asociaciondel’cÁncercon … y cancer - dres. cruz y reynoso.pdf · hallado una menor incidencia...
TRANSCRIPT
ASOCIACION DEL CÁNCER CON TABAQUISMO, OBESIDAD Y USO DE
METFORMINA
MÁSTER EN MEDICINA COSMÉTICA, ESTÉTICA Y DEL ENVEJECIMIENTO FISIOLÓGICO
MASTER: MEDICINA COSMÉTICA Y ESTÉTICA 19 de Febrero del 2016
Autores:
Cruz Zafra, Jorge Rodrigo, M.D.
Reynoso Barberis , María Victoria, M.D.
Si conociéramos y fuéramos capaces de utilizar lo que nos da la naturaleza de
forma inalterada, no tendríamos que inventar medicamentos.
“Los progresos de la medicina y de la bioingeniería podrán considerarse verdaderos
logros para la humanidad cuando todas las personas tengan acceso a sus beneficios
y dejen de ser un privilegio para las minorías.”
Dr. Rene Favaloro
INDICE
Resumen 3
Introducción 4
Metformina
Mecanismo de Acción
6
Objetivo General y Específicos 8
Material y Método 9
Resultados 11
Discusión 18
METFORMINA Y CÁNCER
La asociación de diabetes y cáncer
Efecto de la metformina en cáncer
19
20
Conclusiones 23
Líneas de Investigación Futura 23
Agradecimientos 24
Bibliografía 25
3
RESUMEN
Fundamento: En recientes estudios observacionales y experimentales se ha
hallado una menor incidencia de cáncer en pacientes que toman metformina.
Objetivos: Valorar la asociación de cáncer en pacientes tratados con
Metformina y que presenten factores de riesgo como la obesidad y el
tabaquismo en los últimos 5 años (2009-2014) en la población de Salou
(Tarragona).
Método: Se realizó un estudio de casos y controles entre 2009 al 2014 de
pacientes con diagnóstico de cáncer y su relación con la toma de metformina,
el tabaquismo y la obesidad en la población asignada al Centro de Alta
Resolución de Salou, Tarragona, España.
Resultados: Al parecer no se observan efectos que asocien la metformina y el
cáncer en nuestra muestra poblacional. Tanto el tabaco así como el elevado
IMC continúan siendo importantes Factores de Riesgo para el cáncer de
cualquier tipo.
Conclusiones: Al día de hoy parece no haber asociación entre la metformina y
el cáncer. Se confirma la asociación entre sobrepeso/obesidad y tabaquismo
con el cáncer. Hace falta más estudios para que la metformina tenga una
indicación médica en el tratamiento del cáncer, ya sea como citotóxico directo,
quimioprotector o coadyuvante.
Palabras claves: Metformina, Prevención, Cáncer, Citotoxicidad
4
INTRODUCCIÓN
La metformina es el medicamento más utilizado a nivel mundial para el
tratamiento de la diabetes tipo 2 (1,2).
Actualmente la metformina esta prescrita a más de 120 millones de personas a
nivel mundial, es la primera línea en el tratamiento de la diabetes tipo 2 junto
con las modificaciones de los estilos de vida según las guías de ADA (American
Diabetes Association) y EASD (European Association of the Study of Diabetes),
que se basaron en estudios clínicos controlados randomizados y multicéntricos
del UKPDS (3).
A pesar de que los avances en la asistencia sanitaria, la nutrición y la
tecnología han dado como resultado un aumento en la esperanza de vida, estos
efectos beneficiosos no se traducen necesariamente en que sea de manera
saludable. En 2011, se estimó que aproximadamente uno de cada tres adultos
era obeso. Resulta una cifra alarmante, ya que la obesidad y el envejecimiento
son los principales factores de riesgo para la mayoría de enfermedades
asociadas a la edad, incluido el cáncer (4).
El incremento en la incidencia de diabetes tipo 2 supone una crisis a nivel
mundial en los sistemas de salud, causado por el aumento de obesidad, dieta
inadecuada y disminución de la actividad física de la población, así como la
predisposición genética y factores medioambientales, afectara a países
desarrollados y en vías de desarrollo por igual (5).
