segregadas como enzimas activas, pero otras, entre ellas la mayoría de las enzimas digestivas (p. ej., tripsina, quimotripsina, fosfolipasa, elastasa y carboxipeptidasa) son sintetizadas como proenzimas inactivas o cimógenos. Tanto las proteasas como las hidrolasas lisosómicas son ensambladas en ribosomas adheridos al retículo endoplásmico rugoso [8]. Una vez segregadas desde el aparato de Golgi, las proenzimas son empacadas en gránulos secretorios que transpor-tan las enzimas hasta el ápex de la célula acinar, frente a la luz del conducto pancreá-tico, para prevenir su activación prematura dentro de la célula. Las proteasas son excretadas después en la luz del conducto mediante exocitosis de los gránulos de cimó-geno, y activadas sólo cuando alcanzan la luz del intestino a través de la acción de las enteropeptidasas entéricas. Muchas hidrolasas lisosómicas son sintetizadas también como proenzimas inactivas, pero su activación se produce dentro de la célula. Para prevenir la activación intrapancreática de las enzimas digestivas, las células acinares segregan hidrolasas lisosómicas, como la catepsina B, en gránulos separados que son organizados alrededor de la membrana basolateral.

En las situaciones fisiológicas normales se pueden activar espontáneamente pequeñas cantidades de tripsinógeno en tripsina dentro del páncreas [8,9]. En ese caso, el páncreas cuenta con un conjunto de mecanismos defensivos intrínsecos que contrarrestan e inactivan con rapidez la tripsina activada. Esos mecanismos incluyen la secreción del inhibidor de la tripsina segregada pancreática (PSTI o SPINK1), que se une e inactiva alrededor del 20% de la tripsina activada [10]. Otro mecanismo de defensa conlleva la autólisis de la tripsina activada prematuramente. Se cree que la pancreatitis hereditaria está causada por la ausencia de ese mecanismo. La mesotrip-sina y la enzima Y se producen de forma natural en el páncreas, y pueden lisar e inactivar los inhibidores de la tripsina. Hasta la fecha no está claro su papel como protectores contra la pancreatitis [11]. El último mecanismo para la inactivación de la tripsina activa segregada prematura o excesivamente actúa a través de las antipro-teasas inespecíficas, como la α-1-antitripsina y la α-2-macroglobulina, que abundan en el intersticio pancreático [12].


1327LA CASCADA INFLAMATORIA EN LA PANCREATITIS AGUDA

Evolución de la pancreatitis aguda y sus manifestaciones sistémicas

La PA resulta de la autodigestión del páncreas por sus propias proteasas. La hiperes-timulación o la lesión del páncreas causan activación intracelular de las enzimas pancreáticas por un proceso de unión de las enzimas lisosómicas como la catepsina B con los cimógenos digestivos, entre ellos el tripsinógeno [13,14]. Como alternati-va, la lesión pancreática puede conducir a la secreción alterada de proteasas activa-das o de sus proenzimas a través de las membranas basolaterales de las células aci-nares, seguida de la fuga en el intersticio [15]. La permeabilidad aumentada de los conductos pancreáticos [16,17] permite que las enzimas activadas se fuguen desde el conducto e inicien la autodigestión pancreática. Además, los radicales de oxígeno liberados de forma secundaria a la lesión pancreática [18] causan la inactivación de los inhibidores de las proteasas circulantes, y contribuyen así a la acumulación de proteasas activadas en el tejido pancreático. Si el estímulo persiste, los mecanismos defensivos normales del páncreas son superados por la tripsina liberada [10]. Esos cambios pueden conducir a un aumento de la concentración de calcio intracelular, junto con una disminución del pH intracelular, lo que causa la activación prematura del tripsinógeno por medio de la regulación ascendente del factor nuclear kβ [19]. Otras enzimas pancreáticas, como la fosfolipasa, la quimotripsina y la elastasa, tam-bién son activadas por la tripsina. Además, la tripsina activa otras cascadas, como las del complemento, la de la calicreína-cinina, la de la coagulación y la de la fibrinóli-sis. La liberación de enzimas pancreáticas activas den tro del tejido pancreático con-duce a la autodigestión del páncreas y pone en marcha un círculo vicioso de enzimas activas-lesión de las células-liberación de más enzimas activas. La destrucción se extiende a lo largo de la glándula y del tejido peripancreático [20,21]. Además de la activación de la cascada enzimática en modelos animales, la tripsina también ha demostrado desempeñar un papel en la estimulación de la producción de citocinas por los macrófagos intrapancreáticos residentes y circulantes, tanto in vivo como in vitro [22], y se ha demostrado que induce producción de citocinas directamente por las células acinares [23].

