begoña pérez-valderrama. cÁncer de vejiga. …...international agency for research onc cancer....
TRANSCRIPT
CÁNCER DE VEJIGA. Novedades: Terapia de mantenimiento.
Begoña Pérez-Valderrama. HH.UU. Virgen del Rocío.
Sevilla.
INTRODUCCIÓN
CARCINOMA UROTELIAL.
Europa
• 151.297 casos (20,4/105); 52.395 muertes en 20121
España
• 4ª neoplasia más frecuente en varones; 13ª en mujeres
• 13.789 nuevos casos en 2012 (20,7/105)2
• 5.007 muertes en 20122
GLOBOCAN 2012.
International Agency for Research onc Cancer. EUCAN.
90% -> vejiga urinaria
8 % -> pelvis renal
< 2% -> uréter y uretra
70-75% son superficiales al diagnóstico
50-60% recaen tras el tratamiento local
10-20% progresan a tumores infiltrantes
25-30% son infiltrantes al diagnóstico.
50% de tumores infiltrantes son o se convierten en avanzados
INTRODUCCIÓN
CARCINOMA UROTELIAL.
Cáncer urotelial avanzado o metastásico
Estado del paciente
QT de 1ª línea QT de 2ª línea
Paciente
“Unfit” a CDDP
“Fit” a CDDP
GC
PCG (pacientes
seleccionados)
Régimen QT sin CDDP
(combinación carboplatino)
Monoterapia o MTS (factores
pronósticos negat.)
Vinflunina
Atezolizumab
SG(fit) ≅ 14-16 meses SG (unfit) ≅ 8-10 meses
M-VAC
SG ≅ 7-8 meses
INTRODUCCIÓN
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
Tasa de respuestas SLP
SG
TOXICIDAD ACEPTABLE
1. Mantenimiento de continuación 1. Mantenimiento con cambio
CALIDAD DE VIDA
INTRODUCCIÓN
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: estudios comunicados.
Dos estudios con terapias diana:
• Fase IIR con SUNITINIB
• Fase II/III con LAPATINIB
Dos estudios con quimioterapia:
• Fase II con VINFLUNINA
• Fase IIR con VINFLUNINA
Sunitinib
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
Fase IIR mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia.
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimioterapia
SUNITINIB 50 mg/día
Esquema 4/2
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
PLACEBO
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Tipo de respuesta a Qt
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • ECOG 0-2 • No progresión tras Qt de primera línea. • Neo/Adyuvancia permitida
Obj. Ppal: TPE-6m Obj 2arios:
● SLP ● SG
N=54
x 4 – 6 ciclos
Consideraciones estadísticas
• Tasa de progresión a los 6 meses.
o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si sunitinib 15% en TPE-6m.
N=84 (42 por brazo)
o N=54 (26 sunitinib vs. 28 placebo).
Sunitinib
Características basales
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
Seguridad
Eficacia • TPE-6m: sunitinib 71.7% (95%IC 54%-87%) placebo 64.3 % (95%IC 47%-81%)
Sunitinib
SLP SG
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
2.9 vs. 2.7 m 10.5 vs. 10.3 m
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
Fase II/III mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia en HER1/2+
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimioterapia
LAPATINIB 1500 mg/día
c/ 21d
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
PLACEBO
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Tipo de respuesta a Qt • ECOG
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • HER1 o HER2 positivo. • Beneficio clínico con Qt de primera línea. • FEVI normal
Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:
● SG ● Toxicidad. CE por RECIST 1.1
Fase de screening: HER1/2 n=446
N=232
Consideraciones estadísticas
• Supervivencia libre de Progresión
o α=0.025; β=0.1 -> estudio positivo si lapatinib 30% en SLP.
N=221
o Sobre-expresión de: HER-1 -> 25-50%; HER-2 -> 37-45%
o N=232 (screening: 446).
