determinants determinants of ventricular function determinants determinants of ventricular function...

DETERMINANTSDETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION

DETERMINANTSDETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION

STROKE VOLUMESTROKE VOLUME

PRELOADPRELOAD

CONTRACTILITYCONTRACTILITY

CARDIAC OUTPUTCARDIAC OUTPUT

HEART RATE

HEART RATE

- Synergistic LV contraction - LV wall integrity - Valvular competence

- Synergistic LV contraction - LV wall integrity - Valvular competence

AFTERLOADAFTERLOAD

SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIOSCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO

LAVORO SISTOLICO DETERMINATO DA:

Lunghezza fibre

Livello tono simpatico

Frequenza

Volume (precarico)

Impedenza (postcarico)

ALTERAZIONI EMODINAMICHEALTERAZIONI EMODINAMICHEVolume sistolico

Frequenza

Volume (e P) ventricolare telediastolico

Volume (e P) ventricolare telesistolico

Pressione arteriosa

Resistenze vascolari sistemiche

Pressione capillare polmonare

Congestione venosa

SINTOMATOLOGIA

Dispnea, ortopnea, tachipnea

Edema polmonare

Edemi periferici, epatomegalia

==

GLICOSIDI CARDIOATTIVIGLICOSIDI CARDIOATTIVI

Anello lattonico e nucleo steroideo: necessari per l’attività

Residui di zucchero: influenzano la farmacocinetica

GLICOSIDI CARDIOATTIVIGLICOSIDI CARDIOATTIVI

Digitossina

Digossina

K-strofantina

G-strofantina

Digitalis lanata

Digitalis purpurea

Strophantus gratus

Strofantus kombé

Scilla maritima

Oleandro

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:MECCANISMO D’AZIONE

EFFETTI DELLA OUABAINA SU TESSUTO CARDIACO ISOLATO

A concentrazione terapeutica:

Durata potenziale d’azione

Transiente di Ca2+

Tensione sviluppata

A concentrazione tossica:

Post-potenziali oscillatori

Oscillazioni spontanee di Ca2+

Tensione sviluppata

Post-contrazioni tardive

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:EFFETTI DIRETTIEFFETTI DIRETTI

AZIONE INOTROPA POSITIVA:AZIONE INOTROPA POSITIVA:

Aumento forza sviluppata

Aumento velocità di sviluppo della forza

Effetto presente in tutti i punti delle curve di Starling

aumento volume sistolico

riduzione volume telesistolico

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:EFFETTI DIRETTIEFFETTI DIRETTI

EFFETTI SULL’ATTIVITA’ ELETTRICAEFFETTI SULL’ATTIVITA’ ELETTRICA

Fibre del Purkinje: riduzione potenziale di riposo

riduzione durata potenziale d’azione

aumento automatismo(per aumento pendenza fase 4)

Nodo SA e AV: depressione per effetto diretto alivelli tossici

(e fibre specializzate atriali)

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:EFFETTI INDIRETTIEFFETTI INDIRETTI

Marcato aumento tono vagale

Riduzione tono simpatico

Riduzione generazione impulsi nodo SA

Aumento conduzione intra-atriale

Rallentamento conduzione ed aumento ERP nodo AV

Effetti sull’ECGRiduzione ampiezza onda T (ed inversione in alcune deviazioni)

Accorciamento intervallo Q-T

Talvolta allungamento P-R

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:EFFETTI SU CUORE E EFFETTI SU CUORE E

CIRCOLAZIONECIRCOLAZIONE

SOGGETTO NORMALESOGGETTO NORMALE

Aumento indici di contrattilità cardiaca

Aumento volume sistolico

Riduzione frequenza

Aumento resistenze vascolari periferiche

Lieve riduzione della gittata

GLICOSIDI CARDIOATTIVI:GLICOSIDI CARDIOATTIVI:EFFETTI SU CUORE E EFFETTI SU CUORE E

CIRCOLAZIONECIRCOLAZIONESOGGETTO SCOMPENSATOSOGGETTO SCOMPENSATO

Aumento indici di contrattilità cardiaca

Aumento volume sistolico

Riduzione frequenza

Riduzione resistenze vascolari periferiche

Riduzione volumi telediastolico e telesistolico

Riduzione pressione venosa polmonare

Aumento perfusione renale diuresi

Aumento della gittata

DIGOXIN PHARMACOKINETIC DIGOXIN PHARMACOKINETIC PROPERTIESPROPERTIES

Oral absorption (%)Protein binding (%)Volume of distribution (l/Kg)Half lifeEliminationOnset (min)

i.v.oral

Maximal effect (h)i.v.oral

DurationTherapeutic level (ng/ml)