5
Aunque la diana molecular de la metformina aún se desconoce, Zou et al.
registraron que la activación del AMPK (AMP activado protein cinasa) está
directamente asociado a los efectos pleitropicos de la metformina(3), y son estos
efectos pleitropicos y benéficos en relación al cáncer lo que da lugar al estudio.
Recientes meta-análisis sugieren que un gran número de cánceres incluyendo
de mama, páncreas, colon, endometrio, hígado y vesícula biliar se asocian a
diabetes tipo 2, pero esta asociación ya se había supuesto desde 1932 (5).
Un estudio sugiere la utilización de metformina como mimético de la restricción
calórica (CRM), este apoya la idea de que disminuye la hiperglicemia, y la
resistencia periférica a la insulina, mejora la utilización de ácidos grasos libres,
disminuye la lipemia, la gluco-neo-génesis, el IGF-1, y reduce el peso corporal
tanto en animales de laboratorio como en seres humanos (6, 7, 8).
La hiperglucemia e hiperinsulinemia aceleran el envejecimiento celular y
aumentan la predisposición al cáncer, debido a un aumento de producción de
ROS y una serie de eventos comunes a estos procesos.
Por lo tanto, parece importante controlar los estados hiperglucémicos en
pacientes con cáncer, ya que un control glicémico inadecuado parece estar
relacionado con un aumento en la morbilidad y mortalidad global en pacientes
con cáncer (5).
El estudio más influyente con metformina fue UK Prospective Diabetes Study
(UKPDS). Es un ensayo clínico aleatorio multicéntrico con 3.867 pacientes
seguidos durante 10 años que concluye que, independientemente del control de
la glucemia, la metformina reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio y de
6
mortalidad por todas las causas. Así, a partir de 2012, en las guías americanas
y europeas de diabetes la metformina se convierte en el tratamiento de primera
elección para pacientes obesos y con diabetes tipo 2.
LA METFORMINA: MECANISMO DE ACCIÓN
La metformina (1,1dimetil-biguanida) tiene un mecanismo terapéutico que aún
no es conocido en su totalidad a pesar de haber sido introducida clínicamente
desde 1955 (3), se postula que uno de los mecanismos activaría la AMPK
hepática lo cual reduce la gluconeogénesis a este nivel. Según el modelo de He
et al. en los hepatocitos el AMPK activado por la metformina fosforila la protein
cinasa atípica (aPKC), lo cual estimula la fosforilación la proteína ligada a
CREB (CBP) resultando en la disminución de la expresión de genes promotores
de la gluconeogénesis hepática(9,10). Aunque también se postula que la
activación del AMPK es secundaria y que efecto principal es en la mitocondria,
inhibiendo de forma moderada pero específicamente el complejo 1 de la cadena
respiratoria mitocondrial(3). Por lo tanto se intuye que la metformina al promover
la activación del AMPK inactiva la vía mTOR inhibiendo así el crecimiento
celular y proliferación celular por lo cual se anticipa que la metformina tendría
un efecto anticancerígeno(2, 11).
Por otro lado tiene efectos sobre el metabolismo lipídico hepático, de manera
que aumenta la oxidación de ácidos grasos e inhibe la lipogénesis.
Un reciente metanálisis de 23 estudios reporto que pacientes con diabetes
preexistente al cáncer tienen un incremento de mortalidad en todos los tipos de
7
cáncer en comparación a pacientes sin diabetes(12). Los posibles mecanismos
productores aunque no están claros, se sugieren que podrían ser la
hiperinsulinemia, el aumento del estrés oxidativo, los productos finales de la
glicación avanzada y la inflamación crónica de bajo grado(12). La resistencia a
la insulina y la resultante hiperinsulinemia pueden promover la carcinogénesis
directamente a través del receptor de insulina o indirectamente al incrementar
los niveles de factores de crecimiento insulínico (IGFs), hormonas esteroideas
sexuales, procesos inflamatorios, y disrupción de la homeostasis(3, 13).
La activación del AMPK tiene un efecto en la coordinación de rutas metabólicas
y de división celular que en conjunto restablecen el equilibrio energético de las
células(12). Por lo tanto se postula que el efecto reductor de la hiperglucemia e
hiperinsulinemia por parte de la metformina, tiene un efecto directo sobre
células cancerígenas al bloquear el efecto mitogénico mediado por IGF-1(12).