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
Características basales Características Lapatinib (n=116) Placebo (n=116) Total screeneados (n=446)
Género, n (%)
Hombre 88 (75.9) 84 (72.4) 329 (73.8)
Mujer 28 (24.1) 32 (27.6) 117 (26.2)
Edad (años), mediana 70.7 (63.9-77.2) 71.1 (63.8-76.3) 70.7 (64.2-77.1)
ECOG-PS 0 53 (45.7) 52 (44.8) 125 (35.2)
≥ 1 63 (54.3) 64 (55.2) 230 (64.8)
Respuesta a QT previa n (%).
RC o RP 80 (69.0) 78 (67.2) 250 (60.7)
EE 36 (31.0) 38 (32.8) 110 (26.7)
PE 0 (0.0) 0 (0.0) 52 (12.6)
Enfermedad visceral n (%)
Sí 64 (74.4) 49 (68.1) 177 (72.5)
No 22 (25.6) 23 (31.9) 67 (27.5)
Estado HER, n (%)
HER-1 positivo 53 (45.7) 49 (42.2) 175 (39.2)
HER-2 positivo 21 (18.1) 21 (18.1) 60 (13.5)
Ambos positivos 42 (36.2) 46 (39.7) 145 (32.5)
HER negativo 0 (0.0) 0 (0.0) 66 (14.8)
QT previa basada en platino Sí 71 (64.0) 73 (65.2) 258 (60.8)
No 40 (36.0) 39 (34.8) 166 (39.2)
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
Eficacia
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Lapatinib
SLP SG
c
c c
c
Seguridad: acontecimientos adversos. Tipo AA, n (%) Lapatinib (n=64) Placebo (n=64)
Grado 1-2 Grado 3-4 Grado 1-2 Grado 3-4
Anemia 3 (4.7) 0 (0.0) 6 (9.4) 1 (1.6)
Anorexia 11 (17.2) 0 (0.0) 4 (6.3) 0 (0.0)
Síntomas vesicales 10 (15.6) 3 (4.7) 5 (7.8) 2 (3.1)
Estreñimiento 10 (15.6) 1 (1.6) 9 (14.1) 0 (0.0)
Tos 7 (10.9) 0 (0.0) 8 (12.5) 1 (1.6)
Diarrea 37 (57.8) 6 (9.4) 16 (25.0) 0 (0.0)
Fatiga 19 (29.7) 3 (4.7) 23 (35.9) 0 (0.0)
Infección 15 (23.4) 4 (6.3) 13 (20.3) 2 (3.1)
Prurito 10 (15.6) 0 (0.0) 9 (14.1) 0 (0.0)
Náuseas 13 (20.3) 1 (1.6) 11 (17.2) 1 (1.6)
Neuropatía 14 (21.9) 0 (0.0) 21 (32.8) 1 (1.6)
Edema 6 (9.4) 0 (0.0) 6 (9.4) 2 (3.1)
Dolor 31 (48.4) 3 (4.7) 37 (57.8) 3 (4.7)
Rash 34 (53.1) 3 (4.7) 17 (26.6) 0 (0.0)
Fallo renal 3 (4.7) 0 (0.0) 7 (10.9) 0 (0.0)
Disnea 10 (15.6) 0 (0.0) 7 (10.9) 3 (4.7)
Vómitos 12 (18.8) 1 (1.6) 8 (12.5) 0 (0.0)
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
Vinflunina
Cisplatino - Gemcitabina
x 4 ciclos
Vinflunina* 320 or 280 mg/m2
c/ 21d
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
JASIMA: Fase II mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
Hasta progresión Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)
* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min
Obj. Ppal: SLP-3m Obj 2arios:
● SLP ● SG
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4 ciclos de Cis-Gem
De Witt, et al. ECCO 201%. Abstr .
N=19
Eficacia • SLP-3m: 82.4% (95%IC 54.7%-93.9%)
JASIMA
SLP SG
De Witt, et al. ECCO 2015. Abstr .
