infection par le vih docteur thierry pasdeloup service de médecine interne centre hospitalier de...

Infection par le VIH

Docteur Thierry PasdeloupService de Médecine InterneCentre Hospitalier de Saintes

Rappel

V.I.H. Virus de l ’Immunodéficience Humaine

S.I.D.A. Syndrome d ’Immuno-Déficience Acquise

Historique

Les premiers cas de SIDA ont été décrits en 1981 chez 5 patients homosexuels de Los Angeles qui présentaient une pneumocystose pulmonaire. L’étude rétrospective de cas de pneumocystose ou de sarcomes de Kaposi a permis d’identifier des cas de SIDA antérieur qui font débuter la pandémie actuelle aux Amériques et en Europe à l’année 1976.

Auparavant des cas sporadiques semblent correspondre au SIDA, mais ils n’avaient pas donnés lieu à une épidémie. Même si le SIDA est originaire d’Afrique et si le foyer africain est plus ancien que le foyer américain, cela n’exclut pas la réintroduction en Afrique d’une souche non autochtone et particulièrement virulente.

La pandémie actuelle est liée à l’ouverture des frontières et aux mouvements de population, le tourisme sexuel a été un vecteur important de la diffusion du SIDA, notamment dans la population homosexuelle.

Historique

1981 : description des 1er cas de SIDA 1983 : découverte du virus1985 : invention des test de dépistage1987 : Rétrovir*, zidovudine, AZT1991 : Zerit*, D4T1995 : bithérapies1996 : antiprotéases = HAART

Le virus de l ’immunodéficience humaine

Le VIH est un rétrovirus à ARN. Les rétrovirus sont caractérisés par une enzyme : la transcriptase inverse.

Il existe 3 sous-groupes de rétrovirus : Les oncovirus qui sont des virus oncogénes, c’est à dire

qu’ils peuvent être à l’origine de tumeurs néoplasiques Les spumavirus qui ne sont pas pathogénes chez

l’homme Les rétrovirus pathogénes pour l’homme sont les VIH1

et VIH2, et il existe un rétrovirus pathogéne chez le singe le SIV

Les cellules cibles du VIH

Les cellules CD4+ récepteur de la gp120 lymphocytes T CD4+ cellules de Langherans cellules folliculaires dendritiques cellules microgliales monocytes-macrophages

réservoirs de virus quiescents

Les modes de transmission du VIH

transmission sexuelle environ 6000 cas par an hétérosexuels > 50% des nouveaux cas

transmission par le sang et ses dérivés quasi impossible en France

transmission materno-foetale <1% si prévention TMF

Facteurs de risques de transmission du VIH

Exposition professionnelle sang piqûre profonde aiguille creuse non port de gants charge virale élevée

Exposition par partage de matériel IV injection dans un cadre collectif premier shoot non rinçage du matériel non rinçage de la seringue

Exposition sexuelle rapports anaux > rapports vaginaux rapports réceptifs > rapports incertifs règles (femmehomme) viol Infection Sexuellement Transmissible charge virale élevée

Prévalence de l ’infection à VIH selon les populations

120 000 VIH+ en France Hétérosexuelle non UDIV: 0,1% Homosexuelle non UDIV: 13% UDIV : 17% Agresseurs sexuels : 5%

50 000 personnes ignorent leur séropositivité

Aspects cliniques de l’infection par le VIH

primo infection

phase asymptomatique

formes mineures de l ’infection par le vih

SIDA

Aspects cliniques de l’infection par le VIH

Forme foudroyante:

primo infection

SIDA

Aspects cliniques de l ’infection par le VIH

primo infection : syndrome pseudogrippal syndrome biologique mononucléosidique délai de 1 à 6 semaines après la

contamination

phase asymptomatique virologiquement active

Aspects cliniques de l ’infection par le VIH

formes mineures de l ’infection par le vih atteinte débutante du système immunitaire infections non spécifiques mais plus

fréquentes amaigrissement, adénopathies, diarrhées ...

SIDA : phase de la maladie survenue de pathologies opportunistes

InVS, décembre 2002

11

Principales pathologies opportunistes inauguraleschez les cas de sida adultes diagnostiqués de 1998 à 2002

domiciliés dans la région Poitou-Charentes (Données au 31 décembre 2002)

Non dépistés avant le Sida

Tuber-culose

Toxo. cérebrale

Kaposi

PCP

Autres

Lymph. Candi. oeso.

