FARMACOQUÍMICA I

PATRICIA MINCHAN HERRERA

FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS

Integrantes:Abanto Araujo, Sahylin.Basauri Linares, Keben.Jiménez Lluen, John.Luna Chuquitucto , Anabel Silva Velásquez, Silvia.

Integrantes:Abanto Araujo, Sahylin.Basauri Linares, Keben.Jiménez Lluen, John.Luna Chuquitucto , Anabel Silva Velásquez, Silvia.

Parkinson es un trastorno degenerativo de la llamada sustancia nigra compacta (nigroestriado). Esta sustancia cerebral la forman neuronas secretoras del neurotransmisor dopamina (DA). El equilibrio, la postura, el tono muscular y el tono muscular involuntario dependen del equilibrio entre la producción de dos sustancias DA (inhibidor) y acetilcolina (estimulador).

La acción de la dopamina sobre los ganglios basales es responsable de la fluidez de movimientos. Por tanto, la ausencia o muerte de estas neuronas secretoras de DA implica que la acetilcolina tiene un efecto estimulador sin que exista el contrapunto de la DA. Esto provoca una serie de síntomas que se denomina “Parkinsonismo.”

Incidencia

Afecta 1% población > 65 años

Prevalencia aumenta con edad (3% > 75 años)

20% enfermos tienen < 50 años

Síntomas

Esta enfermedad se manifiesta cuando la dopamina ha disminuido en un 80% presentando:•Temblor en las manos ,los brazos , las piernas , la mandíbula y la cara.•Rigidez en los brazos, las piernas y el tronco.•Lentitud de los movimientos.•Problemas de equilibrio y coordinación

Causa de la enfermedad de ParkinsonCausa de la enfermedad de Parkinson

Dopamina (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)

La disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro en el Parkinson y la Distonía en respuesta a Dopa, L-Dopa (Levodopa), que es el precursor de la dopamina, puede deberse a que este último cruza la barrera hematoencefálica;

Funciones en el Sistema Nervioso:AnatomiaMovimientoCognicionRegulacion d ela secrecion de prolactinaMotivacion y placer.

Este neurotransmisor cerebral se relaciona con las funciones motrices, las emociones y los sentimientos de placer.Controla el sistema retiniano y los sistemas encargados de activar los centros responsables de la actividad motora, regula ciertas secreciones hormonales, de mandar información a células del mesoencéfalo que conectan con el cortex frontal y con distintas estructuras del sistema límbico.La dopamina, en personas con enfermedad de Parkinson, aparece al 50% de los niveles normales y produce rigidez muscular y falta de coordinación motora.

BIOSÍNTESIS DE DA PRECURSOR DE BIOSÍNTESIS DE DA PRECURSOR DE CATECOLAMINASCATECOLAMINAS

BIOSÍNTESIS DE DA PRECURSOR DE BIOSÍNTESIS DE DA PRECURSOR DE CATECOLAMINASCATECOLAMINAS

La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol" y su abreviatura es “DA”.Como miembro de la familia de las catecolaminas, la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina), luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores.

La dopamina se biosintetiza a partir de la L-tirosina y se metaboliza por acción de la MAO y la COMT para dar ácido homovanílico.

Entendiendo La Neurotransmision DA:

Muchos fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos, antieméticos y antihipertensivos entre otros actúan sobre el sistema dopaminérgico.

Entendiendo La Neurotransmision DA:

Muchos fármacos antiparkinsonianos, antipsicóticos, antieméticos y antihipertensivos entre otros actúan sobre el sistema dopaminérgico.

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOSRECEPTORES DOPAMINÉRGICOSRECEPTORES DOPAMINÉRGICOSRECEPTORES DOPAMINÉRGICOS

Al presente han sido descriptos 5 tipos de receptores dopaminérgicos (GPCRsGPCRs), divididos en dos familias D1 y D2D1 y D2. Familia D1 (subtipos D1 y D5D1 y D5) acoplados a proteínas Gas y estimulan la formación de AMPc. Familia D2 (D2, D3 y D4(D2, D3 y D4) inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gi y Go).

