clinical case on reduced drug regimen with integrase...

Clinical case on reduceddrug regimen with integrase

inhibitorsDr. Federico Pulido

Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre. Madrid

Caso Clínico• Varón 40 años• Heterosexual• Fumador (20 cig/día); Bebe 1 litro de cerveza/día. No drogas.• Diagnóstico en Mayo-1999 durante proceso febril autolimitado

• CD4: 843 (22%)• CV: 21.222 cop/mL• HLA-B5701 Negativo

• No se instauró TAR. Se programa cita para revalorar 2 meses después, pero el paciente no acude y se pierde seguimiento.

Caso Clínico

• El 12/1/2006 (7 años después), acude a urgencias con fiebre y disnea.

• Rx Tórax:

12/01/2006

Pregunta:

• La Rx me parece normal• La Rx me parece anormal• Lo que diga el Radiólogo• Lo que diga el Radiólogo

Pregunta: El diagnóstico más probable es:

• Otro

• Tuberculosis• Pneumocystis Jirovecii• Otro

• Pneumocystis Jirovecii

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

Pregunta: ¿Cuándo iniciar TAR?

• Tan pronto como se pueda• Cuando se haya curado la neumonía

ACTG A5164: TARV Inmediato vs Diferidoen pacientes con IOs Agudas

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

TARV InmediatoInicio en 48 h tras aleatorización y en los 14 días tras iniciar tto de IO(n = 141)

TARV DiferidoInicio entre la semana 4 y 32

(n=141)

Pacientes VIH+ que inician tto para una IO o bacteriana aguda, confirmada o de sospecha*

(N = 282)

Estratificado por CD4+ < o ≥ 50, PCP, Infec. Bact, u otra IO.

48 sem.

48 sem.

•Se excluyen pacientes con TB e IOs sin tratamiento antimicrobiano efectivo.

•Se permiten: PCP, Infec. Bacterianas, criptococosis, MAC, Toxoplasmosis

Endpoint Primario con 3 categorías:– Progresión SIDA/Muerte– No progresión y CV ≥ 50 cop/ml.– No progresión y CV <50 cop/ml.

• 92% Naïve• Mediana basal de CD4+ : 29

cels/mm3; CV 5,07 log10 copias/mL

• Mediana de tiempo desde el inicio del tto de la IO y el TARV:

• TARV Inmediato: 12 días• TARV Diferido: 45 días

• Respuesta medida por el endpoint de 3 categorías similar en ambos grupos en la semana 48

Sin embargo, el endpoint secundario de progresión Sida/Muerte mejora con el tratamiento inmediato.

Prog

resi

ón a

Sid

a/M

uert

e en

se

man

a 48

(%)

100

80

60

40

20

0

14.224.1

Inmediato Diferido

P = 0.035

Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

ACTG A5164: TARV Inmediato vsDiferido en pacientes con IOs Agudas

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

• Se inicia TAR el 31/1/2006

Caso Clínico

• Diagnóstico: Neumonía por P. Jirovecii• CD4: 83 (8%)• CV: 113.600 cop/mL

• Se inicia TAR el 31/1/2006: TDF/FTC/EFV

Pregunta: ¿Con qué iniciar TAR en este paciente en la actualidad?• Con un IP potenciado• Con un inhibidor de la integrasa• Con un no nucleósido• Con un no nucleósido

TAR 2017: ¿Con que pauta empezar?

Guías GESIDA-PNS 2017

La “ausencia de evidencia” no es “evidencia de ausencia”.

"Absence of evidence is not evidence of absence.”(Donald Rumsfeld, US Secretary of Defense 2001-2006)

TASAS DE RESPUESTA EN LOS ENSAYOS FASE III de DTG (snapshot) por subgrupo en análisis combinado

Modificado de Raffi F et al. AIDS 2015, 29:167–174

Favorece a DTGDTG Comparador

CV Basal<100.000

CV Basal>100.000

CD4 <200

CD4 200-350

CD4 >350

Diferencia de porcentaje

262/309 (85) 230/308 (75)

679/758 (90) 659/764 (86)

109/135 (81) 101/136 (74)

334/380 (88) 285/349 (82)

334/380 (90) 503/587 (86)

RECUPERACIÓN INMUNOLÓGICA:Diferencia en el incremento de CD4 con DTG comparado con otros terceros agentes