Pneumocystose isolée

Candidose oeso. isolée

Kaposi isolé

Toxo. cérebr. isolée

Tuberculose isolée

Lymphome isolé

Autres pathologies isolées

Pathologies inaugurales multiples(N=51)

Path. multiples

Dépistés et traités avant le Sida

Candi. oeso.

Lymph.

Path. multiples PCP

Kaposi

Toxo. cérebrale

Tuber-culose

(N=17)

Autres

Épidémiologie

La situation dans le monde

Total 33,4 millions [31,1 – 35,8 millions] Adultes 31,3 millions [29,2 – 33,7 millions] Femmes (15 ans et plus) 15,7 millions [14,2 – 17,2 millions] Enfants, moins de 15 ans 2,1 millions [1,2 – 2,9 millions]

Total 2,7 millions [2,4 – 3,0 millions]Adultes 2,3 millions [2,0 – 2,5 millions] Enfants, moins de 15 ans 430 000 [240 000 – 610 000]

Total 2,0 millions [1,7 – 2,4 millions]Adultes 1,7 million [1,4 – 2,1 millions]Enfants, moins de 15 ans 280 000 [150 000 – 410 000]

Nombre de personnes vivant avec le VIH en 2008

Nouveaux cas d’infection à VIH en 2008

Décès dus au sida en 2008

Résumé mondial de l’épidémie de sida, 2008

Estimations mondiales en 2008Enfants et adultes

• Personnes vivant avec le VIH 33,4 millions [31,1 – 35,8 millions]

• Nouveaux cas d’infection à VIH en 2008 2,7 millions [2,4 – 3,0 millions]

• Décès dus au sida en 2008 2,0 millions [1,7 – 2,4 millions]

Adultes et enfants vivant avec le VIH, estimations en 2008

Total: 33,4 millions (31,1 – 35,8 millions)

Europe occidentale et centrale

850 000850 000[710 000 – 970 000][710 000 – 970 000]

Moyen-Orient & Afrique du Nord310 000310 000

[250 000 – 380 000][250 000 – 380 000]

Afrique subsaharienne22,4 millions22,4 millions

[20,8 – 24,1 millions][20,8 – 24,1 millions]

Europe orientale & Asie centrale

1,5 million1,5 million[1,4 – 1,7 million][1,4 – 1,7 million]

Asie du Sud & du Sud-Est3,8 millions3,8 millions[3,4 – 4,3 millions][3,4 – 4,3 millions]

Océanie59 00059 000

[51 000 – 68 000][51 000 – 68 000]

Amérique du Nord

1,4 million[1,2 – 1,6 million]

Caraïbes240 000

[220 000 – 260 000]

Amérique latine2,0 millions2,0 millions

[1,8 – 2,2 millions][1,8 – 2,2 millions]

Asie de l’Est 850 000850 000

[700 000 – 1,0 million][700 000 – 1,0 million]

Nombre estimatif d’adultes et d’enfantsnouvellement infectés par le VIH en 2008

Total: 2,7 millions (2,4 – 3,0 millions)

Europe occidentale et centrale

30 00030 000[23 000 – 35 000][23 000 – 35 000]

Moyen-Orient & Afrique du Nord35 00035 000

[24 000 – 46 000][24 000 – 46 000]

Afrique subsaharienne1,9 million1,9 million

[1,6– 2,2 millions][1,6– 2,2 millions]

Europe orientale & Asie centrale

110 000 110 000 [100 000– 130 000][100 000– 130 000]

Asie du Sud & du Sud-Est280 000280 000

[240 000 – 320 000][240 000 – 320 000]

Océanie39003900

[2900 – 5100][2900 – 5100]

Amérique du Nord55 00055 000

[36 000 – 61 000][36 000 – 61 000]

Caraïbes20 00020 000

[16 000 – 24 000][16 000 – 24 000]

Amérique latine170 000170 000

[150 000 – 200 000][150 000 – 200 000]

Asie de l’Est 75 00075 000

[58 000 – 88 000][58 000 – 88 000]

Nombre estimatif de décès par sidachez l’adulte et l’enfant en 2008

Total: 2,0 millions (1,7 – 2,4 millions)

Europe occidentale et centrale

13 00013 000[10 000 [10 000 – 15 000– 15 000]]

Moyen-Orient & Afrique du Nord20 00020 000

[15 000 – 25 000][15 000 – 25 000]

Afrique subsaharienne1,4 million1,4 million

[1,1 – 1,7 million][1,1 – 1,7 million]

Europe orientale & Asie centrale

87 000 87 000 [72 000 – 110 000][72 000 – 110 000]

Asie du Sud & du Sud-Est270 000270 000

[220 000 – 310 000][220 000 – 310 000]