Vinflunina
R A N D O M I Z A C I Ó N
Cisplatino - Gemcitabina
x 4 – 6 ciclos
Vinflunina* 320 or 280 mg/m2
c/ 21d
+ BSC
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
MAJA: Fase IIR mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
BSC
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)
* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min
Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:
● TR por RECIST 1.1 ● TCE por RECIST 1.1 ● Duración respuesta ● Duración control enfermedad ● Tiempo hasta respuesta ● Mediana de SG ● Toxicidad
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem
(se permite CBDCA a partir del 5º ciclo). • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Clcr > 40 ml/min.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
N=88
MAJA
Consideraciones estadísticas
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
• Supervivencia libre de Progresión
o H0: 4 meses
o H1: 6.5 meses
o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si SLP > 5.29 meses con vinflunina
o n=78 (39 por brazo; 10% no evaluables)
• 21 centros españoles
• Periodo inclusión: abril 2012 – enero 2015.
• Análisis: 7 de enero de 2016
• N=88
86 reciben tratamiento
44 VFL 42 BSC
• Mediana de seguimiento: 12.2 meses.
MAJA
Características basales
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)
Mediana de edad (años) 63.7 [42-83] 65 [42-78]
Género Hombre 37 (82.2%) 40 (93%)
Mujer 8 (17.8%) 3 (7%)
Histología TCCU puro 38 (84.4%) 37 (86%)
TCCU con células escamosas 7 (15.6%) 4 (9.3%)
TCCU con adenocarcinoma 0 (0%) 2 (4.7%)
Localización primaria Tracto superior 7 (15.6%) 5 (11.6%)
Vejiga 36 (80%) 37 (86%)
Uretra 2 (4.4%) 1 (2.3%)
Extensión de la enfermedad
Locoregional 9 (20%) 9 (20.9%)
Metastásica 36 (80%) 34 (79.1%)
Hemoglobina < 10 g/dl 3 (6.8%) 4 (9.5%)
≥ 10 g/dl 41 (93.2%) 38 (90.5%)
MAJA
Variables de randomización
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Variables Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINE + BSC (45) BSC (43)
Dosis inicial
ECOG-PS 0 23 (51.1%) 26 (60.5%)
1 22 (48.9%) 17 (39.5%)
Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min 12 (26.7%) 14 (32.6%)
≥ 60 ml/min 33 (73.3%) 29 (67.4%)
RT pélvica previa Yes 6 (13.3%) 5 (11.6%)
No 39 (86.7%) 38 (88.4%)
Estratificación
Metástasis hepáticas Yes 5 (11.1%) 13 (30.2%)
No 40 (88.9%) 30 (69.8%)
Ciclos de Cis-Gem 4 9 (20%) 9 (20.9%)
5-6 36 (80%) 34 (79.1%)
Dosis inicial de VFL 320 mg/m2 15 (33.3%) NA
280 mg/m2 30 (66.6%) NA
*NA = no aplicable
MAJA
Respuesta a tratamiento previo con Cis-Gem.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)
Respuesta a Cis-Gem
RC 7 (15.6%) 7 (16.3%)
RP 28 (62.2%) 23 (53.5%)
EE 10 (22.2%) 13 (30.2%)
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor
Número de ciclos administrados 486 cy* 403 cy* -
Mediana del número de ciclos [rango] 6 [1-43] 5.5 [1-43] -
Exposición al tratamiento.
