receptores design de farmacos - w3.ualg.ptw3.ualg.pt/~cfonseca/mestrado/receptores_design.pdf ·...
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BibliografiaBibliografia
G. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2nd
Edition, Oxford University Press, Oxford, 2001
J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford SciencePublications, Oxford, 2000
H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000
C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2nd
Edition,Academic Press, London, 1993
R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”, Academic Press, London, 1992
Qual o objectivo do estudo destes tópicos?
Qual o objectivo do estudo destes tópicos?
Conhecimentos úteis para uma futura carreira na industria farmacêutica, aos vários níveis:– Produção (síntese e analise de
compostos)– Controle de qualidade– Marketing e comercialização de
medicamentos
Química médicaQuímica médica
É a ciência que procura descobrir e desenvolver (design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.Pode envolver a síntese, estudo da relação entre a estrutura e actividade biológica podendo elucidar a interacção entre o composto e o sitio alvo.
O medicamentoO medicamento
(def.) conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas, reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente pode curá-la ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias activas fisiologicamente que entram na constituição dos medicamentos designam-se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.
Formulação do medicamento (ex: comprimido)
Formulação do medicamento (ex: comprimido)
Principio activoDiluente: dextroxe, celulose ou lactoseLigante: gelatina, amido, alginato de sódioLubrificante: óleo vegetal, glicol de polietilenoAgente molhante: detergenteDesintegrante: amido, ácido alginicoCorante e adoçante
Classificação dos farmacosClassificação dos farmacos
Anti-infecciosos: antibioticos
Anti doenças doenças malignas: quimioterapia contra o cancro
Contra doenças não infecciosas:
– Sistema nervoso: antidepressivos e analgésicos
– Sistema circulatório: antitrombótico
– Sistema endócrino: diuréticos e contraceptivos orais
– Sistema imunitário: imunosupressivos nos transplantes de orgãos.
Sítios alvo dos medicamentos:Sítios alvo dos medicamentos:
Diferenças entre os diferentes tipos de células: ex: células das bactérias e dos mamíferos;
Mensageiros químicos: hormonas e os neurotransmissores
Biosíntese
Enzimas
Hormona ou neurotransmissor
Receptor
Metabolismo
Enzimas
Regulação
Acção
ReceptoresReceptores
O que são? São glicoproteínas situadas na membrana da célula nervosa ou célula alvo com a qual a substância transmissora ou farmaco pode interagir produzindo uma resposta biológica.
Que tipos de ligações estabelecem com o neurotransmissor?
– Ligações de hidrogénio
– Ligações iónicas
– Forças de Van der Waals
– Ligações covalentesN
O
N CH2CH2
HNH
CH2CH3CH2CH3
H3CH2CH2CH2CO
dipolo-dipolo
hidrofóbico
transferência de carga
hidrofóbicoligação de hidrogénio
iónica ou ião-dipolo
hidrofóbica
Ex: dibucaine (analgésico local)
NeurotransmissoresNeurotransmissores
H3C
O
O CH2CH2N(CH3)3Cl
Acetilcolina
HO
HONHR
OH
R = H noradrenalina = norepinefrinaR = CH3 adrenalina = epinefrina
HO
HONH2
Dopamina
HO
NH
NH2
Serotonina
NHN NH2
Histamina
H2N CH2CH2 CO2H
Ácido γ-aminobutirico(GABA)
Receptores tipos e subtiposReceptores tipos e subtiposReceptor Tipo Subtipo Exemplo de
terapia agonista
Exemplo de terapia antagonista
Colinergico Nicotinico (N) Muscarinico (M)
Nicotinico (4 subtipos) M1-M5
Estimulação da mobilidade do tracto GI (M1) Glaucoma
Bloquedor neuromuscular e relaxante muscular (N) Úlceras pepticas Vomito (M)
Adrenergico (Adrenoreceptores)
α1, α2 β
α1A, α1B,
α1D α2A- α2C β1, β2, β3
Anti-asmático (β2)
Bloqueadores β ( β1)
Dopamina D1, D2, D3, D4, D5
Doença de Parkinson
Anti-depressivo (D2, D3)
Histamina H1-H3 Vasodilatação (uso limitado)