FÁRMACOS A

NTIPARKIN

SONIANOS

FÁRMACOS A

NTIPARKIN

SONIANOS

AntiparkinsonianosAntiparkinsonianos

Los medicamentos utilizados poseen características que permitan restablecer el desequilibrio dopaminérgico-colinérgico hacia la normalidad.Utilizar fármacos que incrementen la actividad dopaminérgica (agentes prodopaminérgicos)Utilizar fármacos que reduzcan la actividad colinérgica (agentes anticolinérgicos)

Son drogas de utilidad terapéutica en la enfermedad de Parkinson, ya que alivian la sintomatología y permiten una mejora importante de la calidad de vida del paciente.

ACTIVACION DE DOPAMINA POR COMPUESTOS EXOGENOS:

NEUROLÉPTICOSESQUIZOFRENIA ANTIEMÉTICOS

ANTAGONISTASANTAGONISTAS

ANTIPARKINSONIANOS

AGONISTASAGONISTASAGONISTASAGONISTAS

DIRECTOSDIRECTOSDIRECTOSDIRECTOS INDIRECTOSINDIRECTOSINDIRECTOSINDIRECTOS

FENOTIAZINAS

TIOXANTENOS

BUTIROFENONAS

DIFENILBUTILPIPERIDINAS

ORTO-METOXIBENZAMIDAS

DIBENZOHETEROAZEPINAS

LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS POSEEN CARACTERÍSTICAS QUE PERMITAN RESTABLECER EL DESEQUILIBRIO DOPAMINÉRGICO-COLINÉRGICO HACIA LA NORMALIDAD

Utilizar fármacos que incrementen la actividad dopaminérgica ( agentes prodopaminérgicos)Utilizar fármacos que reduzcan la actividad colinérgica (agentes anticolinérgicos

Los fármacos actúan contrarrestando la deficiencia de dopamina en los núcleos de la base o bloqueando los receptores muscarínicos.

Ninguno de los fármacos existentes influyen en la neuro degeneración subyacente

PRECURSORES DE DA

LEVODOPA

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS

El fármaco más eficaz es la levodopa, un precursor de la dopamina que atraviesa la barrera hematoencefálica, se administra junto con un inhibidor de la dopa descarboxilasa periférica(carbidopa), en ocasiones se administra también un inhibidor de la COMT(entacapona), para retrasar el metabolismo de la dopamina.

Al principio es eficaz en la mayoría de los pacientes, pero a menudo pierde eficacia alrededor de los dos años de tratamiento

La bradicinesia y la rigidez responden de manera más rápida y manifiesta que el temblor, aunque este se reduce con el tratamiento sostenido.

Ácido (S)-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil)propanoico

Grupo amino:Por el par de electrones no compartido del N: comportamiento básico.Grupo muy activoCarácterer muy polar.Puentes de H.Carácter básico.

Comportamiento alcali o acido.Característica polar y menos densa que el H2O.-puentes de H.Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador

Poco soluble en H2OSon ácidos más fuertes que el agua y que los alcoholes.Pero el O le da carácter basico X lo tanto Pueden ceder protones.

Carácter anfótero

N-metildopamina agonista tan potente como la Dopamina

activo inactivo

AGONISTAS DE LA DAAGONISTAS DE LA DAAGONISTAS DE LA DAAGONISTAS DE LA DA

Tratar episodios inusuales (dificultad momentánea de movimientos, dificultad para caminar y hablar que pueden empezar al desaparecer el efecto de un medicamento o al azar) en los pacientes con enfermedad de Parkinson.La apomorfina no funcionará como preventivo de los episodios inusuales, pero ayudará a mejorar los síntomas cuando uno de estos episodios ya haya comenzado. La apomorfina funciona al imitar la acción de la dopamina.