El papel de las proteasas activadas en la patogenia de la PA está apoyado por la detección de tripsina y quimotripsina activadas en el jugo pancreático de los pacientes con PA, y por su aparición en la ascitis, la orina y el suero de los animales y de las personas con PA [24,25]. Además, el pretratamiento de las ratas con inhibidores de la proteasa mejora la progresión de la PA [26]. Sin embargo, los ensayos con empleo de inhibidores de proteasas en la PA no han demostrado reducción de las complicaciones sistémicas ni mejoría de la supervivencia global de los pacientes [27]; esta observación sugiere que las proteasas pueden ser importantes en las fases tempranas de la enferme-dad, mientras que otros mecanismos pueden mediar la progresión y las manifestaciones sistémicas de la PA.

Guise et al [28] sugirieron hace 15 años que las citocinas inflamatorias eran sobre-producidas en la PA, y mediaban las manifestaciones sistémicas y los cambios fisiopa-tológicos de la enfermedad. Las citocinas producen la regulación ascendente de las moléculas de adherencia localmente y en órganos distantes (p. ej., en el pulmón), y desencadenan una cascada de eventos entre los que se incluyen migración de los leu-



cocitos, producción de PLA2, activación del complemento, desgranulación de los

neutrófilos y producción de óxido nítrico y radicales de O2. Los mismos autores

demostraron más adelante el papel central de la autodigestión pancreática en la estimu-lación de una cascada inflamatoria que conduce a la diseminación de las manifestacio-nes sistémicas de la PA. Esas observaciones han sido respaldadas por otros investiga-dores [29-31] y proporcionan la base para la comprensión actual de la progresión de la enfermedad.

Mecanismos específicos de las causas de pancreatitis aguda

En los países occidentales, el alcohol y los cálculos biliares son responsables del 80 al 90% de los casos de pancreatitis aguda. Entre las causas menos habituales se incluyen hiperlipidemia, hipercalcemia, traumatismo, medicamentos, infecciones víricas, como la parotiditis, disfunción del esfínter de Oddi, anomalías congénitas del conducto pan-creático (páncreas divisum) y veneno de escorpión. Un pequeño porcentaje de casos se atribuye a causas idiopáticas o familiares [12]. A pesar de la alta asociación de la PA con esas etiologías, sólo del 3 al 7% de los pacientes con litiasis biliar [32], el 10% de los alcohólicos y un porcentaje menor de los pacientes con hipercalcemia desarrollan realmente pancreatitis [33].

El mecanismo exacto por el que el alcohol induce autodigestión pancreática no está totalmente aclarado. Por ejemplo, no se sabe por qué la pancreatitis inducida por alcohol sólo se produce después de un período prolongado de abuso del alcohol, y no después de episodios aislados de embriaguez [34]. Se ha postulado que en la PA alcohólica puede actuar un mecanismo ductal-acinar mixto [35]. La ingestión de al-cohol causa un aumento de la presión intraductal, produce permeabilidad ductal y origina un efecto tóxico directo sobre las células acinares, que está mediado a través del acetaldehído. Además de la lesión aguda, el acetaldehído conduce a la activa-ción de las células estrelladas pancreáticas, con la producción aumentada subsiguiente de colágeno y de otras proteínas de matriz, y un paso importante en la promoción de fibrosis pancreática con la ingesta de alcohol [36]. La colecistocinina (CCK) desem-peña un papel importante en la patogenia de la PA inducida por el alcohol. El alcohol potencia el efecto de la CCK sobre la activación del factor nuclear kappa-beta (NFΚβ) de la proteína-1 activadora. Además, de acuerdo con datos experimentales, el alcohol hace que la membrana plasmática basolateral se muestre receptiva a la activación inducida por CCK procedente de la exocitosis aberrante de los gránulos de cimógeno en los espacios intersticiales, y conduce a la producción de citocinas e inflamación pancreática aguda [37,38].

