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Le traitement de la
LMC en phase chronique
Pr Ph Rousselot Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
Hôpital André Mignot, Hôpitaux de Versailles, France
Adapted from J. Pavlu et al Blood 2011 & F. Nicolini et al. EBMT 2012
Therapeutic history of CML
1953 1964 1975 1983 2001 1865 1903
Palliative Treatments
Arsenic
Combination chemotherapy
Spleen irradiation
Hydroxyurea
Busulfan
Curative Treatments
Allogeneic Stem Cell Transplantation
Interferon-a ± Cytarabine
Auto-PBSCT
Dasatinib
Imatinib
Nilotinib
Ponatinib
Bosutinib
Sir J. H. Bennett
No
Th
erap
y
L’imatinib : inhibiteur de tyrosine kinase Application : la leucémie myéloïde chronique
• Modèle de traitement ciblé
• Révolution thérapeutique
Tyrosine Kinase inhibitor: Imatinib mesylate (STI571, CGP57148,
Glivec®)
Bcr-Abl
ATP
Substrat
STI571
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P
Substrat
Effecteur
Inactive formActive form
Bcr-Abl
ATP
Substrat
STI571
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P
Substrat
Effecteur
Inactive formActive formActive form Inactive form
Batch 1:
331 mg, 26 August 1992
Une réduction majeure des indications depuis les inhibiteurs de tyrosine kinase
Imatinib
Innes AJ, Milojkovic D, Apperley JF. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Feb;13(2):79-91.
Etude IRIS: comparaison imatinib versus interferon + cytarabine
Phase III
IFN-a +
Ara-C
Imatinib
Crossover
n = 553
n = 553
9 (2%)
304 (55%)
14 (3%)
359 (65%)
Arrêt du traitement
protocolaire 216 (39,1%)
Arrêt du traitement protocolaire
181 (33%)
Traitement par Imatinib
R
A
N
D
O
M
I
Z
E Ara-C, cytarabine; IFN-a, interferon alpha.
Guilhot et al, Blood 2009; ASH; NEJMED 2003; 2006
Survie LMC traitement imatinib première ligne; essai « IRIS »
Hocchaus, Larson, Guilhot: NEJMED accepté , décembre 2016
Une espérance de vie très proche de la « normale »
Bower H et al., J Clin Oncol 2016;34:2851-2857
ELN 2013 recommendations Early molecular response
Optimal response Warning Failure
Diagnosis High risk or
ACA Ph+
3 months Ph+ ≤35% and/or
BCR-ABL ≤10% Ph+ 36-95% and/or
BCR-ABL >10%
No RCH and/or
Ph+ >95%
6 months Ph+ 0% and/or BCR-ABL <1%
Ph+ 1-35% and/or BCR-ABL 1-10%
Ph+ >35% and/or BCR-ABL >10%
12 months BCR-ABL ≤0.1% BCR-ABL >0.1-1% Ph+ >0% and/or
BCR-ABL >1%
At any time BCR-ABL ≤0.1% ACA Ph–
(–7, ou 7q–) Loss of response
Mutations – ACA Ph+
Baccarani M. et al. Blood 2013;122:872 – 884.
Improvement of the MR with time
Hehlmann et al., JCO 2013, accepted
10
80%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
CCR 1445 673 308 187 125 87 64 33 18 6
MMR 1409 793 356 172 98 61 34 22 11 3
CMR4 1409 1125 739 479 305 191 110 60 29 12
CMR4.5 1347 1143 831 579 398 267 162 90 48 18
55% at 6 years 65% at 6 years
Patients at risk:
PC
PC
PC
PA PB Eviter la progression SURVIE
Garantir la sécurité et la qualité de vie à long terme
Arrêter le traitement
3-5 ans 1 an < 6 mois
Avant 2000
Après 2000
Actuellement
Objectifs thérapeutiques dans la LMC
Le traitement de première ligne
• Imatinib 400 mg/j
• Nilotinib 600 mg/j
• (Dasatinib)
SaglioG et al. N Engl J Med 2010;362:2551-2559.
Kantarjian H et al. N Engl J Med 2010; 362:2260-2270.
