UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRIDFACULTAD DE MEDICINA

TUMORES PRIMARIOS DE HGADO:ESTUDIO MORFOLOGICO, CLINICO E INMUNOHISTOQUIMICO.

Autor:

JUAN IGNACIO

GONZALEZ MUOZ

Directores:

Dr. J.I. ISPIZUAURIBARRI Dr. Ji. ORTEGA MEDINA

MADRID,

DICIEMBRE DE MIL NOVECIENTOS

NOVENTA Y CINCO

INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS

1

El trabajo de tesis doctoral titulado TUMORES PRIMARIOS DE HIGAD0~ ESTUDIO MORFOLOCICO, CLINICO E INMUNOHISTOUUIMICO, presentado por D. JUAN TENACIO GONZALEZ MUOZ, ha sido realizado bajo nuestra direccin y tutelaje. Rene la suficiente materia original e indita para ser considerada como tesis doctoral y cumple los requisitos exigidos por esta Facultad.

VY 8? EL TUTOR (2)

-

El Director de la Tesis

/7

~>ir Pdo.:

r ~ P~,uCsko

7 Pdo.: P~0*. I5flau~ tYz O / /2 /yfJC (fecha ~ firma> IYN.1.:/V/Y

LA (fecha firma) D.N.I.: lSa os y>

INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO

L~ Tesis Doctoral

TUMORES PRIMARIOS DE HGADO: ESTUDIO MORFOLC ICO~ CLIKICO por O- Juan Ignacio Gonzlez MuHoz, ha sido ante el

E INMUNOHISTOQUIMICO, realizada considerada

por el Consejo del Departamento apta para ser presentada

Tribunal Calificador -

Fecha reunin Consejo Departamento 20 de diciembre de 1995

El Director del Departamento

Fdo.Y~Of J. 1.. Balibrea (fecha y flrma)211295

A mis padres ya Mara

Jos

Quiero agradecer la colaboracin y apoyo de todas las personas que me han ayudado al desarrollo y culminacin de este trabajo. Pido perdn de antemano si olvido mencionar a alguna persona que haya colaborado, de uno u otro modo, a lo largo de los aos que ha durado la materializacin de este proyecto. Al Dr. J.t. Ispizua Uribarri, por su confianza y apoyo constante y al Dr. Ortega Medina por su ayuda, crtica, exacta, profesional y enormemente constructiva prestada durante el tiempo que me ha llevado elaborar esta tesis. Al Prof. Sanz Esponera, Catedrtico y Jete de Servicio de Anatoma Patolgica del Hospital Universitario San Carlos, por el estmulo, suyo y de todo el Servicio que representa, para la realizacin de este trabajo. Al Prof. Balibrea Cantero, Catedrtico y Jefe de Servicio de Ciruga del Hospital Universitario San CarlOs, por introducirme, durante la licenciatura, en el mundo de la Ciruga. Al Prof. CastilloOlivares, Catedrtico y Jefe de Servicio de Ciruga Experimental de la Clnica Puerta de Hierro, por brindarme su colaboracin en todo momento y la del magnifico Servicio que dirige. A la Dra. Milln Santos, magnfica persona y profesional de la Estadistica, y al Dr. Agis Torres, amigo y experto en Bio estadstica, sin cuya colaboracin y comprensin no hubiera sido posible el manejo de todos los datos obtenidos. A los Drs. Tendillo Cortijo, Rivera Bautista, Santos Gonzlez y a la Dra. Mascias Cadavid, amigos y expertos en Informtica, que me han apoyado en todo momento, ofrecindome unaayuda tan profesional A las Srtas. como eficaz. Zapico y Maria Jess de Carlos

Encarna Gonzlez

Sanz expertas en Informtica, por su inestimable ayuda y colaboracin. A D~. Pilar Benito y D~. Francisca Pulido por sus enseanzas y ayuda en la realizacin de cortes en parafina, tincin ytcnicas de inmunohistoquimica.