En la pancreatitis de la litiasis biliar, el evento incitante parece guardar relación con el reflujo de bilis en el conducto pancreático durante la obstrucción transitoria de la ampolla, como un resultado del paso de cálculos, en particular de cálculos pequeños, o con el aumento de la presión del conducto pancreático secundario a la obstrucción de la ampolla por impactación de cálculos y/o edema [39,40]. Por otra parte, aunque la relación entre barro biliar y PA no ha sido demostrada definidamente [41], los resulta-dos de estudios no controlados sugieren que el barro biliar puede conducir a la pancrea-titis [42]. En todos los casos, la obstrucción del conducto pancreático por bilis conduce



a un aumento de la presión ductal pancreática y la permeabilidad, con activación enzi-mática prematura consiguiente [43] y producción de citocinas por las células acinares, probablemente por medio de vías de transducción de la señal activadas por oxidantes [23]. Estas alteraciones se siguen de la regulación ascendente de moléculas de adhe-rencias y el reclutamiento de leucocitos en el páncreas [44], que después pueden ser inducidos para producir más citocinas e iniciar un ciclo de más reclutamiento de leu-cocitos y producción aumentada de citocinas.

La PA inducida por hipertrigliceridemia se produce rara vez cuando los niveles de triglicéridos son inferiores a 20 mmol/l [45]. Las elevaciones entre leves y mode-radas de los triglicéridos (2 a 10 mmol/l) se observan con frecuencia en los pacientes con pancreatitis, y se cree que esos niveles representan un epifenómeno de la PA y no su causa [46]. La verdadera PA inducida por hipertrigliceridemia suele asociarse con la aparición de quilomicrones en el torrente sanguíneo. Esas partículas, ricas en lípidos, pueden alterar el flujo circulatorio en el lecho capilar pancreático. La isque-mia resultante de las células acinares puede conducir a la activación o disrupción de las células, y exponer los quilomicrones a la lipasa pancreática. La lipasa pancreática libera ácidos grasos libres desde los triglicéridos dentro de los capilares pancreáticos [47]. La liberación de ácidos grasos libres estimula todavía más las células acinares activadas por la isquemia, para producir citocinas y reclutar células inflamatorias en el páncreas [48]. La hiperlipidemia puede explicar entre el 1,3 y el 3,8% de los casos de PA [49].

La hipercalcemia puede causar pancreatitis secundaria al depósito de calcio en el conducto pancreático o a la activación inducida por el calcio del tripsinógeno dentro del parénquima pancreático [50,51]. En modelos de rata se ha encontrado que las infu-siones agudas de calcio producen hiperamilasemia y cambios morfológicos caracterís-ticos de la PA, dependientes de la dosis [51]. Sin embargo, la baja incidencia de pan-creatitis en los pacientes con hipercalcemia crónica sugiere la posible participación de otros factores. De modo similar, la patogenia de la pancreatitis inducida por fármacos puede ser multifactorial. La pancreatitis es el resultado de una respuesta idiosincrásica en algunos casos (p. ej., 6-mercaptopurina, aminosalicilatos y sulfamidas) o puede guardar relación con efectos tóxicos directos de otros fármacos (p. ej., diuréticos, sul-famidas) [12]. Por otra parte, se cree que la pancreatitis asociada con los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina refleja el angioedema de la glándula. Para establecer una relación causal entre un fármaco particular y la pancreatitis, ésta debe aparecer durante el tratamiento con el fármaco, en ausencia de otras causas probables. Además, la pancreatitis se debe resolver al suspender el fármaco, y recurrir si se vuel-ve a administrar [52].