Formulations génériques du Glivec en France
• Imatinib TEVA, AMM européenne
• Approuvé par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP, ANSM)
• Etude médico-économique réalisée aux USA (estimation sur 5 ans)
Economie moyenne de 90000$ par patient sur 5 ans
RCyC à 12 mois Réponse moléculaire à 3 mois
QUALY Coût ($) Coût/Q ($) QUALY Coût ($) Coût/Q ($)
Imatinib générique
3,87 (0,77/an) 277 401 71 679 3,82 (0,76/an) 281 107 73 588
Choix du clinicien
3,97 (0,79/an) 365 774 92 134 3,98 (0,79/an) 366 819 92 165
Padula WV et al. J Nat Cancer Inst (2016) 108(7)
Design of the OPTIM imatinib study
Key inclusion/exclusion
criteria
First CP-CML
Newly Dg (< 4 months)
Patient ≥ 18 y
No TKI except imatinib
Previous IM < 4 months
MMR
Major molecular response
at Month12 (post randomization)
1 1 1
0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
0 .8
1 .0
1 2 M o n th s p o s t R a n d o m iz a t io n
C 1
a d a p te d
C 2
n o n a d a p te d
C 3
s ta n d a r d
p = 0 .0 0 2
7 6 %
4 4 %
5 6 %
Les ITK2 en première ligne
ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP
Study Design and Endpoints
• Primary endpoint: MMR at 12 months
• Key secondary endpoint: Durable MMR at 24 months
• Other endpoints: CCyR, time to MMR and CCyR, EFS, PFS,
time to AP/BC, OS
*Stratification by Sokal risk score
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)RANDOMIZED*
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
• N = 846
• 217 centers
• 35 countries
Follow-up
5 years
(Timothy P. Hughes, #207) ASH 2010 34
DASISION: First-Line Dasatinib vs Imatinib in CML-CP
BM
S C
onfid
entia
l -N
ot fo
r Furth
er C
op
yin
g o
r Dis
tributio
n
Primary endpoint Confirmed CCyR by 12 mos
Other key endpoints Rates of CCyR and MMR, times to CCyR and
MMR, time in CCyR (measure of duration),
progression-free survival, overall survival
Follow-up
5 yearsRandomized*
Imatinib 400 mg QD (n=260)
Dasatinib 100 mg QD (n=259) Treatment-
naïve CML-CP
patients
(N=519)
108 centers
26 countries
*Stratified by Hasford risk score
DASISION (CA180-056) Study Design, an Ongoing
Global Phase 3 Study
(Neil Shah, #206)
ENESTnd DASISION
Nilotinib Dasatinib
T Hughes, ASH 2010 N Shah, ASH 2010
Long terme survival and dasatinib DASISION 5 years
Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.
Long terme survival and nilotinib ENESTnd 5 years
Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054
Dasatinib first line Deep molecular responses
Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.
Nilotinib first line Deep molecular responses
Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054
Gain potential sur la reduction du risque de progressions précoces
Hochhaus A, EHA 2011. Abstract 1011.
Risk reduction : 2.3%
DASISION trial at 24 months ENESTnd trial at 24 months
Risk reduction : 3.1%
Hochhaus A, EHA 2011. Abstract 0484.
Conclusion : 1st line
IM first line 60%
TKIs 2G 50%
TKIs 2G/3G 40%
Failure 12%
TKIs 2G first line 80%
TKIs 2G/3G 40%
Failure 12%
Imatinib
Nilotinib
All ages, long term data, Sokal low/int
Low or moderate vascular risk, Sokal high
EMR
ITKs et tolérance
Un traitement pour le moyen et le long terme
Imatinib : CML IV Hehlmann # 4012
• EI tous grades chez 83% des patients
– EI grade 3/4 chez 23% des patients
• EI non hématologique s : 38% (95%-CI: 34-42%) à 6 ans
• Mais ne menacent pas le patient
– Crampes
– Oedèmes
– Troubles digestifs
Hehlmann ASH 2014
Nilotinib Cardio-vascular events
Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054
The role of the cardio–vascular risk
Réa et al. Leukemia. 2015 May;29(5):1206-9.
Low risk
Int risk
High risk
Very high risk
Dasatinib Pleural effusion
Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.
Single centre study:
Radiological findings
A. Right-sided pleural effusion (patient 1)
B. Ground-glass opacities in the upper left lobe (patient 2)
C. Septal thickening in the right lower lobe (patient 3)
D. Alveolar consolidation in the left lower lobe associated with pleural effusion (patient 4)
Bergeron A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:814–818.