8
OBJETIVO GENERAL
Analizar la relación del cáncer con el uso de metformina y factores de riesgo
como el tabaquismo y obesidad mediante un estudio observacional en una
población en España.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Valorar la asociación de cáncer en pacientes tratados con Metformina,
así como la presencia de factores de riesgo como el tabaquismo y la obesidad
en los últimos 5 años (2009-2014) en la población de Salou (Tarragona)
• Estudio de casos y controles de pacientes tratados con metformina y que
sean fumadores o presenten obesidad y la relación con diversos tipos de
cáncer.
• Comparar los resultados obtenidos con los estudios publicados acerca
de la relación de la metformina y los factores de riesgo con el cáncer.
9
MATERIAL Y MÉTODO
Se realizó un estudio observacional retrospectivo de casos-controles en el
período de 2009 al 2014 de pacientes adscritos al Centro de Alta Resolución
(CAR) de Salou en la provincia de Tarragona, España. Del total de usuarios
asignados al CAR (18.377) se incluyeron los pacientes mayores de 18 años
(12.357). De éstos se seleccionaron todos los pacientes que tenían diagnóstico
de cáncer de mama (CIE-10: C50) (74 pacientes), colon (CIE-10: C18) (21
pacientes), y ovario (CIE-10: C56) (13 pacientes), que fueron un total de 108
pacientes. De éstos, 41 tenían diagnóstico de diabetes tipo 2 de los cuales 26
tomaban como tratamiento la metformina. Los casos eran pacientes
diagnosticados de cáncer de mama, ovario o colon. Los controles eran
individuos sin diagnóstico de cáncer apareados por sexo y edad (2:1). Los
criterios de inclusión fueron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de
cáncer tuvieran diabetes o no. Los criterios de exclusión fueron los éxitus,
debido a la falta de acceso a la historia clínica informatizada. La variable de
exposición fue el tratamiento con metformina (Si/No), También se valoró si eran
diabéticos, si fumaban, su imc y peso, y otras variables como si tenían
dislipemia, hipertensión.
Se realizó el análisis estadístico en el cual las variables cuantitativas fueron
media y desvío estándar, y las variables cualitativas se representaron en
porcentajes. Para el análisis Bivariado se realizó con t-student y la chi-cuadrado.
El análisis multivariado se realizó mediante regresión logística con la variable
dependiente cáncer y variable independiente principal uso metformina.
10
Características de la población: Se incluyeron 301 individuos (108 casos y 193
controles) con una edad media de 59,9 (12,3) años, de los cuales 21 tenían
diagnóstico de Cáncer colon, 74 Cáncer de mama, 13 Cáncer de ovario, 41
tenían diagnóstico de diabetes tipo 2, 26 participantes en tratamiento con
metformina. Se estableció como estadísticamente significativa una p <0.05.
Para el estudio se ha realizado una revisión de la literatura de forma no
sistemática de los artículos científicos para lo cual se realizaron búsquedas
simultaneas y combinadas usando las palabras clave: metformina, cáncer,
neoplasms; en bases las bases de datos PubMed-Medline, Cochrane Library e
ISI Web of Knowledge, se incluyen artículos con fecha de publicación menor a 5
años, en revistas indexadas con resumen y texto completo disponible, artículos
de revisión, ensayos clínicos, ensayos clínicos multicéntricos, así como
estudios en humanos. Se excluyeron estudios hechos en especies no
mamíferas, cartas al editor, tesis doctorales, comunicaciones a congresos,
informes de instituciones públicas o privadas, así como artículos pendientes de
publicación.
11
RESULTADOS
Características de los casos y de los controles:
Al analizar las características de los casos y controles, vemos que el 10,2% de
los casos toman la metformina mientras que el 7,8% de los controles la toman.
Otro dato que revela esta tabla es que no fuman el 60,2% casos mientras que
el 71,5% de los controles, de manera estadísticamente significativa.