La pancreatitis posquirúrgica aguda representa una forma de pancreatitis precipita-da por el trastorno microcirculatorio del páncreas. La alteración de la microcirculación pancreática parece desempeñar un papel en la progresión de la pancreatitis edematosa a la necrótica, y es un componente de todos los modelos de pancreatitis necrótica. Los factores causales incluyen: hipoperfusión de la sangre por hemoconcentración e hiper-coagulabilidad intravascular; trastorno de la entrada de sangre a las arteriolas por vasoespasmo, lesión endotelial, edema y trombosis, y lesión tóxica directa por enzimas activadas, cininas y otros mediadores [53].



También se han propuesto numerosas mutaciones génicas causantes de activación prematura de los cimógenos dentro del páncreas como parte de los mecanismos pato-génicos de la pancreatitis hereditaria. Algunos trastornos génicos se asocian con pene-trancia alta de mutaciones en los codones 29 y 122 del gen del tripsinógeno catiónico. Otras mutaciones tienen penetrancia baja o son menos frecuentes en la población gene-ral, como las mutaciones de los codones 16, 22 y 23 del gen del tripsinógeno catiónico y las mutaciones del inhibidor de la proteasa serina Kazal tipo 1 (SPINK1). Además, ciertas mutaciones de los genes de la fibrosis quística han sido asociadas con la pan-creatitis [54].

La pancreatitis que se presenta de modo agudo y progresa a la forma crónica puede heredarse con carácter autosómico dominante o autosómico recesivo, y representar un trastorno multigenético causado por mutaciones de esos genes o de otros todavía no identificados. Se cree que las formas autosómicas dominantes de la pancreatitis here-ditaria están causadas por mutaciones en el exón 2 (N29I) y el exón 3 (R122H) del gen del tripsinógeno catiónico [55-58].

También se han descrito otras mutaciones adicionales, como A16V, D22 G y K23R, en el gen del tripsinógeno catiónico. Esas mutaciones, sin embargo, no originan la pancreatitis autosómica dominante de alta penetrancia observada con las mutaciones R122H y N29I [12].

Se han identificado mutaciones en el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y en los genes PSTI y SPINK1, en algunos pacientes con y sin historia familiar de pancreatitis. Aproximadamente el 2% de la población general alberga mutaciones del SPINK1. Esas mutaciones pueden actuar como modificadores de la enfermedad [59].

Entre el 2 y el 37% de los pacientes con pancreatitis idiopática crónica o pancrea-titis recurrente aguda tienen mutaciones demostradas por lo menos en un alelo del CFTR [54,60]. La prevalencia de mutaciones del CFTR en la pancreatitis por cálculos biliares y la pancreatitis crónica inducida por alcohol (entre el 0 y el 5%) no es mayor que la observada en la población general [61].

No está claro cómo pueden producir PA las mutaciones del gen CFTR. Una expli-cación posible es que esas mutaciones originen la producción de una secreción pan-creática más concentrada, viscosa y ácida, conducente a obstrucción ductal. También se han sugerido alteraciones de las funciones de las células acinares, causadas por la disminución del pH intracelular o por el transporte anormal a través de las membranas intracelulares.

Los pacientes con pancreatitis de etiología inexplicada deben ser sometidos a secuenciación del gen CFTR, que puede revelar mutaciones adicionales.