OPTIM dasatinib trial design
CML CP
< 3 monthsInclusion
Dasatinib dose adjustment
every 2 weeks until optimal Cmin
Not previously
treated by TKI
Dasatinib 100 mg/d QD
Week 1
Dasatinib
100mg/d[C] min
> or = 5 nM
< 5 nM
R
Dasatinib 100 mg/d QD
Day 1 Month 6 Month 12
A1
A2
B
3
3
PK PK PK PK
PK PK
PK PK
Amendment
Adjustment of the Cmin cutoff
value from 5nM to 3nM after 30 pts
Patients with dose adaptation (arm A1) : 11%
Patients without dose adaptation (arm A2) : 45%
OPTIM dasa : Cumulative incidence of all grades pleural effusions by 36 months
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
M on ths
Pe
rc
en
t w
ith
ple
ura
l e
ffu
sio
n
Gray test p=0.008
A1 arm
A2 arm
Arm Total Events Competing events
A1 38 4 2
A2 42 16 7
La résistance aux inhibiteurs
de tyrosine kinase
Co
nfi
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tial -
Fo
r In
tern
al U
se O
nly
- N
ot
for
Fu
rth
er
Co
pyin
g o
r D
istr
ibu
tio
n
Lack of compliance to imatinib puts patients at risk
• In a study of 87 patients with CML-CP in CCyR, adherence to imatinib
treatment (≤90% or >90%) was a significant predictor of response on
imatinib
Bazeos A, et al. ASH 2009 (abstract 3290)
BCR-ABL TK domain mutations
Activation
Loop
Catalytic
Loop
P Loop
0’Hare, Blood 2007
Dasatinib – Nilotinib
IC50 for mutations in vitro
O’Hare et al. Blood 2007;110:2242.
Boschelli DH, et al. J Med Chem. 2005;48:3891-3902; Golas JM, et al. Cancer Res. 2003;63:375-381;
Golas JM, et al. Cancer Res. 2005;65:5358-5364;Puttini M, et al. Cancer Res. 2006;66:11314-22.
N
C N
H N
C l C l
O
O
O N
N
Bosutinib is approved for the treatment of chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome positive CML in adult patients with resistance or intolerance to prior therapy
Courtesy of L. Scapozza and A. Shaheen, University of Geneva, Switzerland.
Bosutinib A Dual Inhibitor of Src and Abl Kinases
B o s u
0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2
0 .0 0 1
0 .0 1
1
1 0
1 0 0
M o n th s
BC
R-A
BL
IS
%
N ilo tin ib 6 0 0 m g /j
In d é te c ta b le
M M R
N ilo t in ib 4 0 0N ilo t in ib 6 0 0 m g /j
Mr F Sténose
Carotidienne
50%
Bilan CV normal
Hypercholestérolémie
Statine Statine
Kardegic
ENEST1st EUROSKI
Sténose
Carotidienne
BOSEVAL
Une solution pour les patients
T315I ?
Ponatinib : inhibiteur de 3ème G
40
PACE – OS in CP-CML
OS at 2 years: 86% (median not reached)
JE Cortes et al, ASH 2013 Abstract 650
22 May 2014
J. Cortes et al. EHA 2015
PACE trial: Detailed VOEs
ABL 001
SH2 SH2 SH2
INACTIVE ACTIVE
SH3
Kinase
SH3
Myristoylated
N-terminus
Myristoylated N-terminus Serves as a Negative Regulator of ABL1 Enzymatic Activity
Kinase
SH2
SH3
BCR
Kinase
t(9;22) BCR
SH2 SH2
SH3
Kinase
ABL001
ACTIVE INACTIVE
0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2 8 4 9 6 1 0 8 1 2 0
0 .0 1
1
1 0
1 0 0
M o n th s
BC
R-A
BL
IS
%
E 4 5 0 G
D a s a tin ib
N ilo tin ib
P o n a tin ib
d u p
P h +
C M R 4 .5
M M R
Im a tin ib N ilo tin ib
Rhabdomyolysis
Interstitial
Pneumopathy Hypertension Dyspnea
Mr B, 53 years, CML low risk, 2005
Conclusions
• Objectif de survie – L’imatinib reste l’ITK avec le meilleur rapport
bénéfice / risque sur le long terme
• Objectif de réponse et d’arrêt – Les ITK2 ont un bénéfice risque favorable pour
une population sélectionnée de patients
• Résistance – Le ponatinib est l’ITK de choix en troisième ligne
pour des patients sélectionnés et à dose adaptée
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