rosmorduc chc

Carcinogenèse hépatique d’origine viraleCarcinogenèse hépatique d’origine viralescience et dépistagescience et dépistage

Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie

Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine

Hôpital Saint-AntoineParis

Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie

Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine

Hôpital Saint-AntoineParis

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5

années années

HCV (Japon)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan et Singapour)HBV (Europe)

HémochromatoseAlcoolCBP

%

In

cid

en

ce d

u C

HC

(%

)

Incidence Cancer primitif du foie en Europe Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologieen fonction de l’étiologie

Résultats du dépistage du CHCRésultats du dépistage du CHC

Intérêt du dépistage du CHC:Intérêt du dépistage du CHC:étude randomisée étude randomisée

- Etude randomisée

- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)

- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans

- Compliance = 60 %

- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %

- Etude randomisée

- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)

- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans

- Compliance = 60 %

- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %

Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004

Périodicité optimale : 3 Périodicité optimale : 3 vsvs 6 mois ? 6 mois ?

• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés

• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs

36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)• Survie identique à 5 ans

• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés

• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3 mois: 41 vs

36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 % (p = 0.74)• Survie identique à 5 ans

Trinchet, Hepatology 2011Trinchet, Hepatology 2011

Le dépistage semestriel améliore la Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au dépistage annuelsurvie par rapport au dépistage annuel

Santi, J Hepatol 2010Santi, J Hepatol 2010

1. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage A and B

2. Cirrhotic patients, Child-Pugh stage C awaiting liver transplantation

3.Non-cirrhotic HBV carriers with active hepatitis or family history of HCC

4. Non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C and advanced liver fibrosis F3

Surveillance: Patients à risqueSurveillance: Patients à risqueEASL guidelines 2012EASL guidelines 2012

Surveillance: EASL guidelines 2012Surveillance: EASL guidelines 2012

• Groups at high risk (evidence 1B/3A; recommendation 1A/B)

• Using abdominal ultrasound every 6 months (evidence 2D; recommendation 1B)

• Shorter follow-up interval (every 3-4 months) recommended– Where a nodule of less than 1 cm has been detected– In the follow-up strategy after resection or loco-regional

therapies (evidence 3D; recommendation 2B)

• Patients on the waiting list for liver transplantation should be screened for HCC in order to detect and manage tumor progression and to help define priority policies

AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC

Hépatite chroniqueHépatite chronique

CirrhoseCirrhose

Cancer du foieCancer du foie

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique

FacteursFacteurshormonauxhormonaux

aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine

hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie

œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes

FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques

obésitéobésitédiabètediabète

Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B

Organisation génétique du VHBOrganisation génétique du VHB

Evolution des infections chroniques Evolution des infections chroniques VHBVHB

HCA Cirrhose CHC

VHB libre + intégré

VHB intégré

Ag HBe ADN VHB

Anti HBe ADN VHB

+—++

Hépatocarcinome et VHBHépatocarcinome et VHB

CHC AgHBs + AgHBs -

Asie 80 % Asie 20 %Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 %

Europe/USA 10-20 % Europe/USA 80-90 %

ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.

Associationau VHC faible 10 % forte 40 - 90 %

Incidence du CHC en fonction du Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHBstatus sérologique VHB

Marqueurs VHB

Sujets CHCIncidence

(cas/105-an)

AgHBs négatifAgHBe négatif

9532 2939,1

(26,2-56,1)

AgHBs positifAgHBe négatif

1991 50324.3

(240,7-427,5)

AgHBs positifAgHBe positif

370 321169,4

(799,9-1650,9)

Yang, N Engl J Med, 2002 Yang, N Engl J Med, 2002

Chen, JAMA 2006Chen, JAMA 2006

Incidence du CHC en fonction de la Incidence du CHC en fonction de la réplication virale Bréplication virale B

3653 patients Ag HBs +

Incidence du CHC %Incidence du CHC %

AnnéesAnnées

>10>1066

10105-5-101066

10104-4-101055

300300--101044

< 300< 300

Copies/mlCopies/ml2925 patientsAg HBe-Alat NAbsence de cirrhose (6 mois)