60 - 75256

24-36 hRenal

5 - 3030 - 90

2 - 43 - 6

2 - 6 days0.5 - 2

DIGOSSINA: FARMACOCINETICADIGOSSINA: FARMACOCINETICA

•Variazioni nella biodisponibilità (tra individui e tra preparazioni)

•L’instaurarsi dell’effetto terapeutico causa variazioni nella clearance

•La lentezza dell’insorgenza dell’effetto è legata alla lentezza del legame alla pompa

•Indice terapeutico: 2-3

DIGOSSINA: INTERAZIONI DIGOSSINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHE

INTERAZIONI FARMACOCINETICHEINTERAZIONI FARMACOCINETICHE

Variazioni nell’assorbimento:

- colestiramina, neomicina, fibre alimentari

+omeprazolo, tetraciclina, eritromicina

Variazioni nella clearance:

-chinidina, verapamil, amiodarone, captopril, nifedipina, nitrendipina

INTERAZIONI FARMACODINAMICHEINTERAZIONI FARMACODINAMICHE

Antiaritmici, inotropi negativi, diuretici (variazioni di K+)

DIGOSSINA:DIGOSSINA:fattori che influenzano la sensibilità del fattori che influenzano la sensibilità del

pazientepaziente

Alterazioni elettrolitiche: ipo- o iper-potassiemia

ipomagnesemia

ipercalcemia

Squilibri dell’equilibrio acido-base

Funzionalità renale

Funzionalità epatica

Tono simpatico

Funzionalità tiroidea

Terapie concomitanti

INTOSSICAZIONE DA DIGITALEINTOSSICAZIONE DA DIGITALEBasso IT. Variazioni biodisponibilità. Spesso intossicazione per deplezione K+ da diuretici

EFFETTI SUL CUOREAritmie, disturbi di conduzioneBradicardia sinusaleTachicardia parossistica sopraventricolareBlocco A-V, ritmi giunzionaliDepolarizzazioni ventricolari premature (bigemine, trigemine)EFFETTI GASTROINTESTINALIAnoressiaNausea, vomitoDiarreaEFFETTI NEUROLOGICICefalea, torpore, affaticabilitàDolore neuralgicoConfusione mentaleDisturbi visivi (“visione bianca”, cromatopsia)

INTOSSICAZIONE DA DIGITALE: INTOSSICAZIONE DA DIGITALE: TRATTAMENTOTRATTAMENTO

Ospedalizzazione (ICU)

Antiaritmici che non deprimono la conduzione A-V

K+

Atropina

Fabs antiglicoside

GLICOSIDI CARDIOATTIVI: GLICOSIDI CARDIOATTIVI: USI TERAPEUTICIUSI TERAPEUTICI

SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO

Da soli o associati a: vasodilatatori, diuretici, ACE-inibitori

FIBRILLAZIONE ATRIALE

Per controllare la frequenza ventricolare

FLUTTER ATRIALE

Controllo frequenza ventricolare

Inibizione improvvisi aumenti di frequenza

Talvolta conversione a fibrillazione

TACHICARDIA PAROSSISTICA

%WORSENING

OF CHF

%WORSENING

OF CHFp = 0.001p = 0.001DIGOXIN: 0.125 - 0.5 mg /d

(0.7 - 2.0 ng/ml)EF < 35%Also significantly decreased exercisetime and LVEF.

DIGOXIN: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/ml)EF < 35%Also significantly decreased exercisetime and LVEF.

DIGOXIN EFFECT ON CHF PROGRESSION

DIGOXIN EFFECT ON CHF PROGRESSION

RADIANCEN Engl J Med 1993;329:1RADIANCEN Engl J Med 1993;329:1

Placebo n=93DIGOXIN Withdrawal

Placebo n=93DIGOXIN Withdrawal

DIGOXIN n=85DIGOXIN n=85

3030

1010

00

2020

1001008080202000 4040 6060DaysDays

5050

4040

3030

2020

1010

00

Placebon=3403Placebon=3403

DIGOXINn=3397DIGOXINn=3397

484800 1212 2424 3636

OVERALL MORTALITY OVERALL MORTALITY

%%

N Engl J Med 1997;336:525N Engl J Med 1997;336:525MonthsMonths

p = 0.8p = 0.8

Chronic Congestive HeartFailure

DIGOXIN LONG TERM EFFECTS

Survival similar to placebo

Fewer hospital admissions

More serious arrhythmias

More myocardial infarctions

INIBITORI DELLE INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI DI TIPO IIIFOSFODIESTERASI DI TIPO III

BIPIRIDINE

Inamrinone (t1/2: 2-3 h); milrinone (t1/2: 0.5-1 h)