Tratamento das alergias, sedação (H1) Antiulcera (H2)
Opiáceos ou do tipo
µ,κ, δ, ORL1
Analgésico (k)
Antidoto da morfina (overdose)
Serotonina (5-Hidroxi-triptamina)
5HT1-5HT7 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D-1F 5HT2A-2C 5HT5A 5HT5B
Antimigraina (5-HT1D) Estimulação da mobilidade do tracto GI (5-HT4)
Anti-emetico (5-HT3) Ketanserina (5-HT2)
Estrogénio Contracepção Cancro da mama
Target dos farmacosTarget dos farmacos
Biosíntese Hormona ou neurotransmissor
Receptor
Metabolismo
Regulação
Efeito
Agonista Antagonista
Célula
Quando ocorre doença 2 situações podem ocorrer:
1.São libertados muitos mensageiros, o que faz com que a célula fique “saturada”;
2.Falta de mensageiros a célula torna-se lenta
Agonista vs AntagonistaAgonista vs Antagonista
Agonista: substância biológicamente
activa que ao ligar-se ao receptor causa
efeito
Antagonista: substância que ao ligar-se
ao receptor não produz efeito
O que se passa a nível molecular?O que se passa a nível molecular?
Neurotransmissor liga-se ao receptor através de um
sitio que lhe é análogo, provocando uma alteração
da forma do receptor o que pode conduzir a uma de
duas hipóteses:
– Abertura dos canais dos iões;
- Activação de enzimas ligados à membrana via
proteina -G
Controle dos canais de iõesControle dos canais de iões
O movimento dos iões Na+ K+ e Cl- é crucial no funcionamento de uma célula nervosa
Estrutura de receptoresEstrutura de receptores
Podemos agrupar os receptores em “famílias” de acordo
com a sua estrutura e função:
1. Receptores que controlam os canais de iões (2-TM, 3-TM, 4-
TM; TM = transmembranares);
2. Receptores acoplados à proteína-G (7-TM);
3. Receptores ligados à kinase (1-TM);
4. Receptores intracelulares: situam-se no citoplasma, levam
horas ou dias a responder. Interagem com as hormonas
esteróides.
Estrutura dos receptores dos canais de iões (4-TM)Estrutura dos receptores dos canais de iões (4-TM)
Receptores acoplados a proteina-GReceptores acoplados a proteina-G
São activados por vários tipos de neurotransmissores e
hormonas: monoaminas (dopamina, histamina,
serotonina, acetilcolina, noradrenalina), nucleotidos,
lipidos, neuropeptidos, hormonas peptidas, hormonas
proteicas e hormonas glicoproteicas, glutamato e iões
cálcio.
Diferentes mensageiros ligam-se ao receptor em
diferentes áreas da proteína G.
Função da subunidade αFunção da subunidade α
Existem pelo menos 20 tipos diferentes cada uma com diferente alvo e efeito;
Consideremos apenas duas vias a activação da adenilato ciclase e activação da fosfolipase C.
Inactivação da adenilato ciclase , pela αi
Inactivação da adenilato ciclase , pela αi
αi resulta da fragmentação da proteína-Gi
que inibe a adenilato ciclase.
Receptores da proteína-Gi são: muscarínico M2 (músculo cardíaco), adrenoreceptores-α2 (músculo liso) e receptores opiáceos no sistema nervoso central.
Farmacos que actuam com a cAMPFarmacos que actuam com a cAMP
N
N N
HN
O
OCH3
H3C
Teofilina
N
N N
N
O
OCH3
H3C
Cafeina
CH3
Inibem a fosfodiesterase que á enzima responsável pela metabolização do cAMP, pelo que a sua actividade é prolongada
Activação da fosfolipase CActivação da fosfolipase C
Receptores 7-TM →activação da proteina Gq →libertação da subunidade αq
→ activação da fosfolipaseC que catalisa a hidrólise fosfatidilininositol difosfato →forma-se o inositoltrifosfato(IP3) + diacilglicerol (DG)
Acção do mensageiro secundário -inositol trifosfatoAcção do mensageiro secundário -inositol trifosfato
Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:Estudo do modo de acção de alguns farmacos usados no tratamento da:
AsmaDoenças de coraçãoHipertensãoÚlcera Doença ParkinsonEpilepsia
Constituição do sistema nervosoConstituição do sistema nervoso
Sistema nervoso somático: está associado ao
movimento voluntário;
Sistema nervoso autónomo (vegetativo):
juntamente com o sistema endocrino controla
o meio interno. È constituído pelo sistema
nervoso simpático e parassimpático.
