autofagia en la defense contra el envejecimientoª_cuervo.pdfkaushik et al. embo j (2008) rodriguez...

Autofagia en la defense contra elenvejecimiento


Ana Maria Cuervo MD PhD

Albert Einstein College of MedicineBronx, New York, USA

Department of Developmental and Molecular BiologyMarion Bessin Liver Research Center

Institute for Aging Research

AgradecimientosAgradecimientos

Mis padres….

por tantasy tantas cosas…


Departamento de fisiologia

Ximo Roma

Erwin Knecht

Fred Dice


Fernando Macian

Los verdaderos protagonistas….Los verdaderos protagonistas….

OlatzCarolineJaime BarbaraJoan

Hiroshi

SamanthaJaime SunandiniJose

Ashish Urmi Judy Guy Marta Roberta Esther Alejandro Masha

Lori

Susmita Eloy Esperanza Bindi Benjamin Inmaculada

Luisa Julio

Antonio Qixheng

Nadia Luciana Shuxian Yves Phillip Erika Kumsal



Ana Maria Cuervo MD PhD

Albert Einstein College of MedicineBronx, New York, USA

Department of Developmental and Molecular BiologyMarion Bessin Liver Research Center

Institute for Aging Research

CONTROL DE CALIDAD CELULARCONTROL DE CALIDAD CELULAR

Agregados

Jovenes

Proteina

Insult

Chaperonas

ReparadaProteasas

Aminoacidos

Proteina

Viejos/Patologias

Chaperonas

Proteasas

ATPRadicales

LibresO.O.

O.

Las celulas tienen muchossistemas de limpieza

Las celulas tienen muchossistemas de limpieza

Proteinadañada

ProteinaNormal

Sano/Joven

Enfermo/Viejo

lisosomas

AutofagiaAutofagia

Autofagia

Patogenos

Proteinas

Organellas

Lisosoma

Macroautofagia

Autofagia Mediada porChaperonas

Tipos de Autofagia in MamíferosTipos de Autofagia in Mamíferos

Microautofagia

Kaushik and Cuervo (Trends Cell Biol) 2012

Cuervo and Macian (Mol Aspects Med) 2011

Control deCalidad

Proteinas dañadas

Organelas dañadasRenovacion de organelas

Reprogramar

RemodeladoEnergia

Funciones de la autofagiaFunciones de la autofagia

Defense

Osteoporosis

Immunosenescencia

Cancer

EnfermedadesNeurodegenerativasAD, PD, HD

EnfermedadesmetabolicasDiabetes, obesidad

ENVEJECIMIENTO

Autofagia y el EnvejecimientoAutofagia y el Envejecimiento

Lysosome

Cuales son las consecuencias?2

Porque no funciona?1

Podemos repararla?3

Proteina substratoChaperona (hsc70/cochaperones)

Lisosoma

Autofagia mediada por chaperonas (CMA)Autofagia mediada por chaperonas (CMA)

LAMP-2A

Complejo detranslocacion

KFERQ

Lys hsc70

Arias and Cuervo, Current Opinion in Cell Biology (2010)

Kaushik and Cuervo, Trends in Cell Biology (2012)

Kaushik and Cuervo, Nature Medicine (2015)

Proteina substratoChaperona (hsc70/cochaperones)

Lisosoma

Autofagia mediada por chaperonas (CMA)Autofagia mediada por chaperonas (CMA)

LAMP-2A

Arias and Cuervo, Current Opinion in Cell Biology (2010)

Kaushik and Cuervo, Trends in Cell Biology (2012)

TORC2

PHLLPRac-1

AKT

Complejo detranslocacion

KFERQ

Lys hsc70

Kaushik and Cuervo, Nature Medicine (2015)

?

Fallo functional de la autofagia en viejosFallo functional de la autofagia en viejos

Lisosoma

Los niveles lisosomales de LAMP-2Adisminuyen con la edad

LAM

P-2A

3 m 22 m 3 m 22 mEdad (meses)

25y 65y 25y 65yEdad (años)

LAM

P-2A

SubstratosCMA

Proteinapatogenica

Cuervo et al. (2004) Science

Martinez-Vicente et al. (2008) J. Clin. Invest.Mak et al. (2010) J. Biol. Chem.

Wang et al. (2009) Hum. Mol. Genetics

D. SulzerR. Nixon

H. IschiropolusL. Thompson

CMA y neurodegeneracionCMA y neurodegeneracion

Orenstein el al. (2013)Nat Neurosci

TAU kdrvq

HTT

qervl qkevv qvkld

SYN vkkdq

Enfermedad de Parkinson

Enfermedad de Alzheimer/Taup.

