BIOMARCADORES EN EL PACIENTE RESPIRATORIO

Alvaro AlonsoAAMR Comisión Clínica / ObstructivasSanatorio Las Lomas San Isidro

Qué son?Utilidad en Neumonología?Disponibles hoy en la práctica diaria.

THE NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH BIOMARKERS DEFINITIONS WORKING GROUP,

Marcador Biológico o Biomarcador (BM)

“característica que es objetivamente medida y evaluada como indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas".

Doyle T, et al. The Expanding Rol of Biomarkers in the Assessment of Smoking – Related Parenchymal Lung Diseases. Chest 2012; 142 (4):1027-1034

BIOMARCADOR IDEAL

Jones, PW; Agusti ,A Eur Respir J 2006; 27: 823

BIOMARCADOR IDEAL DEBERÍA PERMITIR…

Temprana detección de enfermedad Mejorar diagnóstico en sindromes agudos y

crónicos Estratificar riesgo Seleccionar más adecuada terapia para cada

paciente Monitorear evolución de la enfermedad Monitorear respuesta a la terapia

CLASIFICACIÓN SEGÚN APLICACIÓN

Diagnósticos. Ej troponina en IAM

Estadificación. Ej: BNP en ICC

Pronósticos. Ej; Cancer

Monitoreo respuesta clínica a una intervención (HbAlc en DBT)

Usados para tomar decisiones en el desarrollo temprano de una droga.

SEGÚN TIPO DE MUESTRA

NIH definición 1998: "característica que es objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o respuesta farmacológica a una intervención terapéutica"

Actualmente el biomarcador se toma como sinónimo de Biomarcador Molecular,

BM Molecular “subset de marcadores que pueden ser descubiertos usando tecnologías genómicas, proteómicas o de imagen”

BIOMARCADORES Y EPOC

Actividad

Severidad Impacto

RELACIÓN SEVERIDAD FEV1 Y CLÍNICA

BM DE USO PRÁCTICO EN EPOC

Fibrinógeno Proteína Amiloide Sérica PCR Interleukina 6 Bilirrubina Eosinofilia

FIBRINÓGENO Y EPOC

FIBRINOGENO Y EPOCCONCLUSIÓN

Metanálisis Danesch incremento de mortalidad CVC y global.

ECLIPSE 1. Aumento de Riesgo de Exacerbación en

EPOC moderados.2. Discrimina Exacerbador Fcte del NO Fcte3. Asociación débil con mortalidad (?)4. No predice progresión de enfermedad.5. No puede usarse como diagnóstico de

exacerbación.

PROTEÍNA AMILOIDE SÉRICA (SAA) Y EPOC

SAA aumenta 6,7 veces del basal durante exacerbación

Aumenta particularmente en exacerbaciones graves

Baja a valores normales a los 10 días

PCR Y EPOC

PCR Y EPOCCONCLUSIÓN

Típico reactante de fase aguda. Relacionado normalmente con infección y o

inflamación. Relacionado con comorbilidad CVC. Relacionado con mortalidad (<que

fibrinógeno) No utilizable para diagnóstico. Aumento en exacerbaciones en menor grado

que SSA y mejora con la remisión. Se utiliza como parámetro para el uso de

estatinas.Thomsen M AJRCCM 2012Sin DD Circulation 2003

INTERLEUQUINA 6 Y EPOC

Gobierna la expresión de fibrinógeno, PCR y SSA

En estudio ECLIPSE se relacionó con mortalidad global

Su valor predictivo agrega poco a parámetros como BODE

Valor poco repetible en el tiempo

BILIRRUBINA Y MORTALIDAD

Propiedad antioxidante Registros de > 500000 pac libre de

enfermedad hepática de cuidados primarios de salud UK :

Descenso de 1 mg/dl de bilirrubina determina:1. Aumento de mortalidad por EPOC del 86%2. 2.9 veces más mortalidad por CA pulmón 3. 36% aumento de mortalidad global luego de

corregir por otros factores de riesgo

BM, EPOC Y MORTALIDAD

A. Agustí, D. Sin Clinics in Chest Medicine 35 2014

NEUMOPROTEÍNAS

Proteínas que son sintetizadas o modificadas de manera predominante ( no exclusiva) en pulmón:

SP-D aumenta con exacerbación Disminuye con el uso de esteroides Aumenta con mortalidad CVC Estable en el tiempo.