Sistema nervoso central: cérebro e espinal medula
Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalinaAdrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalina
Existem dois tipos principais de adrenoreceptores os α e os β
diminui motilidade-Intestino
Aumenta (β1)-Batimentos cardíacos
Relaxa (β2)-Músculo bronquialRelaxa-Útero
-contracçãoSistema vascular
βαReceptores majoritários
Farmacos anti-asmaFarmacos anti-asma
Asma: falta de ar, respirar a
custo devido à constrição dos
músculos lisos dos pulmões;
Broncodilatador natural:
adrenalina
Efeitos adversos adrenalina:
aumentos dos batimentos
cardíacos e da pressão arterial
Isoprenalina: selectiva para os
β-receptores mas era
metabolizada rapidamente
HO
HOHCOH
CH2HN
Adrenalina
CH3
HO
HOHCOH
CH2 N
Isoprenalina
CH3
CH3
HO
HOHCOH
CH2 N
Isoprenalina
CH3
CH3 MAOHO
HOHCOH
COOH(oxidação)
(ácido 3,4-dihidroximandelico)
Evolução dos brondilatadoresEvolução dos brondilatadores
HO
HOHCOH
CH2 N CH CH3
CH3CH3
β2 selectivo
COMTH3CO
HOHCOH
CH2 N CH CH3
CH3CH3
(catecol metil transferase)
HOH2C
HOHC
∗
OHCH2 N C
H CH3CH3
CH3
(R)-SalbutamolPontes de hidrogénio
(só enantimero "R" é activo
Amina pode ser prim ou sec ou aryl
Síntese do salbutamol (agonista β2)Síntese do salbutamol (agonista β2)
HO2C
CH3CO2
HO2C
CH3CO2 COCH3
AlCl3/PhNO2 MeOH/HClMeO2C
CH3CO2 COCH3
Br2/CHCl3
MeO2C
CH3CO2 COCH2BrEtCOMe
MeO2C
CH3CO2 COCH2 NCH2Ph
R
LiAlH4/THF
HOH2C
CH3CO2 CH(OH)CH2
HO2C
CH3CO2 COCH2HN
R
Rearranjo de Fries
H2, Pd/C
PhCH2NH-R
NCH2Ph
R
R= t-Bu = salbutamol
Farmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensãoFarmacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão
São bloqueadores β = antagonistas β = antagonistas da
adrenalina e noradrenalina
Aumentam os batimentos cardíacos sem afectar a força de
contracção e têm uma função vasodilatadora das artérias
conorárias. Têm ainda a capacidade de dilatar os vasos
sanguíneos periféricos, pelo que têm uma função anti
hipertensão.
