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CÁNCER DE VEJIGA. Novedades: Terapia de mantenimiento.

Begoña Pérez-Valderrama. HH.UU. Virgen del Rocío.

Sevilla.

INTRODUCCIÓN

CARCINOMA UROTELIAL.

Europa

• 151.297 casos (20,4/105); 52.395 muertes en 20121

España

• 4ª neoplasia más frecuente en varones; 13ª en mujeres

• 13.789 nuevos casos en 2012 (20,7/105)2

• 5.007 muertes en 20122

GLOBOCAN 2012.

International Agency for Research onc Cancer. EUCAN.

90% -> vejiga urinaria

8 % -> pelvis renal

< 2% -> uréter y uretra

70-75% son superficiales al diagnóstico

50-60% recaen tras el tratamiento local

10-20% progresan a tumores infiltrantes

25-30% son infiltrantes al diagnóstico.

50% de tumores infiltrantes son o se convierten en avanzados

INTRODUCCIÓN

CARCINOMA UROTELIAL.

Cáncer urotelial avanzado o metastásico

Estado del paciente

QT de 1ª línea QT de 2ª línea

Paciente

“Unfit” a CDDP

“Fit” a CDDP

GC

PCG (pacientes

seleccionados)

Régimen QT sin CDDP

(combinación carboplatino)

Monoterapia o MTS (factores

pronósticos negat.)

Vinflunina

Atezolizumab

SG(fit) ≅ 14-16 meses SG (unfit) ≅ 8-10 meses

M-VAC

SG ≅ 7-8 meses

INTRODUCCIÓN

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

Tasa de respuestas SLP

SG

TOXICIDAD ACEPTABLE

1. Mantenimiento de continuación 1. Mantenimiento con cambio

CALIDAD DE VIDA

INTRODUCCIÓN

TERAPIA DE MANTENIMIENTO: estudios comunicados.

Dos estudios con terapias diana:

• Fase IIR con SUNITINIB

• Fase II/III con LAPATINIB

Dos estudios con quimioterapia:

• Fase II con VINFLUNINA

• Fase IIR con VINFLUNINA

Sunitinib

Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

Fase IIR mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia.

R A N D O M I Z A C I Ó N

Quimioterapia

SUNITINIB 50 mg/día

Esquema 4/2

• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable

PLACEBO

Hasta progresión

Hasta progresión

Estratificación • Tipo de respuesta a Qt

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • ECOG 0-2 • No progresión tras Qt de primera línea. • Neo/Adyuvancia permitida

Obj. Ppal: TPE-6m Obj 2arios:

● SLP ● SG

N=54

x 4 – 6 ciclos

Consideraciones estadísticas

• Tasa de progresión a los 6 meses.

o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si sunitinib 15% en TPE-6m.

N=84 (42 por brazo)

o N=54 (26 sunitinib vs. 28 placebo).

Sunitinib

Características basales

Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

Seguridad

Eficacia • TPE-6m: sunitinib 71.7% (95%IC 54%-87%) placebo 64.3 % (95%IC 47%-81%)

Sunitinib

SLP SG

Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.

2.9 vs. 2.7 m 10.5 vs. 10.3 m

Lapatinib

Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Fase II/III mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia en HER1/2+

R A N D O M I Z A C I Ó N

Quimioterapia

LAPATINIB 1500 mg/día

c/ 21d

• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable

PLACEBO

Hasta progresión

Hasta progresión

Estratificación • Tipo de respuesta a Qt • ECOG

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • HER1 o HER2 positivo. • Beneficio clínico con Qt de primera línea. • FEVI normal

Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:

● SG ● Toxicidad. CE por RECIST 1.1

Fase de screening: HER1/2 n=446

N=232

Consideraciones estadísticas

• Supervivencia libre de Progresión

o α=0.025; β=0.1 -> estudio positivo si lapatinib 30% en SLP.

N=221

o Sobre-expresión de: HER-1 -> 25-50%; HER-2 -> 37-45%

o N=232 (screening: 446).

Lapatinib

Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Características basales Características Lapatinib (n=116) Placebo (n=116) Total screeneados (n=446)

Género, n (%)

Hombre 88 (75.9) 84 (72.4) 329 (73.8)

Mujer 28 (24.1) 32 (27.6) 117 (26.2)

Edad (años), mediana 70.7 (63.9-77.2) 71.1 (63.8-76.3) 70.7 (64.2-77.1)

ECOG-PS 0 53 (45.7) 52 (44.8) 125 (35.2)

≥ 1 63 (54.3) 64 (55.2) 230 (64.8)

Respuesta a QT previa n (%).