Tratar episodios inusuales (dificultad momentánea de movimientos, dificultad para caminar y hablar que pueden empezar al desaparecer el efecto de un medicamento o al azar) en los pacientes con enfermedad de Parkinson.La apomorfina no funcionará como preventivo de los episodios inusuales, pero ayudará a mejorar los síntomas cuando uno de estos episodios ya haya comenzado. La apomorfina funciona al imitar la acción de la dopamina.

Comportamioento alcali o acido.Caracteristica polar y menos densa que el H2O.-puentes de H.Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador.

(R)-5,6,6A-7-TETRAHIDRO-6-METIL(4H)-DIBENZO[D,G]QUINOLINA-10,11-DIOL(R)-5,6,6A-7-TETRAHIDRO-6-METIL(4H)-DIBENZO[D,G]QUINOLINA-10,11-DIOL

DERIVADOS SEMISINTÉTICOSDERIVADOS SEMISINTÉTICOSDERIVADOS SEMISINTÉTICOSDERIVADOS SEMISINTÉTICOS

DERIVADOS DEL CORNEZUELO DERIVADOS DEL CORNEZUELO DEL CENTENODEL CENTENO

Derivado de la ergolinaAgonistas D2 dopaminérgicos Tratamiento de trastornos hipofisarios y la Enfermedad de Parkinson. Uno de los efectos dopaminérgicos sobre la hipófisis es el antagonismo de la producción de prolactina por los lactotrofos.

Grupo de la iso-ergolina,Es una base libre.Baja la prolactina y previene ataques de migraña. Tratamiento inicial anti-parkinsonianoSe absorbe muy mal x V. oral y tiene una vida media corta.

Para tratar la rigidez, temblores, espasmos, y el control muscular deficiente en la E.PTambién: para tratar las molestias o dolor en las extremidades inferiores. se utiliza a menudo en combinación con otros medicamentos en el tratamiento de la E.P

Actúa estimulando los receptores de dopamina en el cuerpo estriado.Deriv. ergotaminico heterocíclico. familia de los alcaloides.Funcion: similar neurotransmisores cerebrales: tiene efectos a nivel del SNC .Actividad biológica: vasoconstrictor: hipotensión arterial prevención de crisis de jaqueca.disminuir el riesgo de hemorragia tras el parto.

Función en el musculo liso y estriado: equilibrio al musculo.Función: epilepsia y como sedantes.

Función en el musculo liso y estriado: equilibrio al musculo.Función: epilepsia y como sedantes.

Compuesto orgánicoComportamiento anfóteroCarácter polar.

Compuesto orgánicoComportamiento anfóteroCarácter polar. Etil: Estabilidad

en reacciones químicas.electronegatividad parecida: favorece la solubilidad

Metil: carácter hidrófoboFuncion independiente aunque su vida media sea muy corta.

Etil: Estabilidad en reacciones químicas.Electronegatividad parecida: favorece la solubilidad

Etil: Estabilidad en reacciones químicas.Electronegatividad parecida: favorece la solubilidad

Deriv. ergotaminico metil: carácter hidrófoboAcción independiente con su vida media muy corta

Deriv. ergotaminico metil: carácter hidrófoboAcción independiente con su vida media muy corta

Carácter anfóteroCarácter anfótero

Grupo indol: derivado del triptofano similar estructuralmente a muchas aminas biógenasQuímica y estructuralmente muy activoAcciones muy importantes sobre sistema S.N y sus receptores nerviosos

Grupo indol: derivado del triptofano similar estructuralmente a muchas aminas biógenasQuímica y estructuralmente muy activoAcciones muy importantes sobre sistema S.N y sus receptores nerviosos

Grupo quinolinico: tetrahidroquinilinaActúa sobre los temblores producidos x el Parkinson al actuar en musculo estriado

Grupo quinolinico: tetrahidroquinilinaActúa sobre los temblores producidos x el Parkinson al actuar en musculo estriado

Presenta propiedades dopaminérgicas y, reductoras de prolactina. Posee afinidad marcada por los receptores de la dopamina en el estriado y en la hipófisis.