Océanie20002000

[1100 – 3100][1100 – 3100]

Amérique du Nord25 00025 000

[20 000 – 31 000][20 000 – 31 000]

Caraïbes12 00012 000

[9300 – 14 000][9300 – 14 000]

Amérique latine77 00077 000

[66 000 – 89 000][66 000 – 89 000]

Asie de l’Est 59 00059 000

[46 000 – 71 000][46 000 – 71 000]

Plus de 7400 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2008

• Plus de 97% des cas dans les pays à revenu faible et moyen

• Près de 1200 cas chez les enfants de moins de 15 ans

• Environ 6200 cas chez l’adulte (15 ans et plus), dont: — près de 48% chez les femmes— 40% environ chez les jeunes (15–24 ans)

Épidémiologie

La situation en France au 31/09/2009

Découvertes de séropositivité VIH : augmentation du sexe ratio France, 2003 - 2008

0

1000

2000

3000

4000

5000

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

No

mb

re d

e c

as

Données au 30/09/2009 corrigées pour les délais et la sous-déclaration

HommeHommes s

FemmeFemmes s

En 2008 :66% d’hommes34% de femmes

Nombre total = 6476

Augmentation du sexe ratio H/F qui est passé de 1,3 en 2003 à 1,9 en 2008

Découvertes de séropositivité VIH par sexe et classe d’âge France, 2003 - 2008

Classes d’âge :

Hommes Hommes Femmes Femmes

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

2003 2004 2005 2006 2007 2008Année de diagnostic

No

mb

re d

e ca

s

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

En 2008 :0-14 : 1% 15-29 : 31%30-44 : 46% 45-59 : 17%

60 et + : 5%Nombre total = 2201

En 2008 :0-14 : 1% 15-29 : 20%30-44 : 50% 45-59 : 24%

60 et + : 5%Nombre total = 4275

Stade clinique lors de la découverte de séropositivité VIH France, 2003 - 2008

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

2003 2004 2005 2006 2007 2008Année de diagnostic

No

mb

re d

e ca

s

Primo-infection VIH AsymptomatiqueSymptomatique non sida Sida

Stade clinique :

En 2008 :Asymptomatiques 63%

Sida 14% symptomatiques non sida 13%

Primo-infection 11%

Nombre total = 6476

Nombre de CD4 lors de la découverte de séropositivité VIH France, 2008

28%18%

39%29%

48%

21%

18%

24%

23%

25%

51%64%

37%48%

27%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Ensemble Homosexuels Hommeshétérosexuels

Femmeshétérosexuelles

UDI

Prop

ortio

n

< 200 CD4 200-349 CD4 >= 350 CD4

Découvertes de séropositivité VIH par mode de contamination France, 2003 - 2008

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

No

mb

re d

e c

as

HomosexuelHomosexuelss

Usagers de Usagers de drogues drogues injectablesinjectables

HétérosexuelsHétérosexuels

Autres *Autres *

En 2008 :Hétérosexuels 60% Homosexuels 36%

UDI 2% Autres 2%

Nombre total = 6476

* La catégorie « Autres » regroupe les modes de contamination plus rares : transmission mère-enfant, transfusion, rapports sexuels entre hommes et usage de drogue, injection de produits anti-hémophiliques, accidents, projection de sang, etc

Age moyen à la découverte de la séropositivité selon le mode de contamination France, 2003 - septembre 2009

36

37

38

39

40

41

42

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 jan-sep

Année de diagnostic

Âg

e e

n a

nn

ée

s

HomosexuelsHomosexuels

HétérosexuelsHétérosexuels

Usagers de drogues Usagers de drogues injectablesinjectables

Âge moyen en 2008 :UDI 40,2 ans

Hétérosexuels 39,1 ansHomosexuels 36,9 ans

Découvertes VIH par mode de contamination, sexe et nationalité France, 2003 - 2008

En 2008 :homosexuels 36%

femmes hétéro. étrangères 21% hommes hétéro. français 15%

hommes hétéro. étrangers 13% femmes hétéro. françaises 11%

UDI 2% Nombre total = 6476

0

500

1000

1500

2000

2500

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

Nom

bre

de c

as

HomosexuelsHomosexuels

Femmes hétéro. étrangèresFemmes hétéro. étrangères

Hommes hétéro. étrangersHommes hétéro. étrangersFemmes hétéro. françaisesFemmes hétéro. françaises

UDIUDI

Hommes hétéro. françaisHommes hétéro. français

Stade clinique lors de la découverte de séropositivité VIH HSH – France, 2003 - 2008

