Le traitement de la

LMC en phase chronique

Pr Ph Rousselot Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines

Hôpital André Mignot, Hôpitaux de Versailles, France

Adapted from J. Pavlu et al Blood 2011 & F. Nicolini et al. EBMT 2012

Therapeutic history of CML

1953 1964 1975 1983 2001 1865 1903

Palliative Treatments

Arsenic

Combination chemotherapy

Spleen irradiation

Hydroxyurea

Busulfan

Curative Treatments

Allogeneic Stem Cell Transplantation

Interferon-a ± Cytarabine

Auto-PBSCT

Dasatinib

Imatinib

Nilotinib

Ponatinib

Bosutinib

Sir J. H. Bennett

No

Th

erap

y

L’imatinib : inhibiteur de tyrosine kinase Application : la leucémie myéloïde chronique

• Modèle de traitement ciblé

• Révolution thérapeutique

Tyrosine Kinase inhibitor: Imatinib mesylate (STI571, CGP57148,

Glivec®)

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P

Substrat

Effecteur

Inactive formActive form

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P

Substrat

Effecteur

Inactive formActive formActive form Inactive form

Batch 1:

331 mg, 26 August 1992

Une réduction majeure des indications depuis les inhibiteurs de tyrosine kinase

Imatinib

Innes AJ, Milojkovic D, Apperley JF. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Feb;13(2):79-91.

Etude IRIS: comparaison imatinib versus interferon + cytarabine

Phase III

IFN-a +

Ara-C

Imatinib

Crossover

n = 553

n = 553

9 (2%)

304 (55%)

14 (3%)

359 (65%)

Arrêt du traitement

protocolaire 216 (39,1%)

Arrêt du traitement protocolaire

181 (33%)

Traitement par Imatinib

R

A

N

D

O

M

I

Z

E Ara-C, cytarabine; IFN-a, interferon alpha.

Guilhot et al, Blood 2009; ASH; NEJMED 2003; 2006

Survie LMC traitement imatinib première ligne; essai « IRIS »

Hocchaus, Larson, Guilhot: NEJMED accepté , décembre 2016

Une espérance de vie très proche de la « normale »

Bower H et al., J Clin Oncol 2016;34:2851-2857

ELN 2013 recommendations Early molecular response

Optimal response Warning Failure

Diagnosis High risk or

ACA Ph+

3 months Ph+ ≤35% and/or

BCR-ABL ≤10% Ph+ 36-95% and/or

BCR-ABL >10%

No RCH and/or

Ph+ >95%

6 months Ph+ 0% and/or BCR-ABL <1%

Ph+ 1-35% and/or BCR-ABL 1-10%

Ph+ >35% and/or BCR-ABL >10%

12 months BCR-ABL ≤0.1% BCR-ABL >0.1-1% Ph+ >0% and/or

BCR-ABL >1%

At any time BCR-ABL ≤0.1% ACA Ph–

(–7, ou 7q–) Loss of response

Mutations – ACA Ph+

Baccarani M. et al. Blood 2013;122:872 – 884.

Improvement of the MR with time

Hehlmann et al., JCO 2013, accepted

10

80%

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

CCR 1445 673 308 187 125 87 64 33 18 6

MMR 1409 793 356 172 98 61 34 22 11 3

CMR4 1409 1125 739 479 305 191 110 60 29 12

CMR4.5 1347 1143 831 579 398 267 162 90 48 18

55% at 6 years 65% at 6 years

Patients at risk:

PC

PC

PC

PA PB Eviter la progression SURVIE

Garantir la sécurité et la qualité de vie à long terme

Arrêter le traitement

3-5 ans 1 an < 6 mois

Avant 2000

Après 2000

Actuellement

Objectifs thérapeutiques dans la LMC

Le traitement de première ligne

• Imatinib 400 mg/j

• Nilotinib 600 mg/j

• (Dasatinib)

SaglioG et al. N Engl J Med 2010;362:2551-2559.

Kantarjian H et al. N Engl J Med 2010; 362:2260-2270.