Trattamento a breve termine dello scompenso grave

Effetto inotropo positivo

Vasodilatazione vasi di resistenza e di capacitanza

Trombocitopenia (inamrinone), movimento enzimi epatici

Meno aritmogenici della digitale

Chronic Congestive HeartChronic Congestive HeartChronic Congestive HeartFailureFailureFailure

POSITIVE INOTROPES CONCLUSIONS

POSITIVE INOTROPES CONCLUSIONS

May increase mortality

Safer in lower doses

Use only in refractory CHF

NOT for use as chronic therapy

May increase mortality

Safer in lower doses

Use only in refractory CHF

NOT for use as chronic therapy

DOPAMINADOPAMINAA dosi 5 g/ Kg/ min

Stimolazione recettori D1 e D2 vasali

Vasodilatazione splancnica, renale, coronarica

Aumento della filtrazione glomerulare

Scarsi effetti sulle resistenze periferiche totali

Riduzione della secrezione di ormoni e citochine

A dosi 5 - 10 g/ Kg/ min

Prevalente effetto agonista

A dosi 10 g/ Kg/ min

Prevalente effetto agonista

DOPAMINA

Effetti indesiderati

Nausea, vomito

Tachicardia

Tachiaritmie

Oliguria

DOPEXAMINA

Agonista D1, D2,

DOBUTAMINA (miscela racemica)

Stimolazione 1 e 2

Enantiomero (-): stimolazione 1 e 2

Enantiomero (+): bloccante Non attivo sui recettori per la dopamina

Effetto inotropo positivo

Vasolilatazione: riduzione del post-carico

Effetti sulla pressione e sulla frequenza cardiaca variabili

Problemi: tolerance, difficile svezzamento

COCO

PRELOADPRELOAD AFTERLOADAFTERLOAD

Normal ContractilityNormal Contractility

Diminished Contractility Diminished Contractility

Normal ContractilityNormal Contractility

DiminishedContractility DiminishedContractility

VVVV AVAV

VASODILATOR DRUGSPRINCIPLES

VASODILATOR DRUGSPRINCIPLES

Venous Vasodilatation

Venous Vasodilatation

MIXEDCalcium antagonists -adrenergic Blockers

ACEIAngiotensin II inhibitors

K+ channel activatorsNitroprusside

MIXEDCalcium antagonists -adrenergic Blockers

ACEIAngiotensin II inhibitors

K+ channel activatorsNitroprusside

VENOUSNitrates

VENOUSNitrates

ARTERIALMinoxidil

Hydralazine

ARTERIALMinoxidil

Hydralazine

VASODILATORSCLASSIFICATIONVASODILATORSCLASSIFICATION

Arterial Vasodilatation

Arterial Vasodilatation

1- VENOUS VASODILATATION Preload

2- Coronary vasodilatation Myocardial perfusion

3- Arterial vasodilatation Afterload

4- Others

1- VENOUS VASODILATATION Preload

2- Coronary vasodilatation Myocardial perfusion

3- Arterial vasodilatation Afterload

4- Others

Pulmonary congestionVentricular sizeVent. Wall stressMVO2

Pulmonary congestionVentricular sizeVent. Wall stressMVO2

NITRATESHEMODYNAMIC EFFECTS

NITRATESHEMODYNAMIC EFFECTS

• Cardiac output

• Blood pressure

• Cardiac output

• Blood pressure

NITRATES CLINICAL USES

NITRATES CLINICAL USES

Pulmonary congestion

Orthopnea and paroxysmal nocturnal

dyspnea

CHF with myocardial ischemia

In acute CHF and pulmonary edema:

NTG s.l. or i.v.

Pulmonary congestion

Orthopnea and paroxysmal nocturnal

dyspnea

CHF with myocardial ischemia

In acute CHF and pulmonary edema:

NTG s.l. or i.v.