Casos (n =107) Controles ( n = 193)
P-‐valor
Sexo n (%)
Hombres 16 (14,8) 47 (24,4)
Mujeres 92 (85,2) 146 (75,6) 0,070
Edad (media y DS) 61,7 (13,2) 58,9 (11,8) 0,064
Uso metformina n (%) 11 (10,2) 15 (7,8) 0,475
Diabetes Mellitus n (%) 23 (11,9) 18 (16,7) 0,249
HTA n (%) 41 (38,0) 54 (28) 0,074
Dislipemia n (%) 45 (41,7) 69 (35,8) 0,310
Tabaquismo n (%)
Fumador 43 (39,8) 48 (24,9)
Ex-‐fumador 0 7 (3,6)
No fumador 65 (60,2) 138 (71,5) 0,006
IMC (media y DS) 28,7 (5,8) 27,8 (8,7) 0,386
12
Cáncer y metformina
Aquí observamos gráficamente lo que nos informaba la tabla anterior, que
dentro del grupo de los casos se utiliza más la metformina que en el grupo de
los controles. Cabe destacar que hay un total de 26 pacientes en tratamiento
con metformina (que es de poca cuantía).
P = 0,475
10,2 7,8
0102030405060708090
100
Cáncer No cáncer
Metformina
Metformina
13
Tabaco y Cáncer
Cáncer
NO SI
Tabaco NO 45,8% 21,6%
P=0,002
SI 15,9% 14,3%
EX 2,3% 0,0%
Como podemos observar, de los pacientes que no son fumadores, un 45,8% no
presentaron cáncer, mientras que un 21% sí lo hizo. En los pacientes
fumadores estos porcentajes son similares, de manera estadísticamente
significativa.
14
Tabaco y Cáncer
Cáncer
NO Colon Mama Ovario
Tabaco
NO 45,8% 4,7% 14,6% 2,3%
SI 15,9% 2,3% 10,0% 30,2%
EX 2,3% 0,0% 0,0% 0,0%
Al valorar los distintos tipos de cáncer y su asociación con el tabaco,
observamos que el cáncer de ovario parece ser el que está mayormente
relacionado con este factor.
15
IMC y Cáncer
P = 0,07
Regresión logística ajustada: asociación entre prevalencia de cáncer y
tratamiento con Metformina
Otra de las variables analizadas fue el IMC categorizado según la OMS en
normo peso (IMC: 18,5 - 24,99), sobrepeso (IMC: 25 – 29,99) y obesidad
(IMC: >o= 30), observamos como aumenta la prevalencia de cáncer
gradualmente a medida que aumenta el IMC en los casos, e inversamente en
los controles, de manera estadísticamente significativa.
16
Esta tabla de pacientes diabéticos hace referencia a que, hay 15 pacientes que
son diabéticos y no toman la metformina. Es decir, un 29% de los pacientes
son diabéticos, tienen obesidad/sobrepeso y no toman metformina.
17
Al realizar un análisis multivariante mediante una regresión logística
observamos que la metformina no presenta ningún efecto estadísticamente
significativo en nuestra muestra. Destaca que tanto el IMC elevado
(sobrepeso/obesidad) como el tabaco continúan siendo un factor de riesgo
claro para el desarrollo del cáncer.
18
DISCUSION
La metformina es un fármaco que, si bien ha sido muy útil en el tratamiento de
la diabetes tipo II, ha permanecido infra valorado debido a distintos
descubrimientos que se realizaban en su entorno y que terminaban opacando
su imagen. A través del tiempo se ha ido estudiando nuevas acciones de este
fármaco, ampliando cada vez más sus indicaciones terapéuticas.
En nuestro estudio hemos podido ver que, a pesar de la evidencia disponible,
persisten pacientes diabéticos, que además son obesos pero no toman
metformina. No hemos encontrado los motivos de esta decisión, si se debe a la
presencia de efectos secundarios, ya que es un fármaco seguro y demostrada
está su eficacia. En las historias clínicas no consta que hayan presentado
reacciones adversas graves como acidosis láctica que justifiquen la
contraindicación, por lo que no queda claro el porqué no se ha indicado a estos
pacientes. Por otro lado se reafirma la asociación como era de esperar entre el
tabaquismo y el cáncer. También encontramos una asociación entre el
sobrepeso/obesidad y cáncer, además gradualmente relacionadas, esto tal vez
podría ser debido a la activación de la cascada obesidad-hiperglicemia-
hiperinsulinismo con su consecuente aumento de oxidación a nivel celular.