A nível molecular: evitam a subida intracelular do Ca2+ →
diminuição do complexo Ca2+/calmudolina o que impede a
contracção do músculo
Farmacos contra a angina de peitoFarmacos contra a angina de peito
Têm também actividade anti-hipertensiva
Passa a barreira hemato-encefálica
H2NOCH2C O CH2CHOH
CH2 NH CH(Me)2
Atenolol
OCH2
HCOH
H2N CH
CH3
CH3
1965 - Propanolol
Farmacos anti-hipertensivosFarmacos anti-hipertensivos
O
NH(CH)(Me)2
OH
R'R'
R
OMe
Me
NNC
O
Cromakalim
Causam activaçãoDos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização
Fecho dos canais de Ca2+
Entrada de Ca2+
é inibidaRelaxamentoMusculoliso
PressãoArterial
Síntese da CromakalimSíntese da Cromakalim
NC
O MeMe
o-Ph(Cl)2
refluxoO
NC
MeMe
NBSDMSOaq
OH
Br
MeMe
NC
O
O
MeMe
NCNaH, DMSO2-pirrolidinona
O
∗
∗
MeMe
NCN O
OH
KOHEt2O
HistaminaHistamina
HN N NH2
• É uma hormona local (autocóides) ou neurotransmissor
• Tem vários efeitos farmacológicos:
1. A nível circulatório provoca dilatação arteriolar
e aumenta a permeabilidade capilar
2. Broncoconstrição: causa ataques de asma
3. Estimula a secreção do ácido gástrico
• Existem 3 tipos de receptores: H1 (existem nos
músculos do intestino, brônquios, e vasos
sanguíneos) H2 (existem nas células parietais do
estômago, útero) e H3 (CNS)
Antagonistas H1Antagonistas H1
N
N
MeON
Mepyramine: usado na febre, asma e nas mordidas de insecto
Farmacos usados na inflamação e descongestionamento bronquial
CHOCH2CH2N(CH3)2
Difenilhidramina
Antagonistas H2Antagonistas H2
Tipo de composto a ser sintetisado
HN N
(CH2)nXCNH
NH2
n = 2 ou 3, X = N ou S
HN N
S
HN
NH
S
HN N
S
HN
NH
N CN
OS
HN
NH
N
NO2N
S
S
N
NH2H2N
NH2N
SO O
NH2
Metiamida Cimetidine
RanitidinaFamotidine
Síntese da cimetidinaSíntese da cimetidina
HN N
CO2C2H5LiAlH4
HN N
CH2OH NH2HClHS
HN N
CH2SCH2CH2NH2
(CH3S)2C=N.CN
HN N
CH2SCH2CH2NH SCH3
NC N
CH3NH2
HN N
S
HN
NH
N CN
Farmacos usados na doença de ParkinsonFarmacos usados na doença de Parkinson
Doença de Parkinson caracteriza-se por uma falta de dopamina
Não passa a barreira hemato-encefálica
L-Dopa foi administrada como pro-farmaco
Efeitos secundários: L-Dopa é percursor da adrenalina e noradrenalina
Carbidopa inibe enzima responsável pela transformação da L-Dopa em Adrenalina e noradrenalina
HO
HONH2
Dopamina
HO
HONH2
L-Dopa
COOH
HO
HONHNH2
Carbidopa
COOHCH3
Outros agonistas da dopaminaOutros agonistas da dopamina
N
O
NPr2
Ropirinole
NMe
HO
HO
Apomorfinas
NH2
OHHO
2-Aminotetralinas
NH2
Amantadine: diminui o armazenamento da dopamina
Inibidores do metabolismo da dopaminaInibidores do metabolismo da dopaminaHO
HONH2
COOHCOMT
MeO
HONH2
COOH
HO
HOC
NO2
N
O
NEt2
Entcapone (inibidor da COMT)
HO
HONH2
COOHMAO-B
MeO
HOO
COOH
FAD FADH2
CH3
NCH3
Selegiline (inibidor da FAD)
CH
Antagonistas da dopaminaAntagonistas da dopamina
São usados em doenças psicóticas como esquizofrenia
São usados 3 classes de compostos
1. Fenotiazinas e outros triciclicos: usam o isosterismo na
alteração da estrutura; Bloqueiam D1 e D2
2. Butirofenonas: ex haloperidol
3. Análogos de indol: podem afectam também os receptores
de serotonina
Fenotiazinas e outros triciclicosFenotiazinas e outros triciclicos
Antidepressivo
Tranquilizante N
S
(CH2)3NMe2
Cl N Cl
O
(CH2)3NMe2
Cloropromazina Benzoxapinas
S CH2O CH CH
(CH2)3NMe2
Dibenzocicloheptadienos
(CH2)2NMe2
Butirofenonas: ex haloperidolButirofenonas: ex haloperidol
O(CH3)3F N
OH
Cl
F +Cl
O
(CH2)3Cl
AlCl3
OH
H+ NH4Cl +
H3C
H2CCl
HN ClFO
(CH2)3Cl + HN ClOH HBr
NaOH
Síntese
Análogos de indolAnálogos de indol
N
MeO
MeO
(CH2)2 N N
Me
Oxypertine
• Tem a capacidade de elevar o moral, pelo
que é usado no tratamento da apatia
associada a esquizofrenia e em outras
situações.