Modelos animales para estudio de la cascada inflamatoria pancreática

Los modelos animales de PA han sido ampliamente utilizados para estudiar el comien-zo, la patogenia, la progresión y las consecuencias de la PA [62,63]. Es importante destacar que, a pesar de la abundancia de literatura experimental sobre la pancreatitis, ninguno de los modelos animales es comparable o equivalente a la enfermedad huma-na. Los cálculos biliares y el alcohol, por ejemplo, son responsables de la mayoría de



los casos de PA en personas, pero ninguna de las dos enfermedades ha sido reproduci-da en modelos animales. A pesar de esas limitaciones, se han utilizado varios modelos para estudiar la PA, y algunos de ellos han sido particularmente bien caracterizados. En los modelos de pancreatitis inducida por la dieta, los ratones son alimentados con una dieta deficiente en colina y suplementada con etionina. En otros modelos se utiliza la infusión intravenosa de dosis supramáximas del agonista de la CCK ceruleína, para sobreestimular el páncreas e inducir una inflamación pancreática. Esos dos modelos se usan en general para estudiar la PA no quirúrgica. Otros modelos de infusión retrógra-da de bilis y de obstrucción del conducto biliar se emplean para imitar la pancreatitis inducida por cálculos biliares.

Los modelos experimentales sugieren que la mayoría de los estímulos inductores de pancreatitis previenen la extrusión de los gránulos de cimógeno desde la porción apical de las células acinares. Esa situación conduce a la fusión de los gránulos de cimógeno con lisosomas intracelulares, activación del tripsinógeno proenzima del cimógeno y generación de tripsina intracelular activa, capaz de autodigestión celular [8].

Aunque este mecanismo no es aplicable a todos los modelos de pancreatitis, se han demostrado semejanzas entre los cambios estructurales y fisiopatológicos observados en la PA temprana tanto en modelos animales como en personas. Esos cambios preco-ces son bastante constantes, con independencia del agente productor, lo que sugiere una vía común desde la agresión hasta la enfermedad.

Los estudios en animales demuestran que, a menos que la terapia se inicie dentro de las primeras horas del evento incitante, la cascada de eventos que conduce a la PA no se puede detener [64]. Sin embargo, no está claro por qué algunos individuos sólo experimentan una forma leve de la enfermedad, con pancreatitis intersticial o edema-tosa, mientras que otros progresan hasta el desarrollo de inflamación necrotizante. En modelos animales, la gravedad de la pancreatitis puede titularse mediante el ajuste de la magnitud del estímulo, así como por el aumento de la concentración de etionina en la dieta o de la presión de la inyección en el conducto biliar. No se sabe si la gravedad de la enfermedad humana está relacionada con la intensidad del evento provocador o con una predisposición a las respuestas violentas de citocinas [65]. Se están acumulan-do datos de varias enfermedades inflamatorias, sugestivos de desempeñar un papel en los polimorfismos de los genes de las citocinas o de otros mecanismos genéticos para determinar la gravedad y la evolución de la enfermedad. Los polimorfismos genéticos se han asociado con morbilidad aumentada en la diálisis [66-67], el traumatismo [62] y el trasplante renal [67].

En modelos animales, la activación del tripsinógeno en el interior del páncreas puede producirse dentro de los 10 min siguientes a la infusión en ratas de una dosis estimulante supramáxima del análogo de la colecistocinina ceruleína [68]. La activa-ción del tripsinógeno aparece antes de cualquier indicio de lesión bioquímica o morfo-lógica de las células acinares. En los humanos, los estudios han demostrado que la secreción de enzimas pancreáticas está reducida durante la PA, y las mayores reduccio-nes se observan en pacientes con enfermedad necrotizante. A pesar de las bajas tasas de secreción luminar, la tripsina continúa sintetizándose en los pacientes con PA, sin cambio en el tiempo de aparición de la tripsina sintetizada recientemente. De hecho, en los pacientes con pancreatitis necrotizante, la enzima recién sintetizada apareció con



mayor rapidez [69]. En un modelo in vitro se encontró que la inhibición completa de la actividad catepsina B con E-64 d (un inhibidor específico e irreversible de la catep-sina B) evitaba la activación del tripsinógeno por la ceruleína [70]. Estos resultados apoyan la importancia de la catepsina B en la activación del tripsinógeno, y el signifi-cado de la localización de las enzimas digestivas pancreáticas y las hidrolasas lisosó-micas. Además, también destacan el hecho de que la inhibición de la catepsina B puede tener utilidad potencial para prevenir o tratar la PA [21].