19
METFORMINA Y CÁNCER: LA ASOCIACIÓN DE DIABETES Y CÁNCER
Como ya se ha comentado previamente, la diabetes, especialmente la tipo 2, se
asocia a un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer(5). Se ha evidenciado por
metanálisis la asociación de un mayor riesgo de padecer cáncer de colon,
páncreas o mama, a niveles circulantes elevados de péptido C e insulina(5). Dos
recientes estudios epidemiológicos reportaron que pacientes diabéticos tratados
con metformina tienen un menor riesgo de padecer cáncer y pacientes
diabéticos tratados con sulfonilureas o insulina tienen una mayor probabilidad
de morir de cáncer(12).
Se describe en la literatura que los pacientes con DM2 tienen, además, un
incremento del riesgo de padecer cáncer hepático, páncreas, colon, recto,
endometrial, renal, vejiga, mama (49%) y linfoma no Hodking asociado una
hiperactivación de los receptores de IGF-1.
La insulina muestra un efecto mitogénico a través de receptores IGF-1, ya que
en estudios prospectivos se ha visto que personas con un nivel circulante
elevado de IGF-1 tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de colon, próstata
y en el caso de cáncer de mama hasta un 28% mayor de riesgo(5).
20
EFECTO DE LA METFORMINA EN CÁNCER
Los efectos de la metformina en la regulación del envejecimiento y en el control
de la apoptosis se ve reflejada en un estudio realizado en 2005 Evans y al;
encontrando una disminución de la incidencia de cáncer en pacientes tratados
con Metformina (por más de 4 años) en más del 50% de los pacientes (14).
Los pacientes tratados con Metformina tienen una menor incidencia de cáncer
comparado con pacientes que toman otro tipo de hipoglucemiantes, motivo por
el cual se considera su uso temprano en adenocarcinomas que expresen el tipo
de oncogén HER2. Por el contrario, otro estudio refiere, que lo que cambia no
es la incidencia de adenocarcinomas mamarios, sino que incrementa su
latencia y disminuye su multiplicidad en fase inicial. Teorías que aún están en
fase de estudio y discusión por la falta de aclaramiento en cuanto a la vía de
supresión de este oncogén a nivel intracelular. La metformina tiene un efecto
directo en el crecimiento tumoral in vitro e in vivo por un mecanismo que
involucra la activación de la vía LKB1/AMPK que inhibe mTORC1, y ésta a su
vez inhibe la síntesis proteica y la proliferación celular(3).
Estudios recientes en Taiwán, asocian un riesgo reducido de carcinomas
colorectales (mayor en mujeres), cáncer hepáticos (sólo en hombres) pero no
en carcinomas de esófago, estómago y páncreas, y un efecto contrario en el
cáncer de próstata. Otras de las asociaciones, son hacia el cáncer de mama,
pero no encontraron relación entre este tipo de cáncer y la terapia con
21
metformina; de tal manera, confirman un mayor beneficio a la supervivencia del
paciente diabético en tratamiento con metformina en los casos de cáncer
colorrectal y ovárico, atribuyendo una disminución significativa del índice
mitótico y en la actividad de las vías de señalización de este tipo de tumores
tisulares (15).
En un estudio aleatorizado en pacientes no diabéticos, se obtuvo una
disminución significativa del número de criptas displásicas (o aberrantes) en
una 37% después de un 1 mes de tratamiento con metformina comparado con
un grupo control, atribuyendo por este motivo un doble efecto, control de
glicemia y a la vez preventivo ante este tipo de cáncer, pero no refieren datos
sobre dosis y tiempo de tratamiento asociado a este efecto preventivo (16, 17).
Otro estudio hace referencia a que el tratamiento con metformina a bajas dosis
(250mg 1 al día vs pauta típica 500 3 al día) suprime la proliferación del epitelio
colorrectal y la formación de criptas aberrantes(5, 18, 19), aunque se debe
continuar estudiando sobre otras variantes como el tipo histopatológico y el
sitio anatómico del cáncer colorrectal(5).
De acuerdo a la revisiones realizadas sobre el posible uso de la metformina,
ésta no sería sólo como normoglucemiante en pacientes diabéticos, sino que
además podría actuar sobre diversas enfermedades que compartan en su
fisiopatogénesis un estado pro-inflamatorio causado por ROS y AGEs, la
resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Es a través de la activación del
AMPK y consecuente inhibición de mTOR, así como efecto citotóxico sobre
células cancerígenas especialmente las CSCs, lo que le confiere ser un
22
potencial fármaco anticancerígeno así como coadyuvante en quimio y
radioterapia.
