cáncer de ovario -...

Cáncer de Ovario Optimizando los resultados del Tratamiento Sistémico

Josep M. Del Campo Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello Hospital Vall d’Hebron Barcelona

Cáncer de Ovario: Tratamiento Actual

CIRUGIA

• Citorreducción óptima

• Ausencia de enfermedad macroscópica

TRATAMIENTO SISTEMICO

Supervivencia: 30%

Estrategias diseñadas para mejorar los resultados de carboplatino-paclitaxel

New Drugs

Dose

Density

Mainte -nance

Third drug

IP

New Drugs

Estrategias diseñadas para mejorar los resultados de carboplatino-paclitaxel

Substitución de paclitaxel

Neoadyuvancia

Mantenimiento/Consolidación

Añadir un tercer fármaco

Ruta de administración

Esquemas de densidad de dosis

Nuevos fármacos

⇔Equivalencia

⇔en casos seleccionados

⇔mayor toxicidad

⇔no añade eficacia

✚ IP: Δ Supervivencia

✚D-D: Δ Supervivencia

✚Sólo antiangiogénicos?

Molecular classification of epithelial ovarian cancer

Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013

B-2 What Are the Promising Targets for Future Therapeutic Approaches?

Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.

• To select patients for trials investigating these targets, predictive biomarkers are required. Understanding mechanisms of resistance is a priority.

• Other promising targets currently being studied based on ovarian cancer biology include:

– PI3-Kinase and Ras/Raf pathways

– Folate receptor

Angiogénesis: Un paso muy inicial

•Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).

•Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico

Complejidad de la Via

INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS

• Hay un nivel 1 de evidencia?

• Es esa evidencia clínicamente significativa?

• Tenemos todas las preguntas resueltas?

Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario

Antiangiogénicos aprobados: Bevacizumab

Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados

GOG-218

ICON-7 HIGH-RISK

PFS: 14.7 vs 10.6 m HR: 0.717; p<0.001

PFS: 15.9 vs 10.5 m HR: 0.73; p<0.002

OS: 43.4 vs 39.4 m HR: 0.88

Update 2013

OS: 39.7 vs 30.3 m HR: 0.78;p=0.03

CEO: Tratamiento de Primera Línea

Muy reciente aprobación AEM

• Hay un nivel 1 de evidencia?

• Es esa evidencia clínicamente significativa?

• Tenemos todas las preguntas resueltas?


• SLP: Prolongada en 4-6 meses − Mas tiempo libre de síntomas

− Menos tratamientos agresivos

• Mejor pronóstico


GOG-218: Patients alive and Progression-free acording to PFI

Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario: Cuestiones abiertas

• Eficacia variable dependiente del tipo histológico

• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica

– Eficacia: PFS como End-point

– Dosis, Esquema y Duración del Tratamiento

– Presencia de otros antiangiogénicos

– Mecanismos de resistencia

– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos

PPS impide trasladar el beneficio de PFS a OS

Total OS = 8 mo

Total OS = 5 mo

Active Arm

Control Arm

Active Arm

Control Arm

PFS 6 mo

PFS 3 mo

PPS

2 mo

PPS

2 mo

PFS 6 mo

PFS 3 mo

PPS 24 mo

PPS 24 mo Total OS = 27 mo

Total OS = 30 mo

• OS = PFS + PPS

• As PPS increases, comparable OS benefit needs very large sample

If PPS = 24 months PFS and OS benefit = 3 mo

Patients needed to demonstrate significant OS = 2440

If PPS = 2 months PFS and OS benefit = 3 mo

Patients needed to demonstrate significant OS = 350

Cáncer de Ovario: Situación Actual

% p

acie

nte

s

50

40

30

20

100

4ª Lín

ea

5ª lín

ea

6ª lín

ea

7ª lín

ea

1ª Línea

2ª Línea 3ª Línea

PPS - 1

70

meses

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

PPS - 2

• If PPS is longer than 12 months, there is a less than 30% chance that a trial will report a significant OS, even after reporting a PFS improvement at a high level of significance (p<0.001)

• The influence of PPS means that a lack of statistical significance in OS does not imply lack of improvement in OS