Presenta propiedades dopaminérgicas y, reductoras de prolactina. Posee afinidad marcada por los receptores de la dopamina en el estriado y en la hipófisis.

Deriv. ergotaminico heterocíclico . familia de los alcaloides.Funcion: similar neurotransmisores cerebrales: tiene efectos a nivel del SNC actividad biológica: vasoconstrictor: hipotensión arterial prevención de crisis de jaqueca.Disminuir el riesgo de hemorragia tras el parto.

Deriv. ergotaminico heterocíclico . familia de los alcaloides.Funcion: similar neurotransmisores cerebrales: tiene efectos a nivel del SNC actividad biológica: vasoconstrictor: hipotensión arterial prevención de crisis de jaqueca.Disminuir el riesgo de hemorragia tras el parto.

Metil: carácter hidrófobo Funcion independiente con vida media muy corta

Metil: carácter hidrófobo Funcion independiente con vida media muy corta

Tiol: grupo funcional de los aminoácido.Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los musculos. Forman enlaces covalentes entre peptidos.

Tiol: grupo funcional de los aminoácido.Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los musculos. Forman enlaces covalentes entre peptidos.

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

DERIVADOS SINTÉTICOS POR SIMPLIFICACIÓN ESTRUCTUAL DE ALCALOIDES DEL CORNEZUELO

DEL CENTENO

SELECTIVOS SOBRE RECEPTORES D2 COMO ANTIPARKINSONIANOS

Agonista de la dopamina no derivado de la ergolina.Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Agonista dopaminérgico no-ergolínico Tratamiento en la enfermedad de Parkinson (PD) y el sindrome de Wittmaack-Ekbom (RLS).Tratamiento para dolor facial vasogénico y en los problemas con disfunción sexual trastornos bipolares. Tratamiento de la depresión clínica y fibromialgia (aun investigándose)

Carácter hidrófobo Función independiente con vida media muy corta

Grupo indol: derivado del triptofano similar estructuralmente a muchas aminas biógenas-química y estructuralmente muy activo-acciones muy importantes sobre sistema S.N y sus receptores nerviosos.

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Grupo muy activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar en resonancia dentro del anillo.Brinda Polaridad al compuesto.

Grupo muy activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar en resonancia dentro del anillo.Brinda Polaridad al compuesto.

Carácter anfótero: incluye un comportamiento ácido y base a la vez en membrana.

Carácter anfótero: incluye un comportamiento ácido y base a la vez en membrana.

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Benzotiol: grupo funcional de los aminoácido.Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los músculos. Forman enlaces covalentes entre péptidos.Los átomos de carbono comparten sus electrones libres de manera similar a de los enlaces covalentes corrientes.La estructura molecular adquiere una gran estabilidad, gracias a este grupo.

Benzotiol: grupo funcional de los aminoácido.Contribuyen: estructura terciaria y cuaternaria d los músculos. Forman enlaces covalentes entre péptidos.Los átomos de carbono comparten sus electrones libres de manera similar a de los enlaces covalentes corrientes.La estructura molecular adquiere una gran estabilidad, gracias a este grupo.

Grupo activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar en resonancia dentro del anillo.

Brinda Polaridad al compuesto.Formación por puentes de hidrogeno

Grupo activo, dada la posibilidad del par de electrones no compartido, de entrar en resonancia dentro del anillo.

Brinda Polaridad al compuesto.Formación por puentes de hidrogeno

Dificultades con los movimientos, el control muscular y el equilibrio), incluyendo temblores del cuerpo, rigidez, lentitud de movimiento y problemas con el equilibrio.Pertenece a una clase de medicamentos: agonistas de la dopamina. Funciona al actuar en lugar de la dopamina, una sustancia natural en el cerebro que es necesaria para el control de los movimientos.