Cardel et al. demostraron que la metformina tiene un efecto protector sobre la
incidencia de cáncer colorectal en mujeres(20). Sin embargo En los estudios
hecho por Hatoum y Camacho et al. concluyen que la heterogeneidad de
pacientes con cáncer de mama hace difícil determinar los beneficios reales de
la metformina como monoterapia o coadyuvante(21,22).
Teniendo en cuenta lo antes mencionado se puede considerar que la
metformina confiere efectos protectores o preventivos frente al
sobrepeso/obesidad, resistencia a la insulina/hiperinsulinemia, daño endotelial/
enfermedades cardiovasculares, mejoría de la fertilidad al disminuir el
hiperandrogenismo hormonal en el SOP, inhibición de ciertas líneas tumorales
al disminuir los procesos oxidativos y mejorar el metabolismo celular.
La revisión bibliografía incluyendo el metanálisis realizado por Galdini et all que
incluyo 65,540 pacientes demostró que la incidencia en general de cáncer en
pacientes diabéticos es menor en un 31% y la mortalidad en un 34%, sin
embargo en cáncer órgano específicos no se encontró una reducción
significativa(23). Así mismo el estudio realizado por Xu et all a través de registros
de salud electrónicos del Centro Médico Universitario Vanderbilt y la Clinical
Mayo incluyo a 111,673 pacientes, concluye que pacientes con cáncer que
toman metformina tienen una reducción de la mortalidad en un 22%, un 39% de
reducción con respecto a pacientes solo tratados con insulina, y un 23% de
incremento en la supervivencia(24).
23
CONCLUSIONES
Tras realizar el análisis de nuestros datos no observamos una asociación entre
el uso de metformina y el cáncer, aunque el hecho de contar con una muestra
poblacional pequeña (n: 308), los resultados podrían estar asociados a la falta
de potencia estadística tomando en cuenta el numero pacientes estudiados
como en los estudios previamente mencionados. El tabaco continúa siendo un
Factor de Riesgo claro para el desarrollo de cáncer de cualquier tipo (Ser
fumador duplica el riesgo de desarrollar cáncer) así también es el caso del
sobrepeso/obesidad, los cuales aumentan gradualmente el riesgo de padecer
cáncer. La hipertensión arterial, la dislipemia y la diabetes parecen no tener
asociación sobre la prevalencia de cáncer.
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN FUTURA:
Se deben continuar realizando estudios multicéntricos que cuenten con un
mayor tamaño muestral y así determinar la asociación entre metformina y
demás factores de riesgo y cáncer.
Si bien los resultados son prometedores, quedan aún aspectos por investigar
para poder aprovechar al máximo los efectos de este fármaco establecer el
efecto en la progresión del cáncer.
El reposicionamiento de un fármaco que ya ha demostrado su seguridad en
etapas experimentales y post venta a lo largo de décadas como es el caso de la
metformina, supone una nueva opción terapéutica a futuro contra el cáncer que
tiene un impacto a nivel mundial.
24
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo no habría sido posible sin el apoyo incondicional de nuestras
familias, la Dra Gemma Flores Mateo (Técnico estadística), y sería
inconcebible sin el trabajo de los investigadores en quienes nos hemos basado
para realizar la revisión.
25
BIBLIOGRAFIA
1. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks
in its binding pockets. Biochemical Journal. 2015Oct.16;471(3):307–22.
2. Lee H, Park HJ, Park C-S, Oh E-T, Choi B-H, Williams B, et al. Response
of breast cancer cells and cancer stem cells to metformin and
hyperthermia alone or combined. PLoS One. 2014;9(2):e87979.
3. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, Song Y, Cui W, Zhao G, et al. Reduced risk
of colorectal cancer with metformin therapy in patients with type 2
diabetes: a meta-analysis. Diabetes care. 2011;34(10):2323-8. Epub
2011/09/29.
4. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. Of mice
and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics.
Ageing research reviews. 2012;11(3):390-8. Epub 2012/01/03.