Progresión de la pancreatitis aguda

A nivel tisular, los cambios bioquímicos originados por la activación prematura de las enzimas digestivas dañan las células acinares, el intersticio pancreático y el endo-telio vascular [71,72]. En los modelos experimentales de pancreatitis aguda, los cambios microcirculatorios consecutivos a la agresión pancreática aguda compren-den: vasoconstricción, estasis capilar, disminución de la saturación de oxígeno e isquemia progresiva. Los cambios microcirculatorios conducen a un aumento de la permeabilidad vascular y edema de la glándula (pancreatitis intersticial). La lesión vascular puede provocar la amplificación de la lesión pancreática por medio del fracaso microcirculatorio local y a través de la isquemia pancreática selectiva [73] o la lesión por isquemia-reperfusión. Los estudios microscópicos y con radionúclidos, utilizando leucocitos marcados con111In, han demostrado una marcada invasión de la glándula por macrófagos y leucocitos polimorfonucleares en los primeros estadios de la pancreatitis animal y humana [74,75]. La activación del complemento y la libera-ción subsiguiente de C5a desempeñan un papel significativo en el reclutamiento de estas células inflamatorias. Sin embargo, existen algunas pruebas contradictorias de que el C5a tenga efecto antiinflamatorio en la pancreatitis aguda; así pues, su efecto neto sigue sin estar claro [76].

La activación de los granulocitos y los macrófagos conduce a liberación de enzimas proteolíticas y lipolíticas, metabolitos de oxígeno reactivo, citocinas proinflamatorias, como las interleucinas (IL) 1, 6 y 8, factor de necrosis tumoral (TNF) y metabolitos del ácido araquidónico, como prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y leuco-trienos. Es interesante destacar que la activación de citocinas no se limita al tejido intrapancreático o peripancreático sino que puede ser de naturaleza sistémica, como se demuestra por la detección de regulación ascendente significativa de ARNm del TNF-α en las células mononucleares esplénicas de modelos de rata después de la inducción de pancreatitis aguda [77-79]. Esas sustancias inflamatorias locales y sistémicas supe-ran la capacidad de recogida de los sistemas antioxidantes endógenos. También dañan la microcirculación pancreática, y conducen a un aumento de la permeabilidad vascu-lar, trombosis, hemorragia y eventual necrosis pancreática.

La tríada de enzimas pancreáticas activadas, alteración microcirculatoria y libera-ción de mediadores inflamatorios en su forma grave, puede conducir a una agresión sistémica, y se asocia con el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémi-ca (SRIS). En consecuencia, algunos pacientes presentan complicaciones sistémicas, entre ellas síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), derrames pleurales, insu-ficiencia renal, shock y depresión miocárdica [80,81]. Además de esa tríada, el SDRA



también puede ser inducido por la liberación de fosfolipasa A activa (lecitinasa) que digiere la lecitina, un componente importante del surfactante.

La lesión pulmonar de la pancreatitis grave también puede estar mediada por la regula-ción ascendente de las moléculas de adherencia. En el laboratorio de los autores se demos-tró que la producción de citocinas inflamatorias precede a la regulación ascendente de la selectina P y la selectina E, cuya expresión coincide con la infiltración aumentada de célu-las CD18 positivas y el secuestro de los neutrófilos en el tejido pulmonar. Cronológicamen-te, esos eventos guardaron relación con las pruebas de lesión pulmonar histológica y el aumento de la actividad mieloperoxidasa en el pulmón. La lesión pulmonar también se ha asociado con la sobreexpresión de VCAM 1 [56,57] y la expresión aumentada de selectina P, desencadenada por un mecanismo dependiente de los radicales libres generados por la xantina oxidasa liberada por el páncreas dañado [82]. Además, se demostró que la activa-ción del complemento generada por la tripsina participaba en la regulación ascendente de Mac-1 y la liberación de L-selectina por los neutrófilos en la PA [83].