CCSP-16 Valor alto relacionado con mejor FEV y menor

declinación No se modifica por esteroides Estable en el tiempo

OTROS

Eosinofilia Sanguínea >2% durante exacerbación de EPOC

mejoran con esteroides sistémicos. Bafadhel M Am J Resir Crit Care Med 2012; 186: 48-56

Adiponectinas Decrecen con al aumento de masa corporal y

contenido graso. Altos valores se relacionan con baja mortalidad

CVC. Altos valores también se relacionan con

progresión de enfermedad y alta mortalidad por EPOC.

BIOMARCADORES EN EL PACIENTE RESPIRATORIO AGUDO

• Pro BNP• Dímero D• Pro calcitonina• Troponina T

PRO BNP

ANP, BNP, PRO BNP

Son péptidos natriuréticos, antagonistas naturales del sistema renina angiotensina y del sistema simpático

ANP y BNP aumentan en plasma como respuesta al “estiramiento” mecánico de las cavidades cardíacas.

Se liberan con el objetivo de compensar los efectos propios de la Insuficiencia cardiaca.

Vasodilatación y

Natriuresis

ANP ?BNP ?Pro BNP ?

BNP y Pro BNP se liberan en mayor concentración

Presentan mayor Gradiente entre Normal y afectado

Mayor Sensibilidad

NT-proBNP tiene mayor vida media que BNP (de 25 a 70 minutos versus 20 minutos de BNP)

UTILIDAD CLÍNICA1- DIAGNÓSTICA -

Exclusión diagnóstica

- Agudo: Valor menor de 300 pg/ml excluye IC

- Crónico: Valor menor de 125 excluye IC en ICC ESTABLES menores de 75 años (VPN mayor 97%)

- Correlación NYHA: CF I II corte 341 y 951 respectivamente

Disnea AgudaContextualizar

PacienteDisnea Dudosa

Pro BNP

Menor 300 300 a 1800 Mayor 1800

ICC muy improbableVPN 98%

ICC ver puntos de corte edad

ICC muy probableVPP 92%

???

“RULE IN”IC AGUDA

Edad Corte Sens Espec PPV NPV Seguridad

- 50 450 97 93 76 99 94

50 – 75 900 90 82 83 88 85

+ 75 1800 85 73 92 55 83

promedio

90 84 88 66 85

UTILIDAD CLÍNICA2 -PRONÓSTICA -

- Marcador independiente de la evolución de ICC

- Predictor de mortalidad CVC en nefropatía diabética y en enfermedad coronaria

- Más de 3000 pg/ml 70% muere o se re hospitaliza al año.

CUIDADOS

< Falta de elevación en IC aguda en primera hora.

< Puede haber falta de elevación por obstrucción interna al flujo (EM, Mixoma, estenosis por cardiomiopatía hipertrófica)

< Tiene a valores más BAJOS en obesidad.

> Puede elevarse en algunos pacientes con enfermedad coronaria, valvulopatía, pericarditis constrictiva, HTP y sepsis.

> Falla renal — BNP y NT-proBNP se elevan en pacientes con falla renal con disminución del filtrado glomerular. Se eleva más el pro BNP que el BNP

TENER PRESENTE

Pueden coexistir más de una causa de disnea ergo, una elevación de Pro BNP No Excluye causas adicionales.

DÍMERO D

En el mayor producto de la degradación de la fibrina por la plasmina (NO del fibrinógeno)

Implica siempre reciente o actual coagulación intravascular.

DIVERSOS MÉTODOS DE DETECCIÓN

ELISA resultados en >8 hsQuantitative rapid ELISA (30 min)Semi-quantitative rapid ELISA (10 min)Qualitative rapid ELISA ( 10 min)Quantitative latex agglutination assay (10 to 15 min)Semi-quantitative latex agglutination assay (results in 5 min)Erythrocyte agglutination assay (SimpliRED) (results in 2 min)

Tiempo

Sensibilidad

CARACTERÍSTICAS

>500 ng/mL es usualmente anormal.

Muy estudiado para diagnóstico de TEP.