CortexCortex

MedullaMedulla

ThiazidesInhibit active exchange of Cl-Na

in the cortical diluting segment of the ascending loop of Henle

ThiazidesInhibit active exchange of Cl-Na

in the cortical diluting segment of the ascending loop of Henle

K-sparingInhibit reabsorption of Na in the

distal convoluted and collecting tubule

K-sparingInhibit reabsorption of Na in the

distal convoluted and collecting tubule

Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in

the thick segment of the ascending loop of Henle

Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in

the thick segment of the ascending loop of Henle

Loop of HenleLoop of HenleCollecting tubuleCollecting tubule

DIURETICSDIURETICS

DIURETICI DELL’ANSA(furosemide, bumetanide, torsemide)

Inibizione del simporto Na+-K+-Cl- nel tratto ascendente dell’ansa di Henle

Inibizione del riassorbimento di Na+- K+- Cl-

Inibizione della formazione di gradiente osmotico interstiziale

Effetti:

Incremento diuresi

Perdita Na+ e K+

Inibizione capacità concentrazione e diluizione urine

Aumento capacitanza venosa (effetto indipendente dall’azione diuretica)

DIURETICI TIAZIDICIInibizione del cotrasporto Na+-K+ nel tubulo contorto distale

Inibizione del riassorbimento di Na+-K+

Effetti:

Incremento diuresi (minore che con diuretici dell’ansa)

Perdita Na+ e K+

Inibizione capacità di diluizione (ma non di concentrazione) delle urine

DIURETICI RISPARMIATORI DI K+

AMILORIDE, TRIAMTERENE

Inibitori dei canali al Na+ nel tubulo contorto distale e dotto collettore

inibizione riassorbimento di Na+

inibizione escrezione di K+

Modesto effetto diuretico

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE

(spironolattone, canrenone)

inibizione riassorbimento di Na+

inibizione escrezione di K+

Chronic Congestive HeartChronic Congestive HeartChronic Congestive HeartFailureFailureFailure

ALDOSTERONEALDOSTERONE

Retention Na+

Retention H2O

Excretion K+

Excretion Mg2+

Retention Na+

Retention H2O

Excretion K+

Excretion Mg2+

Collagen

deposition

Fibrosis - myocardium

- vessels

SpironolactoneSpironolactone

Edema Edema

Arrhythmias Arrhythmias

Competitive antagonist of thealdosterone receptor(myocardium, arterial walls, kidney)

Competitive antagonist of thealdosterone receptor(myocardium, arterial walls, kidney)

ALDOSTERONE INHIBITORSALDOSTERONE INHIBITORS

Chronic Congestive HeartChronic Congestive HeartChronic Congestive HeartFailureFailureFailure

ALDOSTERONE INHIBITORSINDICATIONSALDOSTERONE INHIBITORSINDICATIONS

FOR DIURETIC EFFECT• Pulmonary congestion (dyspnea)• Systemic congestion (edema)

FOR ELECTROLYTE EFFECTS• Hypo K+, Hypo Mg+

• Arrhythmias• Better than K+ supplementsFOR NEUROHORMONAL EFFECTS• Please see RALES results, N Engl J Med 1999:341:709-717

FOR DIURETIC EFFECT• Pulmonary congestion (dyspnea)• Systemic congestion (edema)

FOR ELECTROLYTE EFFECTS• Hypo K+, Hypo Mg+

• Arrhythmias• Better than K+ supplementsFOR NEUROHORMONAL EFFECTS• Please see RALES results, N Engl J Med 1999:341:709-717

Volume and preloadImprove symptoms of congestion

No direct effect on CO, but

excessive preload reduction may

Improves arterial distensibility

Neurohormonal activation Levels of NA, Ang II Exception: with spironolactone

Volume and preloadImprove symptoms of congestion

No direct effect on CO, but

excessive preload reduction may

Improves arterial distensibility

Neurohormonal activation Levels of NA, Ang II Exception: with spironolactone

DIURETIC EFFECTSDIURETIC EFFECTS

DIURETICS ADVERSE REACTIONS

Thiazide and Loop Diuretics

DIURETICS ADVERSE REACTIONS

Thiazide and Loop Diuretics

Changes in electrolytes: Volume Na+, K+, Ca++, Mg++ metabolic alkalosis

Metabolic changes: glycemia, uremia, gout LDL-C and TG

Changes in electrolytes: Volume Na+, K+, Ca++, Mg++ metabolic alkalosis

Metabolic changes: glycemia, uremia, gout LDL-C and TG

DIURETICSADVERSE REACTIONS

K-SPARING DIURETICS

DIURETICSADVERSE REACTIONS

K-SPARING DIURETICS

Changes in electrolytes:

Na+, K+, acidosis

Musculoskeletal:

Cramps, weakness

Cutaneous allergic reactions :

Rash, pruritis

Changes in electrolytes:

Na+, K+, acidosis

Musculoskeletal:

Cramps, weakness

Cutaneous allergic reactions :

Rash, pruritis

IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

VASOCONSTRICTIONVASOCONSTRICTION VASODILATION VASODILATION

KininogenKininogen

KallikreinKallikrein

Inactive FragmentsInactive Fragments

AngiotensinogenAngiotensinogen

Angiotensin IAngiotensin I

RENINRENIN

Kininase IIKininase IIInhibitorInhibitor

ALDOSTERONEALDOSTERONE

SYMPATHETICSYMPATHETICVASOPRESSINVASOPRESSIN

PROSTAGLANDINSPROSTAGLANDINS

tPAtPA

ANGIOTENSIN IIANGIOTENSIN II

BRADYKININBRADYKININ

ACEIMECHANISM OF ACTION

ACEIMECHANISM OF ACTION

A.C.E.A.C.E.

7575

9595No Additional TreatmentNecessary(%)

No Additional TreatmentNecessary(%)

Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557

ACEIFUNCTIONAL CAPACITY

ACEIFUNCTIONAL CAPACITY

Quinaprilcontinuedn=114

Quinaprilcontinuedn=114

QuinaprilstoppedPlacebon=110

QuinaprilstoppedPlacebon=110

p<0.001p<0.001

100100

9090

8585

8080

WeeksWeeks

Class II-IIIClass II-III

161612126622 101044 88 1818 20201414

ACEIADVANTAGES

ACEIADVANTAGES

Inhibit LV remodeling post-MI

Modify the progression of chronic CHF

- Survival

- Hospitalizations

- Improve the quality of life

In contrast to others vasodilators, do not produce neurohormonal activationor reflex tachycardia

Tolerance to its effects does not develop

Inhibit LV remodeling post-MI

Modify the progression of chronic CHF

- Survival

- Hospitalizations

- Improve the quality of life

In contrast to others vasodilators, do not produce neurohormonal activationor reflex tachycardia

Tolerance to its effects does not develop

ISIS-4ISIS-4

GISSI-3GISSI-3

SAVESAVE

SMILESMILE

AIREAIRE

ACEIACEI BenefitBenefit Pt SelectionPt Selection

CaptoprilCaptopril

LisinoprilLisinopril

CaptoprilCaptopril

ZofenoprilZofenopril

RamiprilRamipril

0.5 / 5 wk0.5 / 5 wk

0.8 / 6 wk0.8 / 6 wk

4.2 / 3.5 yr4.2 / 3.5 yr

4.1 / 1 yr4.1 / 1 yr

6 / 1 yr6 / 1 yr

All with AMIAll with AMI

All with AMIAll with AMI

EF < 40asymptomatic

EF < 40asymptomatic

Ant. AMI, No TRLAnt. AMI, No TRL

Clinical CHFClinical CHF

TRACETRACE TrandolaprilTrandolapril 7.6 / 3 yr7.6 / 3 yr Vent Dysfx / Clinical CHFEF < 35

Vent Dysfx / Clinical CHFEF < 35

ACEISURVIVAL POST MI

ACEIINDICATIONS

ACEIINDICATIONS

Clinical cardiac insufficiency- All patients

Asymptomatic ventricular dysfunction

- LVEF < 35 %

Clinical cardiac insufficiency- All patients

Asymptomatic ventricular dysfunction

- LVEF < 35 %

ACEIUNDESIRABLE EFFECTS

ACEIUNDESIRABLE EFFECTS

Inherent in their mechanism of action- Hypotension- Hyperkalemia- Angioneurotic edema

Due to their chemical structure- Cutaneous eruptions- Neutropenia,

thrombocytopenia- Digestive upset

Inherent in their mechanism of action- Hypotension- Hyperkalemia- Angioneurotic edema

Due to their chemical structure- Cutaneous eruptions- Neutropenia,

thrombocytopenia- Digestive upset

- Dry cough- Renal Insuff.- Dry cough- Renal Insuff.