Incidence du CHC en fonction de l’évolution Incidence du CHC en fonction de l’évolution de la virémie B et des transaminasesde la virémie B et des transaminases

Chen, Gastroenterology 2011 Chen, Gastroenterology 2011

ElevéesElevées

FluctuantesFluctuantes

Normales HtNormales Ht

Normales BasNormales Bas

Diminution à 106 - 107

Diminution à 106 - 107

Persistanceà > 107

Persistanceà > 107

Diminution à 105 - 106

Diminution à 105 - 106

Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105

Diminution< 104 ouPersistanceà 104 – 105

Incidence du CHC Incidence du CHC

Incidence du CHC chez les patients Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHBpoteur inactifs du VHB

Chen, Gastroenterology 2010Chen, Gastroenterology 2010

ADN VHB Incidence 105 par an

< 300 copies/ml

56

300-104

Copies/ml71

Porteurs inactifs0.06 % / an

Contrôles0.02 % / an

Influence du génotype sur l’évolution Influence du génotype sur l’évolution de l’hépatitede l’hépatite

Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011Lin, J Gastroenterol Hepatol 2011

Influence de la vaccination sur l’incidence du Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les enfantscarcinome hépatocellulaire chez les enfants

de 6 à 14 ans à Tade 6 à 14 ans à Taiwaniwan

Année du diagnostic

Incidence globale

Incidence garçons

Incidence fille

1981-1984* 0,67 1,08 0,24

1984-1990 0,61 0,87 0,32

1990-1996 0,26 0,49 0,26

* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984

Chang, JAMA 2000Chang, JAMA 2000

Prévention du CHC par l’interféronPrévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +chez les patients cirrhotiques AgHBe +

Lin, J Hepatol 2007Lin, J Hepatol 2007Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %

nsns

Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe +chez les patients AgHBe +

Liaw, N Engl J Med, 2004Liaw, N Engl J Med, 2004

PlaceboLamivudine

Incidence du CHC chez les patients sous Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite chronique Banalogues pour hépatite chronique B

Papatheodoridis, J Hepato 2010Papatheodoridis, J Hepato 2010

Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB

VHBVHBVHBVHB

CAHCAHCirrhoseCirrhose

Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques

Effets directsEffets directs

1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle

2) Transactivation2) Transactivation

3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques

VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire

ADN cellulaireADN cellulaire

ADN VHBADN VHB

Protéine XProtéine X

PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX

CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE

CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE

(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)

ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A

D’après Wang, Nature, 1990D’après Wang, Nature, 1990

AAA

AAA

876543

1,7 kb

2,7 kb

2

VHB Cycline A

Promoteur S

pré S/SC X

ATG-PréS2

18141840

Multiples intégrations de l’ADN du VHB Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoraldans le génome tumoral

Murakami, Gut 2005Murakami, Gut 2005

hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…

Stress oxydatif et inhibition de la réparation Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le de l’ADN augmentent l’apoptose et le

nombre de sites intégration du VHBnombre de sites intégration du VHB

Dandri, Hepatology 2002Dandri, Hepatology 2002

ApoptoseApoptose

Témoins

H2O2

3AB

Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3ABSites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB

Altérations génétiques associées au Altérations génétiques associées au Carcinome HépatocellulaireCarcinome Hépatocellulaire

Instabilitéchromosomique

Infection VHB

Aucune LOH spécifique

LOH 9p, 6q

Mutation de P53LOH 13q

Mutations de l’axine1LOH 1p, 4q, 16p, 16q

Stabilitéchromosomique Mutation de la β-caténine

LOH 8p

Peu différentié

Mauvais pronostic

Pas d’infection VHB

Volumineuse tumeur

Laurent-Puig, Gastroenterology 2001Laurent-Puig, Gastroenterology 2001

Classification des CHC par analyseClassification des CHC par analysedu transcriptomedu transcriptome

