hepatites virales. viral hepatitis epidemic hepatitis transfusionnal hepatitis b e c 1970 1980 1990...

HEPATITES VIRALESHEPATITES VIRALES

VIRAL HEPATITISVIRAL HEPATITIS

Epidemic hepatitisEpidemic hepatitis Transfusionnal hepatitis

B

EC

1970

1980

1990

2000

non A non B

Oral transmission Parenteral transmission

D

AA

HEPATITE GRAVE

A : 1/10 000

E : 20 % femme enceinte

B : 1 %, BD 5 %, C ~ 0 %

HEPATITE AIGUEHEPATITE

CHRONIQUECIRRHOSE

GUERISON

A, E : 0 %

B : 3 à 5 %

C : 60 à 80 %

HEPATITES B, C, & D

HEPATITE E : contamination

Orofécale :- contacts interpersonnels (0,7 à 2 % dans l ’entourage d ’un cas infecté).- boissons : eau.

EPIDEMIES : - tous les 5 à 10 ans- rôle de la saison des pluies discuté.

RESERVOIRS ANIMAUX

- cochons sauvages, bétail, moutons

HEPATITE AIGUE E ET GROSSESSE

- Risque élevé d ’hépatite fulminante :. Femmes enceintes : 17 % (1). Femmes non enceintes : 2 %. Hommes : 3 %

- Des cas d’hépatites fulminantes ont été rapportés chez des femmes occidentales au retour de pays d ’endémie (2)

(1) : Am J Med 1981, 70, 252-5.(2) :J Viral Hepat 1997, 4, 51-4.

endémie

Hepatitis E : a virus in waitingHepatitis E : a virus in waiting

Scharschmidt BF: The Lancet, 1995.

Ac + : 2 %

Hépatite E aiguë en FranceHépatite E aiguë en France

• Exposition à l’eau de puits, de rivière dans 10 cas

• Fruits de mer dans 13 cas• 67 % d’hommes, âge moyen

56 ans (8-72)• Ictère dans 25 cas, 2 décès

• Exposition à l’eau de puits, de rivière dans 10 cas

• Fruits de mer dans 13 cas• 67 % d’hommes, âge moyen

56 ans (8-72)• Ictère dans 25 cas, 2 décès

Conclusions :- y penser, surtout au Sud- établir le diagnostic (sérologie+ARN sang/selles)- déclarer en cas de groupement de cas

11

15

2

11

1

1

1

1

91 1

1

8

1

1

2

(Guyane)

AASLD 2008

Hepatitis E : an animal story?Hepatitis E : an animal story?

AASLD 2009 – Reesink HW., Holland

132

N=106E Virus: 8%

N=8E virus: 0%

N=39E virus: 15%

HART

Wild boarRoebuck

PACA17 cases from 3 families

PACA17 cases from 3 families

Raw F I G A T E L L U consumption in all

hepatitis E cases

AASLD 2009 Colson P, France

Principal mode de transmission du VHE est fécal-oral, mais des transmissions mère-enfant et par transfusions sont décrites.

Plusieurs génotypes sont décrits: 1 et 2 humain en Afrique, Asie, Amérique centrale

Génotype 3 : humain + animaux

Génotype 4 :Humain + animaux en Asie seulement

En France, le génotype 3 est majoritaire

• Formes asymptomatiques fréquentes,

• Incubation 15 à 60 j, virus présent dans les selles pendant un mois de 30 à 60 jours après la contamination

• Dg par sérologie IgM et PCR (ARN)

• Passage à la chronicité possible chez les immunodéprimés

• Traitement par Ribavirine.

2 – 8 %

> 8 %

PREVALENCE DE l ’AG HBs

300 millions de porteurs chroniques dans le monde (5 %).