Otras opciones con antiangiogénicos

Opciones SIN antiangiogénicos

IP

28 vs 17.2 m HR: 0.71

NR vs 62.2 m HR: 0.79

24 vs 18 m HR: 0.71

>60 vs 52 m HR: 0.71

Dose-dense

MITO-7

GOG-262

CEO: Tratamiento en primera línea Futuro Inmediato

Dose dense

Intra-peritoneal Bevacizumab

JGOG-3109

OV-21

GOG-252

ICON 8 B

Tratamiento sistémico del CEO

Dependiendo de las aprobaciones

Carboplatino-Paclitaxel • IP • Dose-dense

✚Bevacizumab

Tratamiento de la Recidiva

Tratamiento sistémico del CEO

Tratamiento Sistémico tras Primera Línea

0

0,5

1

0 6 12 18 24 30 36

GOG 218 ICON 7 AGO OVAR 16

• Recidivas: 70-100%

− mPFS: 14 meses; mOS: 40 - 60 meses

• Supervivencia en recidivas: 0

Evolución de las Pacientes en la Recidiva

0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos 12-18 Mos 18+ Mos

PFS, days 90 176 174 275 339

OS, days 217 375 375 657 957

Response, % 9 24 35 52 62

Da

ys

Perc

enta

ge

Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2002. Abstract 829.

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

OS

SLP

Unico Factor Pronóstico y Predictivo: ILP

Recidiva: Clasificación

C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches?

4th Ovarian Cancer Consensus

Conference

June 25 – 27, 2010

UBC Life Sciences Institute,

Vancouver, BC

PFI is defined from the last day of platinum until PD

The following subgroups should be considered:

Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose

Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months

Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months

Progression-free interval since last line of platinum of > 12months

Recidiva en CEO

ILP > 12 meses

Pacientes sensibles

(50-60%)

ILP> 12 meses

Hay un tratamiento de elección?

DRUG Carboplatin vs

n PFS (m) OS (m)

Cbp + paclitaxel ICON-4 2003

802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)

29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023)

Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006

356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72) (0.0031)

18 vs 17.3 (0.96)

Cbp + PLD + Paclitaxel

976 11.3 vs 9.4 (HR: 0.82)

(0.0005) 30.7 vs 33 (HR: 0.99)

(0.94)

Trabectedina + PLD (sub sensibles) 417

9.2 vs 7.5 (HR:0.79) (0.0190)

22.2 vs 18.9(HR: 0.86)

(0.835)

Cbp + GEM ± BVZ 484

12.4 vs 8.4 (HR: 0.48) (<0.0001)

33.7 vs 33.4 (HR: 0.960)

• Supervivencia: >24 meses

• Aumentar el tiempo libre de progresión: 11-12 meses

• Clara evidencia de que las combinaciones son superiores

Segunda línea en CEO: Bevacizumab (Oceans)

Supervivencia libre de progresión Supervivencia global

12.4

8.4

HR: 0.484

33.7

33.4

Aprobación EMA 2012

ILP> 12 meses

Hay un tratamiento de elección?

DRUG Carboplatin vs

n PFS (m) OS (m)


802 12 vs 9 (HR: 0.76)(0.0004)

29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023)


356 8.6 vs 5.8 (HR: 0.72) (0.0031)

18 vs 17.3 (0.96)


976 11.3 vs 9.4 (HR: 0.82)

(0.0005) 30.7 vs 33 (HR: 0.99)

(0.94)

Trabectedina + PLD (sub sensibles) 417

9.2 vs 7.5 (HR:0.79) (0.0190)

22.2 vs 18.9(HR: 0.86)

(0.835)

Cbp + GEM ± BVZ 484

12.4 vs 8.4 (HR: 0.48) (<0.0001)

33.3 vs 35.2 (HR: 1.027)

36.5 vs 31.7 (HR: 0.27)

• Combinaciones con carboplatino

• No hay ninguna combinación claramente superior

• Elección basada en criterios de toxicidad

• Trabectedina-PLD ?

• Bevacizumab en 2ª línea aprobación limitada

Recidiva en CEO

ILP 6 - 12 meses

Sensibilidad intermedia

(20%)

ILP 6-12 meses: sensibilidad intermedia

• Supervivencia: 15-20 meses • Tiempo libre de progresión: < 12 meses • QoL y Control de síntomas • Ningún estudio diseñado para esta población

DRUG Carboplatin vs

n PFS (m) Overall

PFS (m) ILP: 6-12 m


802 (25%)

12 vs 9 HR: 0.76 (0.0004)

ND


356 (40%)

8.6 vs 5.8 HR: 0.72 (0.0031)

7.9 vs 5.2 (0.0311)


344 (35%)

11.3 vs 9.4 HR: 0.73 (0.004)

9.4 vs 8.8

ILP 6-12 meses: otras opciones

Estudio OVA 301: Trabectedina + PLD

OVA 301: PFS

OVA 301: OS (PFI 6-12 subset)

First Subsequent platinum-based therapy

T-PLD PLD mOS 27.7 18.7

OS@12m 91.8% 80%

OS@24m 61% 37

ILP 6-12: sensibilidad intermedia

DRUG Carboplatin vs

n PFS (m) OS (m)


200/802 ND ND


140/356 7.9 vs 5.2 (0.0311)

ND

Cbp +PLD Paclitaxel

344/976 9.4 vs 8.8 ND

Cbp+Gem+Beva 171/484 12.5 vs 8.4 ND

Trabectedin + PLD PLD

218/672 7.4 vs 5.5 (0.0152)

22.4 vs 16.4 (0.0056)

• Datos obtenidos de sub-análisis

• Las combinaciones > monoterapia

• Trabectedina-PLD

• Carbo-Gem-Bevacizumab

• Secuencia de tratamiento?