Enfermedad de Huntington

qvevk

LRRK2

Koga el al. (2011) J. Neurosci

VPS35

A. RayaA. Consiglio/

Cuervo et al. (2004) Science

Martinez-Vicente et al. (2008) J. Clin. Invest.Mak et al. (2010) J. Biol. Chem.

Wang et al. (2009) Hum. Mol. Genetics

D. SulzerR. Nixon

H. IschiropolusL. Thompson

Orenstein el al. (2013)Nat Neurosci

TAU kdrvq

HTT

qervl qkevv qvkld

SYN vkkdq

Enfermedad de Parkison

Enfermedad de Alzheimer/tauop.

Enfermedad de Huntington

qvevk

LRRK2

Koga el al. (2011) J. Neurosci

VPS35

CONDICIONES NORMALESCONDICIONES NORMALESCMA y neurodegeneracionCMA y neurodegeneracion70

0 kD

a

LAM

P-2A

110

kDa

TAU

Mon

omer

Mul

timer

LAMP-2A

Cytosol

Lysosomal lumen

LRRK2

LRRK2mt bloquea lamultimerizacion de L2A

LAMP-2A

Cytosol

Lysosomal lumen

Ac-Tau

Taumt inhibe eldesensamblado de

L2A

MTLRRK2 Control AD

SubstratosCMA

Proteinapatogenica

LRRK2 Orenstein el al. (2013)Nat Neurosci

Lysosome



Podemos repararla?3


GENO-TOXICIDAD

MNR

+Park et al Nat Commun (2015)

ESTRESNUTRICIONAL+

Cuervo et al. Am. J. Physiol (1995)Cuervo et al. J Biol Chem (1997)Kon et al. Science Translation (2011)

LIPO-TOXICIDAD

+Gotas lipidicas

PROTEO -TOXICIDAD

+

Fisiologia de la autofagia mediada por chaperonasFisiologia de la autofagia mediada por chaperonas

Kiffin et al. Mol Biol Cell (2004)Cuervo at al. Science (2004)Zhang and Cuervo, Nat Med (2008)Martinez-Vicente et al, JCI (2010)Orenstein et al Nat Neurosci (2013)

Kaushik et al. EMBO J (2008)Rodriguez Navarro et al. PNAS (2012)

CMA

Lysosome

En vivo?

Ayuno prolongadoMetabolismo de la glucose en Cancer

Bloqueo en vivo de CMABloqueo en vivo de CMALAMP2A KO

ABVIIIVIII

CIIII IIIIIIII VIIIVIII VIIIVIII

X Chromosome

LAMP-2 gene

JaimeSchneider

HSA creHSAL2A MICE

Musculo

+

LuisaColetto

Albcre

MICE

Hepatocitos

L2Af/f

Alb-L2A MICE

+

JaimeSchneider

LAMP2A -/- MICE

Cuerpocompleto

JulioMadrigal

Camk2a-cre

L2Af/f

CKL2A MICE

+

CortezaTalamo

Cerebelo

TH cre

(Hipocampus,SN)

L2Af/f

THL2A MICE

+

J A RodriguezEsperanza Inma Kumsal

Bienvenidos a nuestro

Patologia de CMA: NeurodegeneracionPatologia de CMA: NeurodegeneracionWT

Perdida de CMA en el cerebro resulta en perdidade proteostasis y neurodegeneracion

Tau AnormalTotal tau

CMA regula el metabolismo

Metabolismode lipidosMetabolismo

de carbohidratos

Glico

lisis

GAPDHGAPDH

ALDO AALDO A

ALDO BALDO B

ENOLASEENOLASEPKMPKM

FBP1FBP1

Glucosa

TCA Cycle

Acetyl-CoAPiruvato

CsCs

FhFh Idh3aIdh3a

Mdh1Mdh1 Idh1Idh1

Tpi1Tpi1

ALDH1a1ALDH1a1 BHMTBHMT

ACBPACBP

Dgat2Dgat2GPD2GPD2

LDH1LDH1

Glycerol-3-P

Sintesis de trigliceridos

Proteinas de union ytransporte de lipidos

APOC1APOC1

APOOLAPOOL

ATP11cATP11c

?