< 2 %

HEPATITE GRAVE B : 1 %, BD : 5 %

HEPATITE AIGUEHEPATITE

CHRONIQUECIRRHOSE

GUERISON

B, BD : 3 à 5 %

HEPATITES B, C, & D

B : 20 %BD : 40 %

INFECTION VHB EN FRANCE INFECTION VHB EN FRANCE

0.20%

0.80%

1.12%

0.48% 0.52%

10.77%

3.88%

6.30% 7.03%

8.30%

Ag HBsAg HBs0,68 % = 280 000 cas0,68 % = 280 000 cas

Ac anti HBcAc anti HBc 7,30 %7,30 %

PrévalencePrévalenceCMUOuinon

2,060,61

NaissanceEuropeAfrique sub-saharienne

0,585,25

E Delaroque Astagnaux, BEH, 2006

Diagnostic connuDiagnostic connu : 45 %: 45 % = 100 000 cas

Madame F… Françoise, 36 ans, infirmière libérale, mère d’un fils de 12 ans.

Accident d’exposition au sang :

- antigène HBs +- sérologie VHC +- sérologie VIH -

Que recherchez-vous à l’interrogatoire ?Que recherchez-vous à l’interrogatoire ?

1.Vaccination contre l’hépatite B : faite en 1994 sans contrôle des taux d’anticorps.

2. Usage de drogues intraveineuses : néant

3. Transfusions : néant

3. Rapports sexuels non protégés : 2 partenaires à l’adolescence.

4. Naissance ou séjour prolongé en zone d’endémie : née en Guyane, vit en métropole depuis l’âge de 18 ans.

1.Vaccination contre l’hépatite B : faite en 1994 sans contrôle des taux d’anticorps.

2. Usage de drogues intraveineuses : néant

3. Transfusions : néant

4. Rapports sexuels non protégés : 2 partenaires à l’adolescence.

5. Naissance ou séjour prolongé en zone d’endémie : née en Guyane, vit en métropole depuis l’âge de 18 ans.

1.1. Relevez-vous des erreurs de prise en Relevez-vous des erreurs de prise en charge de cette patiente ?charge de cette patiente ?

2.2. Quel bilan prescrivez-vous ?Quel bilan prescrivez-vous ?

Bilan hépatiqueNFs plaquettes, TPTransaminases, gamma GT, phosphatases alcalinesCréatininémie

Bilan virologique - sérologie HBe- charge virale B- charge virale C- sérologie delta

Echographie hépatique

Mari et fils : recherche marqueur VHBMari et fils : recherche marqueur VHB

RésultatsRésultats

NFS : Hb : 12,8 g, VGM 95µ3, GB 5800, plaquettes 158 000

Bilan hépatique : TP 100 %, ALAT N, ASAT N, GGT N, PA N

Créatininémie : 100 µmoles

Bilan virologique :- Ag HBe -, Ac antiHBe +- DNA viral B : 500 UI/ml- ARN viral C indétectable- sérologie delta –

Echographie hépatique normale

Quel est à votre avis le statut viral B de Quel est à votre avis le statut viral B de cette patiente ?cette patiente ?

De quoi devez-vous vous méfier ?De quoi devez-vous vous méfier ?

Ag HBe + HBeAg -/ anti-HBe +

ALT

HBV-DNA

Foie normal HC Modérée/severe

Cirrhoseactive

Porteur inactif

Tolérance Tolérance immunologique immunologique

Réaction Réaction immunologiqueimmunologique

Phase de faible Phase de faible réplicationréplication

Reactivation Reactivation

Cirrhoseactive

108–109 UI/mL

105–107 UI/mL<2 103 UI/mL >2 103 UI/mL

cirrhose inactive

Phases de l’infection virale B chronique Phases de l’infection virale B chronique

Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003

HC Modérée/ severe

HC Modérée/severe

Ac antiHBe+

n

Ag HBe+/ anti-HBe +

Portage inactif de l’antigène HBsPortage inactif de l’antigène HBs

Rechutes cytolytiques (virus mutant Rechutes cytolytiques (virus mutant pré-C)pré-C)

De quoi devez-vous vous méfier ?De quoi devez-vous vous méfier ?

Quel est à votre avis le statut viral B de Quel est à votre avis le statut viral B de cette patiente ?cette patiente ?

Surveillance trimestrielle

Janvier 2009 . ALAT 3N, ASAT 2N. Charge virale B : 30 000 UI/ml

Conduite à tenir ?

Activité A0 - A3

FibroseF0 - F4

BIOPSIE HEPATIQUE

Tests biologiquesTests biologiques

Distinguent les fibroses discrètes (F0-1) des fibroses marquées (F2-4) dans plus de 80 % des cas.