• Afectam receptores da serotonina
SerotoninaSerotonina
Estimula o sistema nervoso: pessoas com depressão têm níveis baixos
N
HO NH2
Farmacos usados no bloqueio da reabsorção da serotonina temos a fluoxetine (Prozac)
F3C
ONHMe
Farmacos usados na epilepsiaFarmacos usados na epilepsiaEpilepsia está associada a alterações do sistema GABAExistem dois tipos principais de receptores: GABA-A e GABA-B
Biosintese
Metabolismo
H2N
CO2H
O
OHácido glutâmico
descarboxilaseH2N
O
OH
Ácido γ−aminobutirico
H2NO
OH
GABA
transaminaseO
OHO
HO
Ácido succinico
Farmacos usados na epilepsia (2)Farmacos usados na epilepsia (2)Farmacos que bloqueiam o metabolismo do GABA
H3C
COONaH3C
Sódio valproato
H2N COOH
H2C
Vigabatrin
Farmacos que actuam no receptor do GABA. Este é constituído por 4 hélices α, β, γ e δ formam um canal de Cl-. Quando activado o canal abre causando a hiperpolarização da célula e logo inibição neuronal HN
HN
C2H5
O
O
O
Fenobarbital
(barbiturico)
N
NO
R
H3C
Cl
R = H Diazepam (valium)R = OH Temazepam
Síntese dos barbitúricos e benzodiazepinasSíntese dos barbitúricos e benzodiazepinas
EtO
O
EtO O
alquilação EtO
O
EtO O
R1R2
(ureia)
H2NNH2
O HN
NH
O
OO
R1R2
NH2
ClO
O
ClClH2CNH
ClO
OCl
NH3NH
ClO
ONH2
1)Piridina
2)NaOMe
Cl N
NO
Compostos usados para o receptor GABA-ACompostos usados para o receptor GABA-A
• Agonistas GABA-A
ON
OH
H2N
Muscinol(Halucinogénio)
HC
Cl
H2NH2C CH2CO2H
Baclofen(Relaxante muscular)
• Antagonistas GABA_A
NMe2
O
O
OO
O O
Bicucullin(Convulsante)
Design de farmacosDesign de farmacos
– Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do sec XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a industria farmacêutica.
– A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e inclusive melhorá-los.
– Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um farmaco mas continua a haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.
Composto condutor (lead compound)Composto condutor (lead compound)
(def.) é o principio activo isolado da planta. É um composto com actividade farmacológica.
Na investigação recente dado o avanço do conhecimento de como o corpo funciona a nível molecular e celular, é possível identificar o possível alvo e depois desenhar o farmaco que vai interagir com ele. A investigação é agora orientada pelo alvo.
Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um farmaco Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um farmaco
Escolha da doençaEscolha do alvo do farmacoIdentificar os bioensaiosEncontrar o composto condutorIsolar e identificar o composto condutor se necessárioDeterminar a sua estruturaIdentificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs)Identificar o farmacoforoMelhorar as interacções com o alvoMelhorar as propriedades farmacocinéticasFármaco é patenteadoEstudo do metabolismo do farmacoTestes de toxicidadeProcesso de design e manufacturaçãoEnsaios clínicosMercado do medicamentoFazer dinheiro
Escolha da doençaEscolha da doença
A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo farmaco ou em melhorar as já existentes;Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a farmacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se centra o poder económico;As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressão, úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares. Actualmente a malária também é uma doença alvo de investigação devido ao turismo para sítios exóticos.
Escolha do alvo do farmacoEscolha do alvo do farmaco
Definir se o alvo é um receptor, enzima ou
ácido nucleico. Desenhar o agonista ou
antagonista para o receptor ou o inibidor para
a proteína.
Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a
remoção da serotonina. Esta descoberta foi
feita ao acaso.