MAJA
Razones para finalizar el tratamiento.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Continuan en tratamiento 10 (22.2%) 7 (16.3%)
Progresión de la enfermedad 19 (42.2%) 33 (76.7%)
Acontecimientos adversos 3 (6.7%) 0 (0%)
Decisión del paciente 8 (17.8%) 0 (0%)
Muerte 2* (4.4%) 1 (2.3%)
Pérdida del seguimiento 0 (0%) 1 (2.3%)
Desviación del protocolo 0 (0%) 1 (2.3%)
*NA = no relacionadas con el tratamiento
MAJA
Eficacia: SLP.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Pro
bab
ilid
ad d
e s
up
erv
ive
nci
a lib
re d
e p
rogr
esi
ón
Meses
Mediana de seguimiento: 12.2 meses (95% CI, 0.5-41.4)
VFL = 6.5 meses; IC95% (1.3 - 11.7)
BSC = 4.6 meses; IC95% (3.1 – 6)
HR = 0.565; IC95% [0.34 – 0.93] p = 0.024
MAJA
Eficacia: objetivos secundarios.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor
Respuesta objetiva
RC 4 (9.1%) 3 (7.1%) -
RP 4 (9.1%) 0 (0%) -
EE 23 (52.3%) 20 (47.6%) -
PE 8 (18.2%) 18 (42.9%) -
NE 5 (11.4%) 1 (2.4) -
TRG (%) 8 (20.5%) 3 (7.3%) 0.087
Tiempo a la respuesta (meses); [rango] 3 [1.4-14.9] 2.7 [2.5-4.5] -
DMR (meses) NA NA -
TCE (%) 31 (79.5%) 23 (56.1%) 0.026
DMCE (meses) NA 12.4
CI95% (1.59-23.21) 0.137
*NA = no alcanzada
MAJA
Tratamiento tras progresión.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Recibieron tratamiento tras progresión 15 (34.1%) 25 (59.5%)
CDDP-Gemcitabina 3 (20%) 4 (16%)
CBCDA-Gemcitabina 0 1 (4%)
CBCDA-Paclitaxel 1 (6.7%) 3 (12%)
MVAC-DD 1 (6.7%) 1 (4%)
Paclitaxel-Gemcitabina 3 (20%) 1 (4%)
Paclitaxel 3 (20%) 3 (12%)
Docetaxel 2 (13.3%) 0
Cabazitaxel 0 4 (16%)
Vinflunina 0 7 (28%)
Cisplatino 1 (6.7%) 0
Nivolumab 1 (6.7%) 0
Pembrolizumab 0 1 (4%)
MAJA
Seguridad: acontecimientos adversos
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Anemia 2 (4.5%) 0 0 1 (2.4%)
Neutropenia 6 (13.6%) 1 (2.3%) 0 0
Trombocitopenia 0 0 0 0
Neutropenia febril 1 (2.3%) 0 0 0
Hematológicos No hematológicos
Brazo de tratamiento
(N)
VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Dolor abdominal 2 (4.5%) 0 0 0
Gastroenteritis aguda
0 0 1 (2.4%) 0
Anorexia 2 (4.5%) 0 0 0
Astenia / fatiga 6 (13.6%) 0 1 (2.4%) 0
Dolor torácico atípico
0 0 1 (2.4%) 0
Neumonía bilateral
1 (2.3%) 0 0 0
Dolor óseo 0 0 1 (2.4%) 0
Estreñimiento 5 (11.4%) 1 (2.3%) 0 0
Disnea 1 (2.3%) 0 0 0
Fiebre sin neutropenia
2 (4.5%) 0 0 0
Brazo de tratamiento
(N)
VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Hematuria 1 (2.3%) 0 0 0
Hernia estrangulada 0 1 (2.3%) 0 0
Infección sin neutropenia
1 (2.3%) 0 0 0
Oclusión intestinal 0 0 1 (2.4%) 0
AVC isquémico 0 0 1 (2.4%) 0
Mucositis 1 (2.3%) 0 1 (2.4%) 0
Mialgia 1 (2.3%) 0 0 0
Miositis 1 (2.3%) 0 0 0
Candidiasis Oral 0 0 1 (2.4%) 0
Neuropatía Sensorial
0 0 2 (4.7%) 0
Vómitos 0 0 1 (2.4%) 0
En marcha... Avelumab
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimiterapia
x 4 – 6 ciclos
Avelumab 10 mg/Kg
c/ 14d
+ BSC
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
B9991001: Fase III mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
BSC
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Mejor respuesta a QT previa • Enf visceral (Sí / No)
Obj. Ppal: SG Obj 2arios:
● SLP ● TR por RECIST 1.1 ● Seguridad ● Farmacocinética ● Inmunogenia ● Biomarcadores predictores ● Calidad de vida
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem /
Carbo-Gem. • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Bloque de tejido tumoral.
N=668
CONCLUSIONES
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
NO
• SUNITINIB
• LAPATINIB
PUEDE
• VINFLUNINA
IREMOS VIENDO…
• AVELUMAB