-

INDICE

INDICE

1.

INTRODUCCIONGENERALIDADES 8

1.

2.

ESTUDIO HISTOLOGICO

DEL HGADO

9 II

A. AROUITECTURA NORMAL B. CITOLOGA NORMAL

3.

CLASIFICACION

DE LOS TUMORES

PRIMARIOS

DE HGADO

14

4.

ESTUDIO ESTADSTICO

DEL CANCER DE HGADO EN ESPAA

16

5.

CARCINOMA HEPATOCELULAR A. GENERALIDADES E. EPIDEMIOLOGA C. ETIOLOGA D. PATOLOGA E. CLNICA F. PRONOSTICO G. VARIANTES DE LOS CARCINOMAS 1. HEPATOCAICINOMA 2. HEPATOCARCINOMA 3. HEPATOCAECINOMA 4. CARCINOSARCOMA 5. HEPATOCARCINOMA 6. HEPATOCARCINOMA 7. HEPATOCARCINOMA

2121 22

24 40 52 56HEPATOCELULARES 57

DIMINUTO DE CELULAS CLARAS DE CELULAS FUSIFORMES FIBROLAMELAR DE CELULAS GIGANTES ESCLEROSANTE

6.

TUMOR COMBINADO:

HEPATO-COLANGIOCARCINOMA

65

7.

HEPATOBLASTOMA

68

INDICE

8. COLANGIOCARCINOMA 9. INMUNOHISTOQUIMICA DE LOS TUMORES HEPATICOS PRIMARIOS A. B. C. D. E. GENERALIDADES AcgHBs AcsHBc ANTGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA) ALFA1-ANTITRIPSINA

Es cada vez ms evidente que los factores genticos y raciales tienen menos importancia en la distribucin del tumor que los

factores ambientales.

lOOngr/ml20 ngr/ml

2.27 2.211.00 6.92 1.00

0.02 0.0002

2099ngr/ml, ni los niveles de inmunoglobulinas, ni la respuesta de los linfocitos T ni E (U6), han demostrado relacin con estos tumores. Slo se ha descrito una asociacin entre el HLAB25 y el estado portador de la hepatitis B en el Sudeste asitico

-

STERIGMATOCISTINA:

es un metabolito txico producido por

tres hongos: Aspergillus versicolor, Aspergillus nidulans y especies de Bipolaris. Su accin es semejante a la de las aflatoxinas aunque menos potente.c) LUTEOSKIRINA y CICLOCLOROTINA: son producidas por especies

de

Penicilium islandicum que se encuentra habitualmente en el

arroz cocido y cereales en Japn, Etiopa y Sudfrica. Su efecto cancergeno est demostrado en animales pero no en el hombre. COMPUESTOS QUMICOS:

Multitud de agentes qumicos han demostrado su capacidad carcinognica en animales y algunos de ellos tambin en el ser humano. Los ms conocidos son el cloruro de vinilo y el Thoro trast (suspensin coloidal de dixido de tono utilizado como contraste radiolgico entre los aos 20 y 50) , ambos se hanrelacionado directamente con la patognesis del hemangiosarcoma heptico, hepatocarcinoma y colangiocarcinoma.

30

-

INTRODUCCION

-

Otros

compuestos tambin

cancergenos

son los pesticidas

organoclorados (DDT, dieldrina, hexaclorobenceno, lindane, etc)

los solventes (tetracloruro de carbono)arsnico, etc.

,

bifenilos policlorados,

MEDICAMENTOS:

Los medicamentos ms importantes asociados a tumores hepticos son los anticonceptivos orales y los esteroides anabolizantes. Se han relacionado sobre todo con adenomas e hiperpasia nodular focal pero se han descrito casos de hepatocarcinomas, colangiocarcinomas y hemangiosarcomas Hasta producan los ahora adenomas se crea que y los los, y entre un 29 a un 76%, en series japonesas de los casos de carcinoma hepatocelular AgHBsnegativo, porcentaje que se incrementa aproximadamente un 12% si se emplean tests de segunda generacin (RIBAII) .