La depresión miocárdica y el shock son el resultado del tono vascular disminuido por mala distribución del flujo en la microcirculación periférica, que limita la oxigena-ción tisular en presencia de requerimientos aumentados por el estado hipercatabólico [84]. La insuficiencia renal aguda ha sido atribuida a hipovolemia e hipotensión. Se han descrito complicaciones metabólicas, como cetoacidosis diabética, hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlipidemia e hipocalcemia. La patogenia de la hipocalcemia es mul-tifactorial, e incluye formación de jabón cálcico, unión del calcio por complejos de ácido graso libre-albúmina, desequilibrios hormonales (p. ej., parathormona, calcitoni-na, glucagón) y translocación intracelular del calcio.

La barrera intestinal se halla afectada durante el curso de la PA, conduciendo a translocación de bacterias, que puede llevar a infección local y sistémica [85]. Se cree que la rotura de la barrera intestinal es secundaria al shunt arteriovenoso intestinal inducido por la pancreatitis, y una consecuencia de la isquemia causada por la hipovo-lemia [86]. El aislamiento de gérmenes entéricos comunes en la infección pancreática apoya el concepto de que esos microorganismos proceden del tracto gastrointestinal. En un modelo animal de PA se aisló Escherichia coli marcada con plásmido, que colo-nizaba el intestino, en los ganglios linfáticos mesentéricos y en lugares distantes [87]. Se produce infección bacteriana local de los tejidos pancreáticos y peripancreáticos en alrededor del 30% de los pacientes con PA grave. La infección conlleva el peligro de fracaso multiorgánico y sus consecuencias, que pueden ser fatales.

La translocación bacteriana y la endotoxemia han sido propuestas como meca-nismos de la violenta respuesta de citocinas observada en la PA. Sin embargo, en un modelo murino de PA inducida por dieta deficiente en colina y suplementada con etionina, los autores pudieron demostrar que la progresión de la PA en su forma fulmi-nante, la respuesta de citocinas propagada y la muerte temprana resultante eran inde-pendientes de la endotoxemia [88].

Perspectivas terapéuticas

El tratamiento de la PA humana tiene varios objetivos. En primer lugar, se deben iden-tificar y corregir los factores predisponentes, mediante colangiopancreatografía retró-



grada endoscópica, en los pacientes con pancreatitis por cálculos biliares, control de la hipertrigliceridemia y la hipercalcemia, y supresión de los posibles fármacos causan-tes. El segundo objetivo es evitar que continúe la estimulación de la glándula inflama-da, con medidas como la restricción de la ingesta de alimentos, el reposo intestinal y la administración de octreótido. El tercer objetivo es compensar el déficit de líquido durante la fase aguda, y proporcionar soporte al paciente mientras dure el estado hiper-dinámico. También es prioritario el tratamiento sintomático adecuado del dolor, las náuseas y los vómitos. El siguiente objetivo del cuidado clínico es prevenir la translo-cación bacteriana y la infección superpuesta de los restos pancreáticos, con nutrición enteral temprana y el uso cuidadoso de antibióticos. La última parte de los regímenes terapéuticos, todavía experimental, se basa en el uso de modificadores potenciales de la enfermedad. La PA es una enfermedad médica, y la terapia médica de soporte repre-senta la clave para su control. El papel de la cirugía se limita al tratamiento de las causas quirúrgicamente corregibles y al control de las complicaciones mediante necro-sectomía pancreática y drenaje de abscesos.

Una de las intervenciones más importantes conlleva la administración de antiprotea-sas, tanto en los modelos animales como en la enfermedad humana. Se ha demostrado que los inhibidores de las proteasas, como aprotinina, mesilato de gabexato, mesilato de nafamostato y ulinastatina, inhiben las diversas enzimas y la respuesta inflamatoria en los estudios experimentales y clínicos. Así pues, los inhibidores de las proteasas han sido considerados un tratamiento potencial para inhibir la inflamación pancreática en la PA. En modelos animales, el tratamiento antiproteasas ha conseguido mejorar la PA y dismi-nuir la mortalidad de la enfermedad grave. Los efectos beneficiosos de las antiproteasas sobre la PA grave experimental pueden ser debidos en parte a la modulación de las res-puestas de las citocinas inflamatorias. No se ha demostrado la utilidad de los inhibidores de las proteasas en la PA humana. De modo similar, se ha comprobado que un antagonis-ta del factor activador de las plaquetas, el lexipafant, y la somatostatina, no proporcionan un beneficio de supervivencia en la PA [89,90]. Sin embargo, los metaanálisis de ensayos clínicos han sugerido que el mesilato de gabexato y el octreótido pueden reducir la inci-dencia de complicaciones en la enfermedad humana [91,92].