Design de agonistasDesign de agonistas
Têm que ter uma estrutura que seja semelhante ao
mensageiro:
1. A droga tem que ter os grupos de ligação correctos;
2. Grupos de ligação têm que ser correctamente
posicionados;
3. A droga tem que ter o tamanho correcto para o sitio de
ligação.
Interacções ligantes possíveis devem estar todas
presentes caso contrário poderá significar uma perda de
actividade .
Posições das interacções ligantes: os grupos ligantes têm
que estar na posição correcta para se estabelecer as
ligações. Ex: Enantiómeros
Tamanho e forma adequada ao espaço do sitio ligante no
receptor.
Design de agonistas (2)Design de agonistas (2)
Design dos antagonistasDesign dos antagonistas
É o caso em que temos muita quantidade de
neurotransmissor em que é necessário desenhar uma
farmaco de forma tamanho adequado ao receptor, sem
que com esta ligação o receptor altere a forma, não
havendo qualquer efeito biológico. Neste caso existe uma
competição entre o agonista e o antagonista vencendo
este último dado que se liga mais fortemente.
Antagonistas que actuam fora do sitio liganteAntagonistas que actuam fora do sitio ligante
1. Antagonistas alostéricos
O sitio de ligação é alterado pela ligação do antagonista a uma
parte do receptor.
2. Antagonistas pelo efeito “guarda-chuva”
A ligação do antagonista a sítios vizinhos ao sitio de
ligação e impede tapando o sitio de ligação, que o
neurotransmissor se ligue.
Existe antagonistas que se ligam ao sitio de ligação e ao
sitio vizinho, fortemente
Agonistas ParciaisAgonistas Parciais
São drogas que produzem um efeito biológico, mas não tão
grande como com o agonista verdadeiro.
Explicação para o facto:
1. Ligação ao receptor provoca uma mudança conformacional que
não é a ideal, como tal o efeito biológico diminui;
2. A molécula do agonista pode-se ligar a dois sítios diferentes no
sitio de ligação, num activa o receptor enquanto no outro não.
3. O agonista parcial consegue destinguir entre diferentes tipos de
receptor.
Agonistas inversosAgonistas inversos
Têm o mesmo efeito que o antagonista.
Impede a actividade inerente do receptor, ou seja aquela
que ocorre sem que o mensageiro se ligue.
Existe um equilíbrio entre a conformação activa do
receptor e a conformação inactiva do mesmo.
Identificar os bioensaiosIdentificar os bioensaiosEscolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e relevante, dado que elevado número de compostos vão ser analisados.
Os testes podem ser in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou in vivo (em animais).
Testes in vivo
Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco com o objectivo de aliviar os sintomas;
Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular (ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.
Desvantagens dos testes in vivo:Desvantagens dos testes in vivo:
1. É lento e causa sofrimento do animal;
2. Problemas de farmacocinética
3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e difíceis de
racionalizar;
4. Resultados diferentes podem ser observados em diferentes
animais; exemplo ester metil penicilina que são hidrolisados no
rato produzindo penicilina activa mas não são hidrolisados no
coelho nem no cão ou homem.
Testes in vitroTestes in vitro
São usados tecidos específicos, células ou enzimas.
Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;
Agonistas ou antagonistas são testados em tecidos isolados que expressam na sua superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso traqueal para ver se há contracção;
A afinidade dos receptores ao ligando pode ser feita fazendo a marcação radioactiva do receptor.
Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. Ex foi protease do HIV.
Descoberta do composto condutorDescoberta do composto condutor
Existem várias formas de o descobrir:Por pesquisa na naturezaMedicina tradicionalPor pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizadosFarmacos existentesComeçando com um ligando natural ou moduladorSíntese combinatorialDesign de substâncias pelo computadorPor acasoProcura por computador em bases de dados estruturais
Relação estrutura-actividadeRelação estrutura-actividade
– Tem que se saber quais os grupos funcionais que são importantes na
ligação ao receptor ou à enzima;
– Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar a molécula fazendo
variar em cada síntese um grupo funcional. Se a actividade do composto
diminuir com a remoção de grupo funcional significa que ele é determinante
a sua presença na molécula para a actividade biológica.
– Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio.
Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado
num ester.
– Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e ionicas ( as +
importantes). Transformam-se em amidas.
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