Validés dans l’hépatite C initialement, plus récemment dans les hépatites B, les stéatohépatites alcooliques ou non alcooliques.

Examen d’une “carotte” de Ǿ 1cm X L 2cm (100 PBF). Bonnes performances dans l’identification des fibroses marquées.

Résultats en kPa pour l’hépatite BF0-1 < 7,1F2 : 7,2 - 8F3 : 8,1-10,9F4 > 11

Biopsie hépatique

Hépatite chronique active virale B :- A 2-3

- F 2

Elastométrie : 7,6 kPa

Conduite à tenir ?Conduite à tenir ?

Options thérapeutiquesOptions thérapeutiques

Interferon pegylé alpha 2a (Pegasys®)

. Effets indésirables

. 20 à 30 % d’arrêt durable de la réplication virale après 1 an de traitement (réponse à 3 mois)

Analogue nucléosidique/nucléotidique

. 1ère génération (Lamivudine et Adefovir) : NON

. 2ème génération : Tenofovir (Viread®) et Entecavir (Baraclude®)

. Bien toléré mais effet suspensif

Indications thérapeutiques

Ag HBs +, AgHBe + :

- Pegasys® 180 µg/semaine en particuliers chez les jeunes et génotype A- analogues nucléosidique (Baraclude®) ou nucléotidiques (Viread®) en cas de contrindication à l’interferon

Ag HBs +, Ac antiHBe + :

- analogues

J’ai droit à 1 marqueur !

Les transaminases sont à 1800 ; je suspecte une hépatite aigue B

Les transaminases sont à 150 ; je suspecte une hépatite chronique B

Je dois vacciner une personne contre l’hépatite B et souhaite m’assurer de l’absence de contage antérieur

Les transaminases sont à 1800 ; le malade est porteur chronique du virus B mais a pris récemment un médicament potentiellement hépatotoxique et j’hésite entre poussée virale B et hépatite médicamenteuse

L’antigène HBs est présent ; je souhaite savoir si l’hépatite est réplicante

L’antigène HBs est présent ; la charge virale à 30 000 UI/ml ; je souhaite savoir si la souche virale est sauvage ou mutante pré-c

HEPATITE CHRONIQUE

CIRRHOSE

20 %

CANCER

4 % / an

L’HEPATITE C EST ELLE UNE MALADIE GRAVE ?

CONTAMINATION

70 %

. Le virus C est impliqué dans un tiers des transplan- tations hépatiques.. Le malade n’est pas exposé à des aggravations brutales de la maladie.

Prévalence de l’antiVHC inter-région

0,94% 0,34%

0,96% 1,01%

0,78%

PACA 1,26 %

L‘hépatite C en France en 2004

• 0.86% de la population

• 280 000 porteurs chroniques

• 46% non encore dépistés

• nombre de décès en 2001 : 2646

Enquête INVS INSERM 2004

Modes de Transmission

• Voie parentérale : – transfusion avant 1992 (actuellement risque nul)– usage de drogues intraveineuses (UDIV) ; actuellement cause la plus

fréquente

• 20-30% des cas : ni transfusion, ni UDIV– Transmission possible par :– hospitalisations répétées, chirurgie, examens invasifs, tatouages,

piercing, acupuncture, soins dentaires…

PENSEZ AU DEPISTAGE +++

. Age avancé au moment de la

contamination.

. Consommation excessive de boissons

alcoolisées.

. Coinfections VIH, VHB.

Conférence Internationale de Consensus PARIS 1999

FACTEURS LIES A LA GRAVITE DES HEPATITES C

HEPATITE C : UNE HYGIENE ALIMENTAIRE NORMALE

. Pas de boisson alcoolisée quotidienne

. Pas de régime alimentaire spécial

Hépatite C : Précautions pour ne pas contaminer son entourage

. Pas de partage des objets de toilette.. Protection des rapports en périodes menstruelles ou en cas de plaie génitale.. Protection des plaies récentes par des pansements.

Que faire devant une sérologie VHC+ ?