Boyault, Hepatology 2007Boyault, Hepatology 2007

Modèles animaux de CHC : la marmotteModèles animaux de CHC : la marmotte

• 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC

• 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc

• 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC

Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994

HBx

—

+ gènes viraux (VHB/VIH)

gènes associés à la prolifération cellulaire

(ras, raf, MAP K, PKC)

réplication

p53Apoptose

Gène réparation

ADN(THIIF)

HLA I, II molécule adhésion

Mutation génome cellulaire

Avantage de croissance

CHC

++

inactivation

+ +

—

+

+

Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997

Séquences transactivatrices Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHCHBx et préS/S et CHC

• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.

• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.

• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.

• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ?

Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) Effet des mutations du promoteur de capside (région HBx) sur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulairesur la dégradation de p21 et sur la prolifération cellulaire

Huang, Gastroenterology 2011Huang, Gastroenterology 2011

A1762T/G1764A

Combo

TA

WT

Souris transgéniques et HBxSouris transgéniques et HBx

• Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.

• Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.

• Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques.

Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996

Effet mutagène de l’aflatoxine B1Effet mutagène de l’aflatoxine B1

VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques

• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.

• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :

– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase

– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-méthyltransférase

Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996

VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool

VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool

Inflammation, Inflammation, nécrosenécrose

RégénérationRégénérationprolifération prolifération

cellulairecellulaire

Mutagénèse deMutagénèse del’ADN l’ADN

cellulairecellulaire

Cancer du Cancer du foiefoie

Cancer du Cancer du foiefoie

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)

FacteursFacteursgénétiquesgénétiques

- - p53p53- Rb- Rb

VHBVHBVHBVHB

- - X / p53X / p53- cis activation- cis activation- trans activation- trans activation- réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques

Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC

p22gp 35

gp 70 p21 p70 p4 p27 p56 p66

Capside C

Enveloppe E1 - E2

P7

Sérine - Protéase hélicase

NS3

ARN polymérase NS5B

C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5

5’ 3’

Sérine protéaseSignal peptidase

C E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC

Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)

France 20 - 58 0,3 - 0,5Italie 58 - 76 0,8 - 1

Espagne 6 - 75 0,8 - 1Portugal 42 0,5 - 1

Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1Japon 70 - 80 1,5

Asie du SE 6 - 55 NDMozambique 10 1

Afrique du Sud 30 1

Le traitement d’entretien par Interféron et Le traitement d’entretien par Interféron et prévention du CHCprévention du CHC

Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011Lok, Gastroenterology, 2008 et 2011Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010

Etude HALT-CEtude HALT-C

HALT-C (suivi 7 ans)Incidence CHC:Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44)Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45)

HALT-C (suivi 7 ans)Incidence CHC:Fibrose: 8.3 vs 6.8 % (HR: 1.44)Cirrhose: 7.8 vs 24.2 % (HR: 0.45)

AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC

Hépatite chroniqueHépatite chronique

CirrhoseCirrhose

Cancer du foieCancer du foie

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique

FacteursFacteurshormonauxhormonaux

aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine

hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie

œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes

FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques

obésitéobésitédiabètediabète

Rôle direct du VHCRôle direct du VHCdans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique

CapsideCapside

TransactivationTransactivation(fos, myc, INF(fos, myc, INFβ)β)Trans-Trans-suppressionsuppression(p53)(p53)TransformationTransformationApoptoseApoptoseROSROS

NS3NS3TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histonesTransduction du signalTransduction du signal

NS5ANS5A

Domaine transactivateurDomaine transactivateurPKRPKRApoptose; ROSApoptose; ROSTransformationTransformation

CHCCHCCHCCHC

E1-E2E1-E2 Stress du reticulumStress du reticulumendoplasmiqueendoplasmique

NS4BNS4BRéseau membranaireRéseau membranaire(Rafts)(Rafts)