0

500

1 000

1 500

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

Nom

bre

de c

as

Primo-infection VIH Asymptomatique Symptomatique non sida SidaStade clinique :

En 2008 :asymptomatiques 61%

primo-infection 20% symptomatiques non sida 10%

sida 9%

N = 2311

31

Stade clinique au moment de la découverte de séropositivité VIH, selon le sexe Hétérosexuels – France, 2003 - 2008

0

700

1400

2100

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

Nom

bre

de c

as

0

600

1200

1800

2400

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Année de diagnostic

Données au 30/09/2009 corrigées pour les délais et la sous-déclaration

Hommes Hommes Femmes Femmes

Stade clinique :

En 2008 :asymptomatiques 72%

symptomatiques non sida 12% sida 11%

primo-infection 5%

N = 2125

En 2008 :asymptomatiques 54%

sida 21% symptomatiques non sida 18%

primo-infection 7%

N = 1820

Découvertes de séropositivité VIH en 2008 selon la région de domicile Taux par million d’habitants

A qui proposer le sérodiagnostic

obligatoire pour don de sang ou d’organes

personne à risque : homo ou bisexuel usager de drogue intra-veineuse personne sexuellement active...

femme enceinte

bilan pré-opératoire

A qui proposer le sérodiagnostic

Après une exposition au vih : accident d ’exposition au sang rapport sexuel non protégé échange de seringue

délai d ’apparition des anticorps anti-vih de 3 semaines à 6 semaines

A qui proposer le sérodiagnostic

signes cliniques primo-infection

signes cliniques compatibles avec une forme mineure de l’infection par le vih

signes cliniques d’une affection opportuniste

Diagnostic sérologique

information du dépistage

test de dépistage : test sensible 1 technique ELISA HIV-duo,

test de 4ème génération

Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique

1ère consultation : J0 information du patient, appréciation du

risque prescription sérologie VIH (test ELISA) dépistage des IST

2ème consultation : J1 ou J2 résultat du test ELISA + prescription test western-blot vih

Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique

3ème consultation : +J5 résultat WB vih+ entretien pour information du patient+ dépistage des sujets contacts+ rapports sexuels protégés examen clinique : poids, ganglions,

diarrhée.. prescription bilan initial

Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique

Bilan initial NFS, plaquettes titrage lymphocytes CD4/CD8 TP, TCA ASAT/ALAT, gGT, bili., ph.alc., LDH, CPK,

amylasémie iono.sg, glycémie, urémie, créatinémie, EPPsg uricémie, triglycérides, cholestérol, glycémie sérologies : VHB, VHC, CMV, toxo, syphilis ARN plasmatique VIH (charge virale) IDR, radio pulmonaire, fond d’œil, ECG

Découverte systématique d ’une sérologie vih+ en pratique

4ème consultation: J14 évaluation immunovirologique taux de lymphocytes CD4 : si < 350 /mm3

charge virale vih : si > 100 000 /ml

prescription contrôle à 1 moisindication ARV ?

5ème consultation : J45 confirme l ’indication ou non d ’un traitement programmation du suivi clinique et biologique

Indication d ’un traitement anti-rétroviral

si taux de L. CD4 < 500 /mm3

si charge virale vih > 100 000 /ml

Découverte d ’une sérologie vih+ au stade SIDA

Patient hospitalisé et traité pour sa pathologie opportuniste

bilan initial clinique, biologique et morphologique identique

début du traitement antirétroviral différé jusqu ’à une situation stable

Traitement antirétroviral les médicaments

Prescription initiale hospitalière annuelle

INTI : Inhibiteurs nucléosidiques de Reverse Transcriptase

INNTI : Inhibiteurs Non Nucléosidiques de Reverse Transcriptase

IP : Inhibiteurs de protéase

IF : Inhibiteurs de fusion

Cycle réplicatif du VIH :

AR

N v

iral

AD

N v

iral

do

uble

bri

n

AD

N

cell

ulai

re

AR

N

géno

miq

ue

AR

N m

essa

gers

protéines de régulation

protéines d’enveloppe

lymphocyte CD 4coré

cept

eur

réce

pteu

r

VIH

RT

INTEGRASE

ARN polymérase + tat

PROTEASE

GLUCOSIDASE

VIRIONS

protéines du core et enzymes

rev

SITES D’ACTION DES ANTIRÉTROVIRAUX

INHIBITEURS DE LATRANSCRIPTASE

INVERSE

D ’après Girard PM, Katlama Ch, Pialoux G. Doin. SIDA 1998 : p. 290 4-1

INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE

INVERSENON NUCLEOSIDIQUES- névirapine NVP - efavirenz EFV- etravirine ETV

INHIBITEURS DE PROTEASE

- saquinavir SQV

- ritonavir RTV

- indinavir IDV - nelfinavir NFV- fos-amprenavir

APV- atazanavir ATV- tipranavir TPV

NUCLEOSIDIQUES- zidovudine - didanosine - zalcitabine - stavudine - lamivudine - abacavir