ARN VHC

Sérologie VHC +

-- ++Infection par le VHC nécessitantInfection par le VHC nécessitant

une prise en charge spécialisée une prise en charge spécialisée et détermination du génotypeet détermination du génotype

Patient ayant guéri Patient ayant guéri spontanémentspontanément

lors de son hépatite aiguëlors de son hépatite aiguë

Comment évaluer la fibrose ?

- Evaluation directe : biopsie hépatique = « gold standard »

- Evaluation indirecte non invasive : indications et résultats à interpréter

par un spécialiste

Conférences de Consensus Française (2002) : www.fnprrh.com Américaine : consensus.nih.gov

Biopsie Hépatique : score Metavir décision de traiter : fibrose

F1

F3

F4

F4

F2

Tests non invasifs de fibrose (1)

• Marqueurs sériques- Fibrotest- Fibromètre- Nombreux autres…

• Elastométrie (Fibroscan®)

Fibrotest

(Bioprédictive)

Fibromètre

(Biolavescale)Bilirubine totale Age

GGT Urée

Haptoglobine Plaquettes

Apolipoprotéine A1 ASAT

2 macroglobuline TP

Ac. hyaluronique

2 macroglobuline

(58€) (58€)

Tests non invasifs de fibrose (2)

Elastométrie (FibroScan®)

Tests non invasifs de fibrose (3)

• Génotype +++

• Charge virale +

• Cirrhose

• Co-morbidités- co-infection VIH- alcoolisme- obésité

Prédire la réponse avant le traitement

Génotype 2 Génotype 3Génotype 4Génotype 1 CV faibleGénotype 1 CV forte

Il est possible de guérir de la plupart des hépatites chroniques virales C

80%80%

40%40%

Question 3 : quel est le traitement optimal ?

Viraféron PEG® + Rebetol ®

- Viraféron Peg® : 1,5 µg/kg par semaine.- Rebetol ® > 10,6 mg/kg*

* < 65 kg : 4 gélules / j en deux prises, 65 - 75 kg : 5 gélules / j >75 kg : 6 gélules / j.

Pegasys® + Copegus:- Pegasys : 180 µg par semaine- Copegus ® :

. genotype 1 : 1g / j

. génotypes 2 et 3 : 800 mg / j

IFN6 m.1989

IFN 12 m.1994

IFN+ riba1998

IFN PEG+ riba

2001-2005

Score de guérison

6%

16%

40%

55%

Question 3 : résultats du traitement

Tous les cas : 55 %

Génotypes 1 : 45% Génotypes 2 et 3 : 80%

* réponse à 24 semaines post-traitement

Taux de guérison*

FATIGUE

DEPRESSION

TR HEMATOLOGIQUES

SYNDROME PSEUDOGRIPPAL

100%

48 à 72 Sem|

12 Sem

Les principaux effets indésirablesliés à la bithérapie pégylée

PRURIT

Mesures d'accompagnement

Lutter contre les facteurs associés à la progression de la fibrose

• L'alcool- consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j)

- une alcoolo-dépendance doit être prise en charge

• L'excès de poids

Approches thérapeutiques anti-VHC

PEG + RBVà la carte

Amélioration de moléculesexistantes

Viramidine Albuferonanti-protéasesAnti-polymérases

TLR

Inhibiteurs deFibrogénèse

20062006 2007 2009 2007 2009 2010 2010 2011 2011

Effets secondairesEffets secondaires

Telaprevir: INCIVO cp 375mg Boceprevir: 4 gél 200mg x3 2 cps X 3

Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7% (Erythropoïétine en PTT)

Anémie Dysgueusie(50%)

Vomissement

Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires

13 – 20% 9 -19%

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850

EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

ConclusionsConclusions

• Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS > 20 % chez le génotype 1 naïf

• Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs

• ATU le 3 janvier 2011• AMM probable fin 2011

Rash sous telaprevirRash sous telaprevir

Dr Hezode

Pr De Ledinghen

Rash sous telaprevirRash sous telaprevir

ATU depuis le 3 janvier 2011

Patients avec Génotype 1 avec cirrhose compensée, rechuteur ou non répondeur avec réponse partielle (diminution de > 2 log à S12, mais + à S24) à un traitement par Interféron +Ribavirine