CORECORECORECORE

Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras

Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras

Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome

Hépatocarcinome Hépatocarcinome

Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome

Hépatocarcinome Hépatocarcinome

Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF

- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B

Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF

- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B

TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INFββ

VHBVHB

TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INFββ

VHBVHB

Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif

Mitochondrial et REMitochondrial et RE

Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif

Mitochondrial et REMitochondrial et RE

p53p53P21/WAFP21/WAF

Smad3/TGFSmad3/TGFββ

Mismatch Mismatch repair genesrepair genes

p53p53P21/WAFP21/WAF

Smad3/TGFSmad3/TGFββ

Mismatch Mismatch repair genesrepair genes

Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription

Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription

Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]

Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFκκB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]

Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)

Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 2000Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 2005

+

+-

-

Activation d’éléments de réponse enhancer Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCpar les protéines du VHC

Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000

NS5ANS5ANS5ANS5A

Domaine C terminaltransactivateur

Domaine C terminaltransactivateur

Apoptose induite par TNF αApoptose induite par TNF α

PKRPKR

eIF2 αeIF2 α

Blocage traductionBlocage traduction

Résistance interféron

Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA

Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)

Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000

-

-

P

-

-

Genèse d’un stress oxydatif du REGenèse d’un stress oxydatif du RE

Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHCsur la survie cellulairesur la survie cellulaire

Expression des genes du VHC (réplicon)

Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)

Activation de NF-kB

COX-2 / PGE2

PI-3 kinase / phosphorylation de Akt

Survie cellulaire

PG récepteur couplé à une Protéine G

Réplication VHC celecoxib

Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005

Stimulation de Stimulation de Cox-2Cox-2

par un réplicon par un réplicon subgénomique du subgénomique du

VHCVHC

Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005

Transfection transitoireTransfection transitoire

Transfection stableTransfection stable

Core et Core et NS5ANS5ACore et Core et NS5ANS5A

CHCCHCCHCCHC

Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif

InflammationInflammationInflammationInflammation

Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif

Transduction Transduction du signaldu signal

Transduction Transduction du signaldu signal

VHCVHCVHCVHC

Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune

Modèles animaux VHCModèles animaux VHC

• Souris transgéniques capside– Stéatose– Adénome– Carcinome hépatocellulaire

• Souris transgéniques capside et E1-E2– Aucune lésion histologique– Hepatite

• Souris transgéniques NS5A– Aucune lésion histologique

Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003

Induction de cytokines

TNFα et IL-1β

Activation des MAPK et AP1

Stress oxydatifROS sans

inflammation

Synergie core et alcool

Interactioncore

RXR et PPARα

Résistance à l’insuline

Stéatose par inhibition de MTTP

Inhibition des SOCS-1

Interaction avec l’activateur du protéasome PA28γ

CoreCore

Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001

lysosomeslysosomes

lipofuschinelipofuschine

Témoins Transgénique Transgénique

Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC

Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du VHCtransgénique exprimant la protéine core du VHC

Moriya, Cancer Research 2001Moriya, Cancer Research 2001

AlcoolCCl4

+

Localisation mitochondriale de la Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du transport protéine core et inhibition du transport

des électrons des électrons

Korenaga, J Biol Chem 2005Korenaga, J Biol Chem 2005

Kim, Hepatology 2004Kim, Hepatology 2004VHB, VHD et VHCVHB, VHD et VHC

Machida, PNAS 2004Machida, PNAS 2004

Coinfections et CHCCoinfections et CHC

• Réplication faible du VHB et du VHC

• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB

• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH)

Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998

Agression Agression tissulairetissulaire

Agression Agression tissulairetissulaire

InflammationInflammationnécrosenécrose

RégénérationRégénérationprolifération prolifération

cellulairecellulaire

MutagénèseMutagénèse de del’ADN cellulairel’ADN cellulaire

CancerCancerCancerCancer

(p53, Rb, (p53, Rb, ββ -caténine)-caténine)

VHBVHBVHBVHB

(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)

(COX2, NF(COX2, NFκκB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)

(EGF, TGF(EGF, TGFαα , IL 6, TNF, IL 6, TNFαα ) )

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

VHCVHCVHCVHC

FerFerFerFer

X

X

X

X