Dificultades con los movimientos, el control muscular y el equilibrio), incluyendo temblores del cuerpo, rigidez, lentitud de movimiento y problemas con el equilibrio.Pertenece a una clase de medicamentos: agonistas de la dopamina. Funciona al actuar en lugar de la dopamina, una sustancia natural en el cerebro que es necesaria para el control de los movimientos.

Precursor biosintético

Absorción oral

BHE transporte de aminoácidos

L-aminoácido aromático descarboxilasa

DOPAMINADOPAMINA

INHIBIDORES

NO PASAN BHE

Inhiben actividad perisferica

Carbidopa

Medicamento que se administra a las personas con enfermedad de Parkinson con el fin de inhibir el metabolismo periférico de levodopa.

Comportamiento alcali o acido.Característica polar y menos densa que el H2O.puentes de H.Tiene una carga formal: es sigma-aceptor y pi-dador.

G. fenol: reactividad variada por las características electrónicas del grupo que sustituye al hidrógeno. grupos electrodadores aumentan la reactividad frente a reacciones electrofílicas y dirigen un nuevo sustituyente en posición orto o para.Grupos electroatractores. disminuyen la reactividad y dirigen el grupo entrante en posición meta.

Propiedad

anfótera

Propiedad

anfótera

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Propil: propiedad de bloqueo y relajación sobre musculo estriado

Hidrazina: Grupo funcional activo.Al ser bifuncional, con dos aminas, funcion amina carácter basico. Polar.

PROCICLINA BIPERIDENO

Es uno de los activadores dopaminérgicos más potentes del sistema nervioso central.Ese utiliza como medicamento antiparkinsoniano, ya que produce una serie de estímulos generando una inhibición de acetilcolina dentro del sistema nervioso central, sin necesidad de pasar por la barrera hematoencefálica. Esto lo hace bloqueando los receptores de acetílcolina, la cual equilibra la actividad dopaminergica de la sustancia negra del encéfalo (nigroestriado).Otro uso: antibipolárico, ya que produce una de las coenzimas de la familia de Q, faltantes en algunos pacientes con trastorno bipolar.

LIPOFILIA ELEVADALIPOFILIA ELEVADA

PROTONADA A

pH FISIOLÓGICO

AMANTADINA pKa = 10.8AMANTADINA pKa = 10.8

DOPAMINA pKa = 10.6DOPAMINA pKa = 10.6

BHESE AUMULA EN SNCSE AUMULA EN SNC

ESTABLE ESTABLE

Se elimina por orina sin Se elimina por orina sin metabolización previametabolización previa

LIBERACIÓN DE DOPAMINA DE LAS VESÍCULAS DE LIBERACIÓN DE DOPAMINA DE LAS VESÍCULAS DE ALMACENAMIENTOALMACENAMIENTO

LIBERACIÓN DE DOPAMINA DE LAS VESÍCULAS DE LIBERACIÓN DE DOPAMINA DE LAS VESÍCULAS DE ALMACENAMIENTOALMACENAMIENTO

N HH3C

CH3

HN

H

(R)-(+)-rasagilina(R)-(+)-selegilina

NH2

F

Fmofegilina

NNH

NH2

Cl

O

RO-19-6327

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS INDIRECTOSAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS INDIRECTOSINHIBIDORES DEL METABOLISMOINHIBIDORES DEL METABOLISMO

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS INDIRECTOSAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS INDIRECTOSINHIBIDORES DEL METABOLISMOINHIBIDORES DEL METABOLISMO

CH3

NHO

HO

NO2

O

TOLCAPONA

HO

HO

NO2

CN

O

ENTACAPONAIrreversibles reversibles selectivos

Irreversibles selectivos