- Dysgeusia- Proteinuria- Dysgeusia- Proteinuria

ACEICONTRAINDICATIONS

ACEICONTRAINDICATIONS

Renal artery stenosis

Renal insufficiency

Hyperkalemia

Arterial hypotension

Intolerance (due to side effects)

Renal artery stenosis

Renal insufficiency

Hyperkalemia

Arterial hypotension

Intolerance (due to side effects)

ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION

ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION

RENINRENIN

AngiotensinogenAngiotensinogen Angiotensin I

ANGIOTENSIN II

Angiotensin I

ANGIOTENSIN II

ACEACEOther pathsOther paths

VasoconstrictionVasoconstriction Proliferative Action

Proliferative Action

VasodilatationVasodilatation Antiproliferative Action

Antiproliferative Action

AT1 AT1 AT2AT2

AT1 RECEPTOR BLOCKERS

AT1 RECEPTOR BLOCKERS

RECEPTORSRECEPTORS

AT1 RECEPTOR BLOCKERSDRUGS

AT1 RECEPTOR BLOCKERSDRUGS

Losartan

Valsartan

Irbersartan

Candesartan

Losartan

Valsartan

Irbersartan

Candesartan

Competitive and selective

blocking of AT1 receptors

Competitive and selective

blocking of AT1 receptors

ß-ADRENERGIC BLOCKERS POSSIBLE BENEFICIAL EFFECTS

ß-ADRENERGIC BLOCKERS POSSIBLE BENEFICIAL EFFECTS

Inhibit cardiotoxicity of catecholamines

Neurohormonalactivation

HR

Antihypertensive and antianginal

Antiarrhythmic

Antioxidant

Antiproliferative

Inhibit cardiotoxicity of catecholamines

Neurohormonalactivation

HR

Antihypertensive and antianginal

Antiarrhythmic

Antioxidant

Antiproliferative

ß BLOCKERSCARVEDILOLß BLOCKERSCARVEDILOL

4 studies in U.S.; 1 in Australia/New Zealand

U.S. studies with control group

Mortality with Placebo 8.2%

Mortality with Carvedilol 2.9%

Initial low doses, progressive

4 studies in U.S.; 1 in Australia/New Zealand

U.S. studies with control group

Mortality with Placebo 8.2%

Mortality with Carvedilol 2.9%

Initial low doses, progressive

p < 0.0001p < 0.0001

ß-ADRENERGIC BLOCKERS INDICATIONS and UTILIZATIONß-ADRENERGIC BLOCKERS INDICATIONS and UTILIZATION

Not clearly established

Begin with very low doses

Slow augmentation of dose

Slow withdrawal ?

Not clearly established

Begin with very low doses

Slow augmentation of dose

Slow withdrawal ?

ß-ADRENERGIC BLOCKERSIDEAL CANDIDATE?

ß-ADRENERGIC BLOCKERSIDEAL CANDIDATE?

Suspected adrenergic activation

Arrhythmias

Hypertension

Angina

Suspected adrenergic activation

Arrhythmias

Hypertension

Angina

ß-ADRENERGIC BLOCKERSCONTRAINDICATIONS

ß-ADRENERGIC BLOCKERSCONTRAINDICATIONS

Hypotension: BP < 100 mmHg

Bradycardia: HR < 50 bpm

Clinical instability

Chronic bronchitis, ASTHMA

Severe chronic renal insufficiency

Hypotension: BP < 100 mmHg

Bradycardia: HR < 50 bpm

Clinical instability

Chronic bronchitis, ASTHMA

Severe chronic renal insufficiency

CALCIUM ANTAGONISTSPOTENTIAL EFFECTS

CALCIUM ANTAGONISTSPOTENTIAL EFFECTS

Antiischemic

Peripheral Vasodilatation

Inotropy

Antiischemic

Peripheral Vasodilatation

Inotropy

DRUGSHEMODYNAMIC EFFECTS

DRUGSHEMODYNAMIC EFFECTS

AAII

A + VA + V

VV

DD

Ventricular Filling PressureVentricular Filling Pressure

StrokeVolumeStrokeVolume

NormalNormal

CHFCHF

Chronic Congestive Heart Failure

SurvivalMorbidity

Exercise capacity

Quality of lifeNeurohormonal changes

Progression of CHF

Symptoms

TREATMENT OBJECTIVES

ACEIACEI

ß BLOCKERß BLOCKER

YesYes

NoNo

n=2231n=2231 YESYES NoNo

13.3%13.3%

19.5%19.5%

24.3%24.3%

27.7%27.7%

MortalityMortality

SAVECirculation 1995;92:3132

SAVECirculation 1995;92:3132

Linee guida per il trattamento ambulatoriale dei pazienti con

scompenso cardiaco