1. Patel DA et al. PLoS One 2014

Favorece al comparador Favorece a DTG

Media (IC95%) de la diferencia

Ajustado por nucleósidosSin ajustar por nucleósidos

Meta-análisis en red de 31 ensayos clínicos, incluyendo 17.000 pacientes1

“El incremento de CD4 con DTG es significativamente mayor que con:

IPs: ATV/r, DRV/r y LPV/r,

No-Nuc: EFVy RPV”

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias:

Pregunta: ¿Qué esperamos encontrar en el genotipo? • Mutaciones de resistencia a EFV• Mutaciones de resistencia a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos• Mutaciones de resistencia a EFV y a Nucleósidos

Resistencias tras fracaso con 2 AN + 1NN

Margot et al. Estudio 934, JAIDS 2009

Genotipo 30/11/2006 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)

• Se localiza al paciente y se le propone participar en un ensayo clínico de tto de rescate.

• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias:

Genotipo 12/1/2007 (Interpretación de la base de datos de Stanford realizada en Mayo-2017)

Caso Clínico

• El 30/11/06 (10 meses tras inicio de TAR): CV 86.151 (Adh: 85%)

• Se solicita nueva CV y estudio de resistencias: 103N (Resistente a EFV)

• Se localiza al paciente y se le propone particpar en un ensayo clínico de tto de rescate.

• En el screening, con fecha 12/1/07 se realiza nuevo estudio de resistencias: 103N y 184V (Resistencia a EFV y 3TC/FTC)

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

TDF/d4T/LPV/r

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:

• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.

¿Y ahora?

Caso Clínico

• Se cambia TAR: TDF+d4T+KAL• CV indetectable el 1/4/07• 9/2007 adherencia por farmacia 82%, pero CV<50• 5/5/2011: CV<50; CD4: 963; pero:

• Hiperlipidemia: TG: 1032, Col:224. • Lipoatrofia facial.• Hiperlactatemia asintomática.

• 28/5/11 cambio con CV<20 a TDF+ABC+ATV/r y se pauta fenofibrato

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

TDF/d4T/LPV/r

TDF/ABC/ATV/r

RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl

(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.

• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).

• Se cambia fibrato por atorvastatina.

5/2015:

• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008

mg/dl).

• Microalbuminuria 163 mg/g

Caso ClínicoEn 10/2014: • La Cr (que basalmente era 0,75 mg/dl) va incrementándose hasta 1,34 mg/dl

(CKD-EPI 61,8). Microalbuminuria confirmada 152 mg/g sin HTA ni DM.

• Se incrementa de nuevo la hiperlipidemia (TG: 832 mg/dl, Col: 279 mg/dl).

• Se cambia fibrato por atorvastatina.

5/2015:

• La Cr se normaliza: 0,87 mg/dL; • Se controla la hipercolesterolemia (Col 174 mg/dl) pero persiste hiperTG (1.008

mg/dl).

• Microalbuminuria 163 mg/g

Caso Clínico

• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.

Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 13-16, 2017; Seattle, WA

Change in Serum Lipids at Week 48Pooled Data Early Switch Phase

185,9 187,6

52,7 53,6

107,1 108,3

133,1 132,0

186,0 188,1

54,2 54,9

108,1 107,3121,3

133,1

0

50

100

150

200M

ean

valu

es, m

g/dL

Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.

Totalcholesterol

HDL cholesterol

LDL cholesterol,calculated

Triglycerides

DTG/RPV CARBaseline Week 48 Baseline Week 48

3,8 3,83,7 3,7

0

1

2

3

4

5

Total cholesterol:HDL ratio

0100200300400500600700800900100011001200

10

100

1000

10000

100000

1000000

CV CD4

TDF/FTC/EFV

TDF/d4T/LPV/r

TDF/ABC/ATV/r

RPV/DTG

Carg

a vi

ral (

Cop(

mL)

CD4 (cel/mm

3)

<50

Caso Clínico

• El 15/6/15 con CV<20: RPV+DTG.

• A 5/3/2017:• CV <20 copias/mL• CD4: 1.111 cel/mm3

• Cr: 0,97 mg/dl • Col t: 190 mg/dl• TG: 230 mg/dl

Conclusión

• RPV+DTG es la primera alternativa con evidencia científica suficiente para utilizar estrategias de simplificación sin nucleósidos (en presencia de resistencia y/o intolerancia) y sin Inhibidores de proteasa.