Alb-Cre-

LAMP-2Af/f

SusmitaKaushik

JaimeSchneider

SusmitaKaushikPLN2

PLN3

Lisosoma(lipasa acidica)

FA

Lipasa citosolica

FA

beta-oxidation

LAMP-2A

Lysosome

LAMP-2A

Lys-Hsc70

Perilipinas – nuevos substrates de CMAPerilipinas – nuevos substrates de CMA

Cyt-Hsc70

Cyt-Hsc70

PLN3

PLN2

Kaushik and Cuervo, Nat. Cell. Biol. (2015)

SusmitaKaushikPLN2

PLN3

Lisosoma(lipase acida)

FA

lLipasa citosolica

FA

beta-oxidation

LAMP-2A

Lysosome

LAMP-2A

Hsc70

PLN3

PLN2

Perilipinas – nuevos substrates de CMAPerilipinas – nuevos substrates de CMA

PLN2

PLN3

hsc70

LAMP-2A

Lysosos

Cyt-Hsc70

Kaushik and Cuervo, Nat. Cell. Biol. (2015)

WT L2A KO

Obesidad

Hepato-steatosis

Resistencia a lainsulina

CMA en el metabolismoCMA en el metabolismoAnomalias

metabolicassistemmicas

Anormaliasmetabolicas

locales

Higado

Tejidoadiposo

Musculoesqueletico

SNC

Pancreas

LAMP2A -/- MICE

Cuerpo entero

Sindromemetabolico

JulioMadrigal

PA S

WT Alb- L2A-/-

Oil-

o-R

ed

Disregulacion enzimatica Fallo paraeliminar lasperilipinas

Enfermedadsistemica

Enfermedadescardiovasculares

Diabetes

Obesidad

Enfermedadhepatica

Lisosoma



Podemos repararla?3


Estres

CC

Metabolismo

Autofagia en CentenariosAutofagia en Centenarios

T cell

Mejor defensa immune

Mejor respuesta de las células T0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

6922 6868 6851 6835 2587 7743 7724 7685 7652 7633

Niveles de LAMP-2A

Lam

p-2A

(arb

itrar

y de

nsito

met

ric u

nits

)

No descendientsde centenarios

Descendientesde centenarios

Centenarios tienen mejor autofagia!

IgnacioGuerrero

G. AtzmonN. Barzilai

Dr. FernandoMacian

YvesJuste

Manteniendo CMA actia!!Manteniendo CMA actia!!

¿Dianaterapeutica?

E. GavathiotisQisheng

Xin

Antonio Diaz

RARa

Anguiano et al. Nat. Chem. Biol. (2013)

Remodelado del Proteoma

Autophagy y el envejecimientoAutophagy y el envejecimiento

EnvejecimientoDieta

DiabetesObesidad

DiferenciacionCiclo celularReparacion DNA

Activacion Programada

T cell

Dianaterapeutica

Proteotoxicidad

PHLLP

AKT

TORC2

Neurons

Control de Calidad

LiverLipolisis

Glycolisis

MetabolismoEnergetica

F. MacianValdor et al. Nature Immunology (2014)

TheCuervoLab

Acknowledgements

Jaime AnguianoUrmi BandyopadhyayRoberta KiffinMaria KonMarta Martinez-VicenteAshish MasseyOlatz PampliegaAlejandro QuirogaGuy SovakLori Spoozak NIH/NIA

NIH/NIDDKNIH/NINDS

Current FundingCurrent Funding

David Sulzer (Columbia University)Sheng Zhang (UTSW, TX)Ralph Nixon (New York U)E+E Mandelkow (Max Plank, GRM)D. DiMonte (U. Bonn)Patricia Boya (CMB)Gil De Paolo (Columbia University)Patrice Codogno (INSERM, Fr)A. Consiglio / A. Raya (IBUB/CMRB)Li Gan (Gladstone, SF)Ander Matute (Biogune)Francesc Villaroya (U. Barcelona)

CollaboratorsCollaborators

Current Members

Esperanza AriasEloy BejaranoBenja CaballeroLuisa ColettoAntonio DiazShuxian DongErika GarayLuciana Gomes

Alumni

Yves R JusteSusmita KaushikPhilipp KirchnerJulio MadrigalBindi PatelNadia StormInma TassetQisheng Xin

Sunandini SridharSamanta OrensteinCaroline ParkJose RodriguezJaime SchneiderBarbara StillerJoan VillarroyaEsther WongCong Zhang

Evris GavathiotisAndreas JennyRichard KitsisFernando MacianB and P SatirRajat Singh

David SprayYousin SuhL. SantambrogioVlad VerkhushaAllan Wolkoff

MJ Fox FoundationBeatrice Bacus FoundationRainwaters Foundation

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