5. Drzewoski J, Drozdowska A, Sliwinska A. Do we have enough data to
confirm the link between antidiabetic drug use and cancer development?
Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. 2011;121(3):81-7. Epub
2011/03/25.
6. Blagosklonny MV, Campisi J. Cancer and aging: more puzzles, more
promises? Cell Cycle. 2008;7(17):2615-8. Epub 2008/08/23.
7. Blagosklonny MV. Validation of anti-aging drugs by treating age-related
diseases. Aging. 2009;1(3):281-8. Epub 2010/02/17.
26
8. Cufi S, Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Martin-Castillo B, Joven J,
Menendez JA. Metformin against TGFbeta-induced epithelial-to-
mesenchymal transition (EMT): from cancer stem cells to aging-
associated fibrosis. Cell Cycle. 2010;9(22):4461-8. Epub 2010/11/23.
9. Potts MB, Lim DA. An old drug for new ideas: metformin promotes adult
neurogenesis and spatial memory formation. Cell stem cell. 2012;11(1):5-
6. Epub 2012/07/10.
10. Salani B, Rio AD, Marini C, Sambuceti G, Cordera R, Maggi D. Metformin,
cancer and glucose metabolism. Endocr Relat Cancer.
2014Sep.30;21(6):R461–71.
11. Lee CG, Boyko EJ, Barrett-Connor E, Miljkovic I, Hoffman AR, Everson-
Rose SA, et al. Insulin sensitizers may attenuate lean mass loss in older
men with diabetes. Diabetes care. 2011;34(11):2381-6. Epub 2011/09/20.
12. Anisimov VN. Metformin for aging and cancer prevention. Aging.
2010;2(11):760-74. Epub 2010/11/19.
13. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufi S, Oliveras-Ferraros C, Bosch-
Barrera J, Joven J, et al. Metformin: multi-faceted protection against
cancer. Oncotarget. 2011;2(12):896-917. Epub 2011/12/29.
14. Del Barco S, Vazquez-Martin A, Cufi S, Oliveras-Ferraros C, Bosch-
Barrera J, Joven J, et al. Metformin: multi-faceted protection against
cancer. Oncotarget. 2011;2(12):896-917. Epub 2011/12/29.
27
15. Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Menendez JA. The antidiabetic
drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpression
via inhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma
cells. Cell Cycle. 2009;8(1):88-96. Epub 2008/12/25.
16. Chia CW, Egan JM. Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus.
The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008;93(10):3703-
16. Epub 2008/07/17.
17. Lee CG, Boyko EJ, Barrett-Connor E, Miljkovic I, Hoffman AR, Everson-
Rose SA, et al. Insulin sensitizers may attenuate lean mass loss in older
men with diabetes. Diabetes care. 2011;34(11):2381-6. Epub 2011/09/20.
18. Menendez JA, Cufi S, Oliveras-Ferraros C, Vellon L, Joven J, Vazquez-
Martin A. Gerosuppressant metformin: less is more. Aging.
2011;3(4):348-62. Epub 2011/04/13.
19. Dowling RJ, Goodwin PJ, Stambolic V. Understanding the benefit of
metformin use in cancer treatment. BMC medicine. 2011;9:33. Epub
2011/04/08.
20. Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Long-term
use of metformin and colorectal cancer risk in type II diabetics: a
population-based case-control study. Cancer Med. 2014Aug.5;3(5):1458–
66.
21. Hatoum D, McGowan EM. Recent Advances in the Use of Metformin:
Can Treating Diabetes Prevent Breast Cancer? BioMed Research
International. Hindawi Publishing Corporation; 2015Mar.19;:1–13.
28
22. Camacho L, Dasgupta A, Jiralerspong S. Metformin in breast cancer - an
evolving mystery. Breast Cancer Research. Breast Cancer Research;
2015Jun.12;:1–4.
23. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L,
DeCensi A, et al. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic
Review and Meta-analysis Taking into Account Biases and Confounders.
Cancer Prev Res (Phila). 2014Sep.1;7(9):867–85.
24. Xu H, Aldrich MC, Chen Q, Liu H, Peterson NB, Dai Q, et al. Validating
drug repurposing signals using electronic health records: a case study of
metformin associated with reduced cancer mortality. Journal of the
American Medical Informatics Association. 2014Jul.22.