El número de sustancias usadas en animales de experimentación para modificar, mejorar o abortar la PA, es demasiado grande para enumerarlas. El laboratorio de los autores se embarcó en una serie de experimentos para modificar la enfermedad mediante el uso de bloqueadores del TNF-α [79,93-95]. Esas observaciones fueron reproducidas por otros autores [64,96], aunque el TNF no se encontró de modo habitual en las muestras de plasma de pacientes con PA [97]. El TNF-α es eliminado del torren-te sanguíneo con rapidez, y la sensibilidad y la exactitud global de su medición parecen depender del tiempo. Una vez liberado, el TNF-α estimula una cascada de respuestas inflamatorias que dependen menos de su persistencia. Esta observación puede explicar por qué los resultados prometedores observados en el laboratorio, donde la terapia anti-TNF se puede sincronizar con exactitud en relación con el comienzo de la enfermedad, no se reproducen en la práctica clínica, donde la presentación y el diagnóstico de la enfermedad pueden producirse después del pico de producción de TNF y cuando ya se han activado otros mediadores. Se ha comunicado un patrón similar de éxito del trata-miento en la enfermedad animal con la IL-1 [29,30,98-101].



Enfrentado con esos datos, el laboratorio de los autores, al igual que otros centros, se centró en el intento de modificar la enfermedad mediante terapias dirigidas contra mediadores más tardíos de la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, los autores comuni-caron que el bloqueo de la VCAM-1 en el endotelio vascular pulmonar disminuía el reclutamiento de leucocitos y su adherencia en el pulmón y, por tanto, reducía la agre-sión pulmonar en la PA grave. Desde el punto de vista clínico, el antagonismo de la VCAM-1 puede ser un complemento importante para el control de la lesión de órganos distantes en la PA grave [102,103]. Las moléculas de adherencia pueden ofrecer una opción terapéutica nueva para mejorar las manifestaciones sistémicas de la PA [104]. El bloqueo del canal del calcio se asoció con una reducción significativa de los niveles séricos de TNF-α y mejoría de la pancreatitis según criterios bioquímicos y anatomo-patológicos. En un estudio con animales, la supervivencia global después de la pan-creatitis inducida por bilis fue mejorada de modo espectacular en las ratas pretratadas con diltiazem (80%), en comparación con los animales no tratados (40%) [105]. Recientemente se han descrito intervenciones dirigidas a la molécula de adherencia juncional C (JAM-C), que participa en la migración transendotelial de los leucocitos [106]. En los últimos tiempos se han descrito también otras intervenciones, entre ellas las dirigidas a moléculas específicas y al precondicionamiento isquémico [107-109].

La PA es una enfermedad inflamatoria cuya incidencia ha aumentado en la última década. A pesar de muchos años de investigación experimental, el tratamiento clínico de la enfermedad sigue siendo el mismo. Por otra parte, el conocimiento de la etiología y la patogenia de la enfermedad ha progresado mucho, hasta un punto en el que los avances clínicos pueden ser inminentes y, ciertamente, son necesarios. Cabe esperar que en los próximos años empleemos el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad para desarrollar moléculas terapéuticas capaces de cambiar la historia natural de la PA.

Bibliografía


cascada inflamatoria de pancreatitis aguda

Health & Medicine

en los pacientes

progresin y

grasas y protenas en

asociada en

en esecaso

necrosis y hemo

mortalidad temprana

tercera parte y