ampicillin connors

7/28/2019 Ampicillin Connors

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Ampicillin

GENERAL

a me sA m p i c i l l i n ; D- c t - a mi n o b e n z y l p e n l c i l l i n .S t r u c t u r e

C 1 6 1 9 N 3 0 4 Smo l . wt . 3 49 . 4 1

F o r ms A v a i l a b l eF r e e a c i d ( a n h y d r o u s a m p i c i l l i n ) ; s o d l u m s a l t ; a mp i c i l l i n t r i h y d r a t e .P h y s i c a l P r o p e r t i e sS o l u b i l i t y : 1 g d i s s o l v e s i n a b o u t 90 mL o f wa t e r a t ,2 5 C , a nd 1 g i n 250 mL o f a l c o h o l ( 1 ) . Me l t n g p o i n t2 02 t o 2 0 3 C ( 2 ) .S t a b i l l t y Summar yA m p i c i l l i n i s s u s c e p t i b l e t o 8 - l a c t a m r i n g h y d r o l y s i s .I t s p H- r a t e p r o f l l e r e v e i s s p e c i f i c - a c i d - a n d s p e -c 1 f i c - b a s e - c a t a 1 y z e d h y d r o l y s i s . Ge n e r a l a c i d a ndg e n e r a l b a s e c a t a l y s i s a r e known t o o c c u r i n c i t r a t ea nd p h o s p h a t e b u f f e r s y s t e ms . The pH of m x i mu m s t a b i l l t y i s 5. 8 . Owi n g t o d i me r i z a t i o n , t h e r a t e ofd e g r a d a t i o n i n c r e a s e s s u b s t a n 1 1 a 1 l y wi t h l n c r e a s i n gi n l t i a l c o n c e n t r a t l o n . A d d i t i o n of a l c o h o l t o s o l u -t i o n s o f a m p i c i l l i n ha s b e e n s h c w n t o e n h a n c e i t s s t a b i l l t y . I n t e r c o n v e r s i o n of h y d r a t e s mus t be p r e v e n t e d

198

Dr u g K i n e t i c s 199

i n o r d e r t o a v o i d a l t e r a t i o n of b i o a v a 1 l a b l 1 i t y c h a r -a c t e r i s t i c s . The r a t e of d e c o mp o s i t i o n of a m p i c i l l i nl s e n h a n c e d by l n c r e a s i n g t he c o n c e n t r a t l o n of dex-t r o s e a nd o t h e r c a r b o h y d r a t e s i n s o l u t l o n .

DRUG K I NETI C SR e a c t i o n s a nd Ra t e Eq u a t i o nAs i s g e n e r a l l y t r u e f o r t he o t h e r p e n l c l l l l n s , t hemos t i mp o r t a n t s o u r c e of d e g r a d a t i o n of a m p i c i l l i n l st h e h y d r o l y t i c c l e a v a g e of t he B- l a c t a m r i n g . I n a c i do r n e u t r a l s o l u t l o n t he f o l l o wi n g p r o d u c s a r e f o r me d i

CHJ

Q-rH H00, CH

N^^COOH

C00H

XA?a - a mi n o b e n z y l p e n a ma l d l ca c i d

H00C C H so - a ml n o b e n z y l p e n i l l i ca c i d

At pH v a l e s a b o v e 7, d e g r a d a t i o n of a m p i c i l l i n i s ar e s u l t o f h y d r o x i d e - i o n - c a t a l y z e d h y d r o l y s i s , g l v l n gt h e i n d i c a t e d p r o d u c t , and a h i g h l y c o n c e n t r a t i o n - d e -p e n d e n t d i me r i z a t i o n r e a c t i o n ( 3 ) ,

CHJ

. , 0 T C00"

N ' NH "00C

o - a mi n o b e n z y 1 p e n i 1 l o i c a c i dp r e s e n c e of t h e a mi n o s i d e - c h a i n g r o u p o f a mp i c 1 1 -1

l i n a p p e a r s t o h a v e a s i g n i f i c a n t e f f e c t on t h e r a t e |o f d e g r a d a t i o n . Be l n g a mp h o t e r i c , a m p i c i l l i n c a n |e x i s t a s a c a t i n , a z wi t t e r l o n , and an a n i n . Thepp Ka v a l e s of t he c a r b o x y l a nd a mi n o g r o u p s a r e 2 . 6 I

The


2/5

: 2 0 0 A m p i c i l l i n

7 24 r e s p e c t i v e l y ( 4 ) . T h e s e t h r e e s p e c i e s h a v e8 1 1 n d e mo n s t r a l e d t o u n d e r g o t h e f o l l o w i n g r e a c t i o n s n S d 1 1 u f c e s o l u t i o n ;