Tambin es mayor la

cifra de infeccin por virus C en pacientes con hepatocarcinoma

en reas no endmicas de infeccin por virus B que en las zonas endmicas. As, la prevalencia de anticuerpos frente al virus C en pacientes con hepatocarcinomas AgHBsnegativo en Taiwan y Sudfrica son del 44.8% y 22.1% respectivamente ~ La coinfeccin por ambos virus representa el 5.6 al 25% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. Diversos estudios indican que el virus C y el virus B son factores de riesgoindependientes para desarrollar un carcinoma hepatocelular y la

accin oncognica combinada de ambos virus no es significativa

MUCLEO: en su estudio tambin hemos tomado como valor de referencia el ncleo de los hepatocitos normales y hemos valorado su tamao, nmero y disposicin de la cromatina. tamao nuclear de las clulas neoplsicas es, habitualmente, semejante al de los hepatocitos no tumorales, en el 60% de los casos de nuestra serie. El resto, un 39.1%, presenta el ncleo grande.El

Para valorar el nmero de ncleos por clula tumoral, hemos estudiado seis campos de mediano aumento. En la primera situacin se encuentran el 4.73% de los casos, mientras que en la segunda est el 95.27% restante. La cromatina de los ncleos de clulas neoplsicas se reparte de dos maneras diferentes. En unos casos se situa perifricamente adyacente a la cara interna de la membrana nuclear, dejando el centro vaco. En otros casos ocupa todo el ncleo de forma homognea. Habitualmente estos dos patrones son comunes a todas o casi todas las clulas tumorales, pero existen casos en que existen ambos en el mismo tumor con un slo tipo celular. En nuestro estudio, todos los tipos de tumores130

-

RESULTADOS

-

presentan ambos modos de distribucin de la cromatina, aunque en el colangiocarcinoma la distribucin homognea es mucho ms frecuente. El 51.71% de los tumores tienen la cromatina distribuida perifricamente, mientras homogneamente repartida. que el48.29%

la

presentan

NLJCLEOLO: en el nucleolo de las clulas neoplsicas hemos estudiado cuatro caractersticas: localizacin, tamao, nmero y apetencia tintorial. Su localizacin dentro del ncleo la hemos dividido en lateralizado, si est prximo a la membrana nuclear, y central. La primera situacin la ocupan el 60.54% de los casos, mientras que la segunda aparece en el 39.54% restante.El

tamao del nucleolo puede ser grande, mediano o pequeo,

en relacin al tamao del nucleolo de un hepatocito normal. El 81.08% de los tumores de nuestra serie tienen el nucleolo mediano, mientras que en el 12.83% es grande y en el 6.08% pequeo. El numero de nucleolos lo hemos dividido entre nico y mltiple. El 77.02% de los casos tienen un nucleolo nico, mientras que el 22.97% restante presentan un nmero variable. Con la tcnica habitual de hematoxilinaeosina, su apetencia tintorial, es mayoritariamente basfila, un 90.54% de los casos. El resto son acidfilos. Debemos resaltar que la distribucin de la cromatina puede ocultar el nucleolo y alterar la visin de su coloracin.

131

-

RESULTADOS

-

De los 148 tumores primarios de hgado estudiados,

hemos

descrito 29 casos en los que existen dos tipos celulares diferentes. De estos 29, dos son hepatoblastomas, tres son hepatocoloangiocarcinomas, uno colangiocarcinoma y veintitrs son hepatocarcinomas. Hemos analizado las caractersticas de este segundo tipo celular por separado en cada grupo excepto en el colangiocarcinoma, que no lo hemos hecho por insuficiencia de la muestra. En todos ellos, la clula prdominante es la que hemos estudiado junto al resto de caractersticas y el segundo tipo celular es el que estudiamos ahora.