Formulations génériques du Glivec en France

• Imatinib TEVA, AMM européenne

• Approuvé par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP, ANSM)

• Etude médico-économique réalisée aux USA (estimation sur 5 ans)

Economie moyenne de 90000$ par patient sur 5 ans

RCyC à 12 mois Réponse moléculaire à 3 mois

QUALY Coût ($) Coût/Q ($) QUALY Coût ($) Coût/Q ($)

Imatinib générique

3,87 (0,77/an) 277 401 71 679 3,82 (0,76/an) 281 107 73 588

Choix du clinicien

3,97 (0,79/an) 365 774 92 134 3,98 (0,79/an) 366 819 92 165

Padula WV et al. J Nat Cancer Inst (2016) 108(7)

Design of the OPTIM imatinib study

Key inclusion/exclusion

criteria

First CP-CML

Newly Dg (< 4 months)

Patient ≥ 18 y

No TKI except imatinib

Previous IM < 4 months

MMR

Major molecular response

at Month12 (post randomization)

1 1 1

0 .0

0 .2

0 .4

0 .6

0 .8

1 .0

1 2 M o n th s p o s t R a n d o m iz a t io n

C 1

a d a p te d

C 2

n o n a d a p te d

C 3

s ta n d a r d

p = 0 .0 0 2

7 6 %

4 4 %

5 6 %

Les ITK2 en première ligne

ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP

Study Design and Endpoints

• Primary endpoint: MMR at 12 months

• Key secondary endpoint: Durable MMR at 24 months

• Other endpoints: CCyR, time to MMR and CCyR, EFS, PFS,

time to AP/BC, OS

*Stratification by Sokal risk score

Imatinib 400 mg QD (n = 283)

Nilotinib 300 mg BID (n = 282)RANDOMIZED*

Nilotinib 400 mg BID (n = 281)

• N = 846

• 217 centers

• 35 countries

Follow-up

5 years

(Timothy P. Hughes, #207) ASH 2010 34

DASISION: First-Line Dasatinib vs Imatinib in CML-CP

BM

S C

onfid

entia

l -N

ot fo

r Furth

er C

op

yin

g o

r Dis

tributio

n

Primary endpoint Confirmed CCyR by 12 mos

Other key endpoints Rates of CCyR and MMR, times to CCyR and

MMR, time in CCyR (measure of duration),

progression-free survival, overall survival

Follow-up

5 yearsRandomized*

Imatinib 400 mg QD (n=260)

Dasatinib 100 mg QD (n=259) Treatment-

naïve CML-CP

patients

(N=519)

108 centers

26 countries

*Stratified by Hasford risk score

DASISION (CA180-056) Study Design, an Ongoing

Global Phase 3 Study

(Neil Shah, #206)

ENESTnd DASISION

Nilotinib Dasatinib

T Hughes, ASH 2010 N Shah, ASH 2010

Long terme survival and dasatinib DASISION 5 years

Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.

Long terme survival and nilotinib ENESTnd 5 years

Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054

Dasatinib first line Deep molecular responses

Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.

Nilotinib first line Deep molecular responses

Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054

Gain potential sur la reduction du risque de progressions précoces

Hochhaus A, EHA 2011. Abstract 1011.

Risk reduction : 2.3%

DASISION trial at 24 months ENESTnd trial at 24 months

Risk reduction : 3.1%

Hochhaus A, EHA 2011. Abstract 0484.

Conclusion : 1st line

IM first line 60%

TKIs 2G 50%

TKIs 2G/3G 40%

Failure 12%

TKIs 2G first line 80%

TKIs 2G/3G 40%

Failure 12%

Imatinib

Nilotinib

All ages, long term data, Sokal low/int

Low or moderate vascular risk, Sokal high

EMR

ITKs et tolérance

Un traitement pour le moyen et le long terme

Imatinib : CML IV Hehlmann # 4012

• EI tous grades chez 83% des patients

– EI grade 3/4 chez 23% des patients

• EI non hématologique s : 38% (95%-CI: 34-42%) à 6 ans

• Mais ne menacent pas le patient

– Crampes

– Oedèmes

– Troubles digestifs

Hehlmann ASH 2014

Nilotinib Cardio-vascular events

Hochhaus A, et al. Leukemia (2016) 30, 1044–1054

The role of the cardio–vascular risk

Réa et al. Leukemia. 2015 May;29(5):1206-9.

Low risk

Int risk

High risk

Very high risk

Dasatinib Pleural effusion

Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016 Jul 10;34(20):2333-40.

Single centre study:

Radiological findings

A. Right-sided pleural effusion (patient 1)

B. Ground-glass opacities in the upper left lobe (patient 2)

C. Septal thickening in the right lower lobe (patient 3)

D. Alveolar consolidation in the left lower lobe associated with pleural effusion (patient 4)

Bergeron A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:814–818.