+ k lH3N- R- C00H + H+ > p r o d u c s ( 1 )

K2H g f - R - C OO " + H+ H Q > p r o d u c s ( 2 !

kH3N- R-COOH H > p r o d u c s ( 3)

k 4H2N- R- C00" ^ > p r o d u c s ( 4 !

k 5H2 N- R- C00 _ * "OH H^ 0 > p r o d u c s ( 5 )

Th i s s e r i e s o f r e a c i o n s l s s u mma r i z e d by h e r a ee q u a i o n

+ +1- r a e - k : [ H3N- R- COOH] [ H+] + k 2 [ H3N- R- COO- ] [ H*]t

+ k 3[ H3N- R- C00- ] + k 4 [ H2 N- R- C00- ] k 5 [ H2 N- R- C0 0 - ] [ OH" ] ( 6 )

I n h i s e x p r e s s i o n k j a n d k 2 a r e s e c o n d - o r d e r s p e c i f i ca c i d c a a l y s i s r a e c o n s a n s , k 3 and k 4 a r e f i r s t -o r d e r c o n s t a n t s f o r h y d r o l y s i s o f z w i t t e r i o n i c a nda n i o n i c a m p i c i l l i n , a nd ks i s a s e c o n d - o r d e r s p e c i f i cb a s e c a t a l y s l s c o n s a n l . Ai h i g h c o n c e n r a l o n s a ndpH v a l e s a b o v e 7 , b a s e - c a a 1 y z e d a n d u n c a a l y z e dd i n e r i z a i o n r e a c i o n s h a v e b e e n f o u n d o be a n a d d i -t i o n a l i mp o r t a n i c a u s e o f d e g r a d a i o n ( 3 ) .p H- Ra t e P r o f i l eF i g u r e 1 l s t h e p H- r a t e p r o f i l e f o r t h e h y d r o l y s i s ofa l ow c o n c e n t r a i o n of a m p i c i l l i n a t 35"C and c o n s t a n ti o n i c s t r e n g t h . T h i s p l o t r e p r e s e n s Eq . ( 6 ) w i h a l lc o n s a n s e x r a p o l a e d o z e r o b u f f e r c o e c e n r a i o n .A i pH l e s s h a n 1. 5 s p e c i f i c a c i d c a a l y s i s i n v o l v i n g h e a m p i c i l l i n c a i o n p r e d o m n a l e s . The s h o u l d e r i sd u e o h e i o n i z a i o n o f h e c a r b o x y l i c a c i d g r o u p .

Dr u g K i n e i c s 201

R e a c i o n s ( 1 ) h r o u g h ( 3 ) a r e r e s p o n s i b l e f o r t h eb e h a v i o r o f t h e p r o f i l e o v e r pH 3 t o 5 . The l e v e l i n go f t h e c u r v e f r o r a pH 5. 5 t o 6. 5 s u g g e s t s p r e d o mi n a n c eo f r e a c t i o n s ( 2 ) a nd ( 3) i n t h e d e g r a d a t i o n p r o c e s s .A t pH g r e a t e r t h a n 7, 5 r e a c t i o n ( 5 ) l s e s s e n t i a l l yr e s p o n s i b l e f o r t h e o b s e r v e d r a t e , c l e a r l y d e r a o n s t r a t -i n g t h e e f f e c t o f s p e c i f i c b a s e c a a l y s i s . Th e m x i mum s t a b i l i t y o c c u r s a i pH 5. 8 , i n d i c a l i n g t h a t t h ez w i l e r i o n i c f o r m i s t h e l e a s t s u s c e p i b l e s p e c i e sw i h r s p e d l o h y d r o l y s i s . Th e t $ a i pH 6. 6 i sa p p r o x i m a e l y 39 d a y s .

3.8

4.2

4.6

5.0

Ti/)* 5.4O)_0I

5.8

6.2

6.6

1.0 3.0 5.0 7.0 9.0PH

FI GURE 1. A m p i c i l l i n . p H- r a t e p r o f i l e f o r h y d r o l y s i so f a m p i c i l l i n a t 35' C ( r a t e c o n s t a n t s i n s - 1 ) -

A c t i v a t i o n En e r g yT h e t e mp e r a l u r e d e p e n d e n c e o f a m p i c i l l i n h y d r o l y s i sh a s b e e n r e p o r t e d ( 2 ) a nd i s s hown a t pH 4. 93 i n t h ef o r m o f a n Ar r h e n i u s p l o t i n F i g u r e 2 . Th e p a e u d o -


3/5

20 2 1 A i p i c l l l i n

f i r s t - o r d e r c o n s t a n t s wer e o b t a i n e d u n d e r c o n d i t i o n so f c o n s t a n t i o n i c s t r e n g t h . The a c t i v a t i o n e n e r g i e ao b t a i n e d f r o n t h e s l o p e s o f s u c h p l o t s a r e t a b u l a t e di n T a b l e 1.