SITES D’ACTION DES ANTIRETROVIRAUX

AZTddI ddCD4T3TC ABC

NUCLEOTIDIQUES-ténofovir TFV

INHIBITEURS DE FUSION- T20

ANTI-INTEGRASE- T20

ANTI-CCR5- T20

Ce que les antirétroviraux ont Ce que les antirétroviraux ont permis permis

Chute de la mortalité et de la morbiditéChute du nombre d’infections opportunistesChute du nombre d’hospitalisations

classiques

Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats

Toxicité allergique

névirapine VIRAMUNE (14 premiers jours à 1/2 dose) sustiva EFAVIRENZ abacavir ZIAGEN, TRIZIVIR

syndrome d ’hypersensibilité associant fièvre 85% des caséruption cutanéetroubles digestifstouxmalaise général

arrêt définitif du médicament

Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats

Toxicité hépatique névirapine VIRAMUNE hépatite, ictère atazanavir REYATAZ ictère « non toxique »

Toxicité hématologique : zidovudine RETROVIR anémie, neutropénie

COMBIVIRTRIZIVIR

Effets secondaires immédiatsEffets secondaires immédiats

Toxicité rénale indinavir CRIXIVAN lithiase rénale boissons ténofovir VIREAD tubulopathie + insuf.rénale

Intolérance digestive anti-protéases VIRACEPT diarrhée

NORVIRCRIXIVANKALETRA

Toxicité neuro-psychiatrique efavirenz SUSTIVA troubles neuro-sensoriels

dépression

Effets secondaires à long terme par toxicité mitochondriale

Dyslipidémies avec risque cardiovasculaireTroubles de répartition des graisses:

lipoatrophie / lipodystrophieTroubles psychologiques - psychiatriquesFatigue chroniqueAutres ?

Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH

musculaires myopathies RETROVIR cardiomyopathie

neurologiques polynévrites ZERIT, VIDEX, HIVID

hépatiques stéatose RETROVIR, VIDEX, HIVID

pancréatiques pancréatite ZERIT, VIDEX

Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH

métaboliquesacidoses lactiques ZERIT, VIDEX,

HIVID dyslipidémies IP sauf REYATAZ, TELZIR

lipodystrophies IP > INNRTI

toxicité médullaire RETROVIR, ZERIT, anémie, neutropénie VIDEX, HIVID

néphropathies VIREAD, CRIXIVAN

Pathologies associées à une toxicité mitochondriale au cours de l’infection par le VIH

atteintes néonatales

tératogènes HIVID, SUSTIVA

toxicité mitochondriale RETROVIR+EPIVIRARV ?

Associations médicamenteuses

terfénadine astémizole pimozide cisapride millepertuis

rifadine rifabutine

statines sauf :

fluvastatine (Lexol, Fractal)

pravastatine (Elisor, Vasten)

travostatine (Tahor)

contre-indication IP et inducteurs cytP450

Exemples de traitement : HAART 

exemple de prise unique

au coucher à jeun : ATRIPLA 1 cp

au cours d ’un repas:KIVEXA 1 cp OU TRUVADA 1 cpVIRAMUNE 2 cp NORVIR 1 cp

PREZISTA 2 cps

Exemples de traitement : HAART 

exemple de traitement de deuxième ligne, au cours d ’un repas matin et soir à horaires réguliers:

INTELENCE 2 cp ISENTRES 1 cpNORVIR 1 cpPREZISTA 600 1 cp

L ’observance thérapeutique

c’est la capacité d’une personne à prendre un traitement selon une prescription donnée posologie nombre de prises horaire régulier des prises

c’est le problème essentiel des traitements chroniques

Résistance du VIH aux antirétroviraux

la sélection de virus résistants conduit immanquablement à l’échec thérapeutique en quelques mois.

de plus, la résistance à une molécule peut entraîner des résistances croisées à d’autres antirétroviraux.

La consultion d ’observance« s ’organiser avec ses médicaments »

Gérer au mieux le nombre de prises le nombre de comprimés/gélules par

prise la contrainte des horaires les contraintes alimentaires les effets indésirables des ARV