OPTIM dasatinib trial design

CML CP

< 3 monthsInclusion

Dasatinib dose adjustment

every 2 weeks until optimal Cmin

Not previously

treated by TKI

Dasatinib 100 mg/d QD

Week 1

Dasatinib

100mg/d[C] min

> or = 5 nM

< 5 nM

R

Dasatinib 100 mg/d QD

Day 1 Month 6 Month 12

A1

A2

B

3

3

PK PK PK PK

PK PK

PK PK

Amendment

Adjustment of the Cmin cutoff

value from 5nM to 3nM after 30 pts

Patients with dose adaptation (arm A1) : 11%

Patients without dose adaptation (arm A2) : 45%

OPTIM dasa : Cumulative incidence of all grades pleural effusions by 36 months

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

M on ths

Pe

rc

en

t w

ith

ple

ura

l e

ffu

sio

n

Gray test p=0.008

A1 arm

A2 arm

Arm Total Events Competing events

A1 38 4 2

A2 42 16 7

La résistance aux inhibiteurs

de tyrosine kinase

Co

nfi

den

tial -

Fo

r In

tern

al U

se O

nly

- N

ot

for

Fu

rth

er

Co

pyin

g o

r D

istr

ibu

tio

n

Lack of compliance to imatinib puts patients at risk

• In a study of 87 patients with CML-CP in CCyR, adherence to imatinib

treatment (≤90% or >90%) was a significant predictor of response on

imatinib

Bazeos A, et al. ASH 2009 (abstract 3290)

BCR-ABL TK domain mutations

Activation

Loop

Catalytic

Loop

P Loop

0’Hare, Blood 2007

Dasatinib – Nilotinib

IC50 for mutations in vitro

O’Hare et al. Blood 2007;110:2242.

Boschelli DH, et al. J Med Chem. 2005;48:3891-3902; Golas JM, et al. Cancer Res. 2003;63:375-381;

Golas JM, et al. Cancer Res. 2005;65:5358-5364;Puttini M, et al. Cancer Res. 2006;66:11314-22.

N

C N

H N

C l C l

O

O

O N

N

Bosutinib is approved for the treatment of chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome positive CML in adult patients with resistance or intolerance to prior therapy

Courtesy of L. Scapozza and A. Shaheen, University of Geneva, Switzerland.

Bosutinib A Dual Inhibitor of Src and Abl Kinases

B o s u

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2

0 .0 0 1

0 .0 1

1

1 0

1 0 0

M o n th s

BC

R-A

BL

IS

%

N ilo tin ib 6 0 0 m g /j

In d é te c ta b le

M M R

N ilo t in ib 4 0 0N ilo t in ib 6 0 0 m g /j

Mr F Sténose

Carotidienne

50%

Bilan CV normal

Hypercholestérolémie

Statine Statine

Kardegic

ENEST1st EUROSKI

Sténose

Carotidienne

BOSEVAL

Une solution pour les patients

T315I ?

Ponatinib : inhibiteur de 3ème G

40

PACE – OS in CP-CML

OS at 2 years: 86% (median not reached)

JE Cortes et al, ASH 2013 Abstract 650

22 May 2014

J. Cortes et al. EHA 2015

PACE trial: Detailed VOEs

ABL 001

SH2 SH2 SH2

INACTIVE ACTIVE

SH3

Kinase

SH3

Myristoylated

N-terminus

Myristoylated N-terminus Serves as a Negative Regulator of ABL1 Enzymatic Activity

Kinase

SH2

SH3

BCR

Kinase

t(9;22) BCR

SH2 SH2

SH3

Kinase

ABL001

ACTIVE INACTIVE

0 1 2 2 4 3 6 4 8 6 0 7 2 8 4 9 6 1 0 8 1 2 0

0 .0 1

1

1 0

1 0 0

M o n th s

BC

R-A

BL

IS

%

E 4 5 0 G

D a s a tin ib

N ilo tin ib

P o n a tin ib

d u p

P h +

C M R 4 .5

M M R

Im a tin ib N ilo tin ib

Rhabdomyolysis

Interstitial

Pneumopathy Hypertension Dyspnea

Mr B, 53 years, CML low risk, 2005

Conclusions

• Objectif de survie – L’imatinib reste l’ITK avec le meilleur rapport

bénéfice / risque sur le long terme

• Objectif de réponse et d’arrêt – Les ITK2 ont un bénéfice risque favorable pour

une population sélectionnée de patients

• Résistance – Le ponatinib est l’ITK de choix en troisième ligne

pour des patients sélectionnés et à dose adaptée

Acknowledgments