I/T x o3FI GURE 2. A n p i c i l l i n . Ar r h e n l u s p l o t s h o wl n g t e n p e r -a t u r e d e p e n d e n c e o f r e a c t i o n r a t e s o f h y d r o l y s i s o fa n p i c i l l i n a t pH 4 . 9 3 .

TABLE 1. Ac t i v a t i o n E n e r g i e s o fA n p i c i l l i n Hy d r o l y s i s

pH E a ( k c a l / mo l )

1 . 35 16 . 44 . 93 18 . 39 . 78 22 . 3

Ot h e r Da t a

A n p i c i l l i n h a s a l s o b e e n s h o wn t o u n d e r g o g e n e r a l -a c l d - a n d g e n e r a 1 - b a s e - c a t a 1 y z e d - h y d r o 1 y s 1 s ( 2 ) .

Dr u g K l n e t i c s 203i

F i g u r e s 3 and 4 show t he d e p e n d e n c e o f t h e o b s e r v e dr a t e c o n s t a n t s on t o t a l b u f f e r c o n c e n t r a t l o n i n c i -t r a t e a nd p h o s p h a t e b u f f e r s , r e s p e c t l v e l y .

i i i i i i i i i nDA

Total citrate x 10 3/moh liter- 1FI GURE 3. A mp i c i l l i n . P l o t o f o b s e r v e d r a t e c o n s t a n ta g a i n s t t o t a l c i t r a t e b u f f e r c o n c e n t r a t l o n a t 3 5 CC ( ApH 2 . 25 ; B, pH 2 . 76 ; C, pH 3 . 12 ; D, pH 4 . 75 ; E . pH6 . 8 0 ) .

At 3 5 C a n d pH 1. 2 a s l i g h t l i n e a r p o s i t l v e s a l te f f e c t on a mp i c i l l i n h y d r o l y s i s i s o b s e r v e d ( 2 ) . No?s a l t e f f e c t i s o b s e r v e d a t pH 4. 94. At pH 1. 2 thea d d i t i o n o f a l c o h o l t o t h e s o l u t l o n r e s u l t s i n d e c r e a s e i n h y d r o l y s i s r a t e ; t h i s h a s b e e n a t t r l b u t e dt o t h e d e c r e a s e i n s o l v e n t d i e l e c t r i c c o n s t a n t ( 4 , 5 .


4/5

Total phosphate x 102/mol liter-'FI GURE 4 . A m p i c i l l i n . P l o t o f o b s e r v e d r a t e c o n s t a n ta g a i n s t t o t a l p h o s p h a t e b u f f e r c o n c e n t r a t l o n ' a t 35 C( A, pH 7 . 1 1 ; B, p H 6 . 6 0 ) .

FORMULATI ONS AND COMBI NATI ONS f c

De g r a d a t i o n Re a c t i o n sAt h i g h t e mp e r a t u r e s a n d h u mi d i t i e s , a n d d e s p i t e f i r mb l n d i n g w i t h i n t h e t r i h y d r a t e c r y s t a l , t h e wa t e r mo l e -c u l e s a r e s u f f i c i S t l y f r e e t o p a r t i c p a t e i n a s o l i d -s t a t e h y d r o l y t i c r e a c t i o n ( 6 ) . C a r e mus t be e x e r c i s e dt o e x e l u d e wa t e r a s muc h a s p o s s i b l e f r o m s o l i d d o s a g ef o r ms a n d t o m a i n t a i n t h e s t o r a g e t e mp e r a t u r e a t a

F o r m u l a t i o n s a n d C o mb l n a t i o n s 2 0 5

mo d r a t e l e v e l .I n t e r e o n v e r s i on o f t h e h y d r a t e d a n d u n h y d r a t e d

f o r m s o f a m p i c i l l i n c a n h a v e s i g n i f i c a n t e f f e e t s o nt h e d i s s o l u t i o n r a t e o f f o r m u l a t i o n s a n d t h u s a f f e c tt h e b i o a v a i l a b i 1 i t y ( 7 ) . The a n h y d r o u s f o r m i s mor es o l u b l e t h a n t h e t r i h y d r a t e , b u t i t s s o l u b i l i t y d e -c r e a s e s wi t h l n c r e a s i n g t e mp e r a t u r e . S o l u b i l i t y h a sb e e n d e t e r mi n e d a t 3 7 C a s a f u n c t i o n o f pH f o r b o t hc r y s t a l f o r m s ( 8 ) . T e mp e r a t u r e a n d h u mi d i t y c o n t r o la r e e s s e n t i a l t o p r e v e n t t h i s c h a n g e i n c r y s t a l l i n ef o r m .