27.7 vs 18.7*

Recidiva en CEO

ILP < 6 meses

Pacientes Refractarias/Resistentes

Cáncer de Ovario: Recidiva ILP< 6 meses

Supervivencia: < 12 meses Objetivo: QoL Control de síntomas

ILP < 6 meses (pacientes resistentes) Cual es la mejor opción actual?

• Ningún fármaco es superior

• Monoterapia

• Tratamientos secuenciales

• Decisión basada en criterios de toxicidad y QoL

• PLD 40 mg/m2 esquema más frecuente

• Altamente recomendable: ENSAYOS CLINICOS

ILP < 6 meses (pacientes resistentes) Opciones de Futuro

Aurelia: PFS

Aurelia: OS

HASTA LA FECHA, NO APROBADO POR NINGUNA AGENCIA

ILP < 6 meses (pacientes resistentes)

Receptores de Folato

Receptores de Folato

Tumour cells depend on folates: DNA synthesis and repair

Antifolates: Aminopterin, Metotrexate, Pemetrexed

Folates transport mechanism: RFC: Major transport system. Low affinity

PCFT: Transport under acidic conditions

FR (α,β,): not expressed in normal cells. High affinity Found in: kidney, liver, lung, thymus, placenta, choroid plexus

Tumour cells overexpressing FR (FRα): Epithelial: 80%

Related with stage and agressively growing subtypes

CEO: RFα como diana

MoAB High specificity. Not related with free folate

Low immunogenicity

Ex: Farletuzumab

Conjugates High afinity to receptor Folate-Active drug: Vintafolide

Folate-Imaging compounds: Etarfolatide

T –cells: adoptive immunotherapy Target cells recognized by T-cells (CAR-T cells)

Nanotecnology Liposomes, lipid nanoparticles, polymeric nanoparticles…

Oncolytic viruses

Etarfolatide-Vintafolide

Clasificación por subgrupos

DCR

• FR 100% 85%

• FR 10-90% 50%

• FR (-) 0%

PRECEDENT study

Vintafolide + PLD PLD Alone

Population PFS (mos) PFS (mos)

FR (100%) 5.5 1.5

FR (10-90) 5.7 7.0

FR (0%) 3.8 5.4

HR: 0.381

PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design

• March 21, 2014: Positive opinion from the European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

– Conditional marketing authorization for vintafolide and etarfolatide in the European Union (EMA Region).

• July 1st, 2014: Study Closed in EU. CHMP and Endocyte agreement to protect the overall integrity of the PROCEED study, particulary in regards to the OS endpoint.

– Avoid crossover from placebo to commercially available product.

• Study remains ongoing in US and non-EMA countries.

PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design

Cáncer de Ovario: Modelo evolutivo

Bowtell. Nature Rev Cancer, 2010

BRCA

Vías y Fármacos para el futuro

• PARP inhibitors: Olaparib, Niraparib, Rucaparib….

• EGFR family inhibitors (HER3): Pertuzumab, MM-121

• RAS/RAF/MEK/ERK pathway: Pimasertib, MEK162

• PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors

• Aurora kinase inhibitors

• Notch inhibitors

• wee1

• Inmunotherapy

• ………..

51 Author | 00 Month Year Set area descriptor | Sub level 1

52 Author | 00 Month Year Set area descriptor | Sub level 1

Olaparib, mantenimiento en platino-sensibles SLP en subgrupo de pacientes BRCA mutado

Conclusiones

• La supervivencia en Cáncer de Ovario es limitada.

• Bevacizumab en primera línea retrasa la recidiva en 6 meses.

• En recurrencia las opciones de curación son casi nulas.

• Nuevos fármacos (Trabectedina, Bevacizumab) obtienen beneficios significativos.

• Con excepción de angiogénesis y BRCA las alteraciones moleculares en cáncer de ovario, son poco frecuentes.

• La ausencia de biomarcadores predictivos dificulta la elección del tratamiento.

cáncer de ovario -...

Documents