Buena sensibilidad (90% con TEP). Buen VPN

Pobre Especificidad (anormal en el 50% sin TEP) y pobre VPP que decrece con la edad, falla renal, malignidad y cirugía reciente.

VALOR PREDICTIVO NEGATIVO PARA TEP

Bajo pre test clínico y Dimero D negativo Excluye TEP.

Conclusión: Tomado en su conjunto, niveles de dímero D <500 ng/mL por ELISA (cuantitativo) o Latex Aglutinacion (semicuantitativo) es suficiente para excluir TEP en pacientes con bajo o moderado pretest clínico.

Un Dímero D negativo por aglutinación eritrocitos

no es suficiente para excluir TEP aún con bajo pretest clínico.

PROCALCITONINA

CARACTERÍSTICAS

Pro hormona o precursor de Calcitonina. No activa. Expresión normalmente limitada a las células C de la tiroides

y en menor extensión en otras células neuroendócrinas. La CT se secreta en respuesta a hipercalcemia e inhibe la

reabsorción de osteoclastos minimizando la pérdida de calcio

Durante inflamación severa, esencialmente bacteriana la Pro CT es producida y liberada en grandes cantidades en muchos otros tejidos. Sin cambiar los niveles de Calcitonina.

Podría estar comprometida en la muerte relacionada por sepsis dado que experimentalmente se puede bloquear el efecto con anticuerpos anti Pro CT

Otro tipo de inflamaciones no infecciosas deben ser muy intensas para elevar Pro CT a diferencia de otros marcadores de inflamación (reactantes de fase aguda ,citokinas, interleukinas)

Se eleva aún en neutropénicos. No se modifica con el uso de esteroides. Detectable dentro de 2 a 4 horas del

evento. Pico 12 a 24 hs. Elevación paralela con la severidad del insulto

inflamatorio. En ausencia de estímulo baja con un vida

media de 24 a 35 hs (permitiría monitoreo).

Características

NORMALIDAD Y ENFERMEDAD

<0.15 ng/mL poco factible infección bacteriana significativa.

0.15 a 2.0 ng/mL es consistente con leve a moderada infeccion bacteriana localizada. Tambien con inflamación no infecciosa sistémica.

>2.0 ng/mL es altamente sugestico de infección bacteriana sistémica o sepsis o infección localizada pero severa (neumonía, meningitis o peritonitis).

Más de 10 ng/ml se presenta en shock séptico.

Enfermedades autoinmunes, procesos inflamatorios crónicos, infecciones virales e infecciones bacterianas leves raramente elevan más de >0.5 ng/mL.

FALSOS POSITIVOS

Trauma severo, gran quemado, MOF, cirugía mayor.

Insuficiencia renal terminal puede elevarse en ausencia de infección desapareciendo luego de tres hemodíálisis. (Insuf. Renal crónica estable no se eleva).

Carcinoma medular tiroideo eleva Pro CT y CT.

FALSOS NEGATIVOS

Mycoplasma y clamidias. Hongos. Tratamiento previo con atb pueden disminuir

elevación (disminución de carga bacteriana?) Infecciones localizadas (aumentan en el

tiempo)

TROPONINA T

Proteína miofibrilar contenida en músculo estriado.Normalmente indetectable en sangre.

Indica daño irreversible de celulas miocárdicas. Mucho más sensible que CPK

Troponina T se eleva 2 a 4 hs luego del

comienzo de la necrosis miocárdica y permanece elevada más de 14 días.

TROPONINA TUSOS

Exclusión de diagnóstico de IAM Monitoreo de sindrome coronario agudo y su

pronóstico. Posible utilidad en monitoreo de injuria

cardíaca no isquémica. En TEP el leak de troponina se relaciona

con disfunción de VD TEP + Trop: 20 veces más complicación

o muerte que con normal. Solicitar a todo TEP aún normotenso. Propuesta para definir trombolisis o

embolectomía.

“EL HOMBRE ES ÉL Y SU CIRCUNSTANCIA…” JOSÉ ORTEGA Y GASSET

Los Biomarcadores…..

Biomarcador Costo abril 2013

Procalcitonina 300

Pro BNP 300

Dímero D 60

Galactomanano 50

Enzima convertidora 100

Troponina C 150

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Alvaro AlonsoAAMR Comisión Clínica