C o mp o n e n t s o f commonl y u s e d d i l u e n t s f o r i n t r a v e -n o u s i n f u s i n o f s o d i u m a m p i c i l l i n c a n a f f e c t t h e r a t eo f h y d r o l y t i c d e g r a d a t i o n . De x t r o s e h a s b e e n s hown t oh a v e a c a t a l y t i c e f f e c t on t h e d e c o mp o s i t l o n o f a mp i c i l l i n ( 9 , 1 0 ) . F r e e z i n g o f r e c o n s t i t u t e d s o l u t l o n sh a s a v a r i a b l e e f f e c t wi t h r e s p e c t t o l e n g t h o f t i mer e q u i r e d f o r 1 0 % d e g r a d a t i o n i n s e v e r a l d i l u e n t s( T a b l e 2 ) .

TABLE 2 . M x i m u m S t o r a g e T i me a sDl l u e n t a nd T e mp e r a t u r e ( 9 )

a F u n c t i o n o f

S o l u t l o n t r oM x i mu m T i me o f

S t o r a g e ( t 9 0 )

2 5 * S o d i u m a m p i c i l l i nI n s t e r i l e wa t e rI n r e c o n s t i t u t e d v i a l

- 2 05

27

48 h4 h1 h

1* S o d i u m a m p i c i l l i nI n n o r ma l s a l i n e

527 5 d a y s24 h

1* S o d i u m a m p i c i l l i nI n d e x t r o s e 5%

427

4 h2 h

S u c r o s e h a s b e e n s hown t o c a t a l y z e t h e d e g r a d a t i o n o fa m p i c i l l i n ( 1 1 , 1 2 ) . A l i n e a r r e l a t i o n s h i p b e t we e n t h ed e g r a d a t i o n r a t e a nd s u c r o s e c o n c e n t r a t l o n up t o 1 0 *h a s b e e n o b s e r v e d ( 1 2 ) , O r a l s u s p e n s i o n s i n u n l t d o s ec o n t a i n e r s m a l n t a i n e d mor e t h a n 9 0 * a c t l v i t y a f t e rs t o r a g e f o r 60 d a y s a t - 1 0 t o - 2 0 C ( 1 3 ) . Al t h o u g h


5/5

2 06 A m p i c i l l i n

d i f f e r e n c e s i n d e g r a d a t i o n r a t e h a v e be e n o b s e r v e damon g o r a l l i q u l d p r o d u c t s ma n u f a c t u r e d by d i f f e r e n tc o mp a n i e s , a l l t e s t e d p r o d u c t s ma i n t a l n e d a c c e p t a b l ep o t e n c y a t r o o m t e mp e r a t u r e f o r a t l e a s t s e v e n d a y s( 1 4 ) .S t a b i 1 i z a t i o n Me t h o d sTo p r e v e n t h y d r o l y s i s o f t h e B- l a c t a m r i n g , wa t e rs h o u l d be p r e v e n t e d f r o m c o mi n g i n c o n t a c t wi t h s o l i da m p i c i l l i n . T e mp e r a t u r e a l s o p l a y s an i mp o r t a n t r o l ei n r a t e s o f d e g r a d a t i o n i n t h e s o l i d a n d s o l u t i o ns t a t e s . B e c a u s e o f t h e l i m i t e d h a l f - l i v e s i n s o l u -t i o n s a nd s u s p e n s i o n s , s o l i d d o s a g e f o r ms a r e t h e o n l yf o r mu l a t i o n s s t a b l e o v e r e x t e n d e d p e r i o d s o f t i me .L o we r i n g o f t h e d i e l e c t r i c c o n s t a n t o f s o l u t i o n s o fa m p i c i l l i n wi t h a l c o h o l h a s r e s u l t e d i n b e t t e r s t a b i l -i t y t h a n i n f u l l y a q u e o u s s o l u t i o n s a t l o w p H. Bu f -f e r i n g a t t h e p H- r a t e m n i mu m a nd s t o r a g e a t r e l a t i v e -l y l o w c o n c e n t r a t 1 o n s a r e v i a b l e a l t e r n a t i v e s f o re n h a n c i n g t h e s t a b i l i t y o f l i q u i d f o r mu l a t i o n s .

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