RC o RP 80 (69.0) 78 (67.2) 250 (60.7)

EE 36 (31.0) 38 (32.8) 110 (26.7)

PE 0 (0.0) 0 (0.0) 52 (12.6)

Enfermedad visceral n (%)

Sí 64 (74.4) 49 (68.1) 177 (72.5)

No 22 (25.6) 23 (31.9) 67 (27.5)

Estado HER, n (%)

HER-1 positivo 53 (45.7) 49 (42.2) 175 (39.2)

HER-2 positivo 21 (18.1) 21 (18.1) 60 (13.5)

Ambos positivos 42 (36.2) 46 (39.7) 145 (32.5)

HER negativo 0 (0.0) 0 (0.0) 66 (14.8)

QT previa basada en platino Sí 71 (64.0) 73 (65.2) 258 (60.8)

No 40 (36.0) 39 (34.8) 166 (39.2)

Lapatinib

Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Eficacia

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Lapatinib

SLP SG

c

c c

c

Seguridad: acontecimientos adversos. Tipo AA, n (%) Lapatinib (n=64) Placebo (n=64)

Grado 1-2 Grado 3-4 Grado 1-2 Grado 3-4

Anemia 3 (4.7) 0 (0.0) 6 (9.4) 1 (1.6)

Anorexia 11 (17.2) 0 (0.0) 4 (6.3) 0 (0.0)

Síntomas vesicales 10 (15.6) 3 (4.7) 5 (7.8) 2 (3.1)

Estreñimiento 10 (15.6) 1 (1.6) 9 (14.1) 0 (0.0)

Tos 7 (10.9) 0 (0.0) 8 (12.5) 1 (1.6)

Diarrea 37 (57.8) 6 (9.4) 16 (25.0) 0 (0.0)

Fatiga 19 (29.7) 3 (4.7) 23 (35.9) 0 (0.0)

Infección 15 (23.4) 4 (6.3) 13 (20.3) 2 (3.1)

Prurito 10 (15.6) 0 (0.0) 9 (14.1) 0 (0.0)

Náuseas 13 (20.3) 1 (1.6) 11 (17.2) 1 (1.6)

Neuropatía 14 (21.9) 0 (0.0) 21 (32.8) 1 (1.6)

Edema 6 (9.4) 0 (0.0) 6 (9.4) 2 (3.1)

Dolor 31 (48.4) 3 (4.7) 37 (57.8) 3 (4.7)

Rash 34 (53.1) 3 (4.7) 17 (26.6) 0 (0.0)

Fallo renal 3 (4.7) 0 (0.0) 7 (10.9) 0 (0.0)

Disnea 10 (15.6) 0 (0.0) 7 (10.9) 3 (4.7)

Vómitos 12 (18.8) 1 (1.6) 8 (12.5) 0 (0.0)

Lapatinib

Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.

Vinflunina

Cisplatino - Gemcitabina

x 4 ciclos

Vinflunina* 320 or 280 mg/m2

c/ 21d

• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable

JASIMA: Fase II mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia

Hasta progresión Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)

* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min

Obj. Ppal: SLP-3m Obj 2arios:

● SLP ● SG

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4 ciclos de Cis-Gem

De Witt, et al. ECCO 201%. Abstr .

N=19

Eficacia • SLP-3m: 82.4% (95%IC 54.7%-93.9%)

JASIMA

SLP SG

De Witt, et al. ECCO 2015. Abstr .

Vinflunina

R A N D O M I Z A C I Ó N

Cisplatino - Gemcitabina

x 4 – 6 ciclos

Vinflunina* 320 or 280 mg/m2

c/ 21d

+ BSC

• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable

MAJA: Fase IIR mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia

BSC

Hasta progresión

Hasta progresión

Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)

* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min

Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:

● TR por RECIST 1.1 ● TCE por RECIST 1.1 ● Duración respuesta ● Duración control enfermedad ● Tiempo hasta respuesta ● Mediana de SG ● Toxicidad

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem

(se permite CBDCA a partir del 5º ciclo). • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Clcr > 40 ml/min.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

N=88

MAJA

Consideraciones estadísticas

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

• Supervivencia libre de Progresión

o H0: 4 meses

o H1: 6.5 meses

o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si SLP > 5.29 meses con vinflunina

o n=78 (39 por brazo; 10% no evaluables)

• 21 centros españoles

• Periodo inclusión: abril 2012 – enero 2015.

• Análisis: 7 de enero de 2016

• N=88

86 reciben tratamiento

44 VFL 42 BSC

• Mediana de seguimiento: 12.2 meses.

MAJA

Características basales

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)

Mediana de edad (años) 63.7 [42-83] 65 [42-78]

Género Hombre 37 (82.2%) 40 (93%)

Mujer 8 (17.8%) 3 (7%)

Histología TCCU puro 38 (84.4%) 37 (86%)

TCCU con células escamosas 7 (15.6%) 4 (9.3%)

TCCU con adenocarcinoma 0 (0%) 2 (4.7%)

Localización primaria Tracto superior 7 (15.6%) 5 (11.6%)

Vejiga 36 (80%) 37 (86%)

Uretra 2 (4.4%) 1 (2.3%)

Extensión de la enfermedad

Locoregional 9 (20%) 9 (20.9%)

Metastásica 36 (80%) 34 (79.1%)

Hemoglobina < 10 g/dl 3 (6.8%) 4 (9.5%)

≥ 10 g/dl 41 (93.2%) 38 (90.5%)

MAJA

Variables de randomización

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Variables Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINE + BSC (45) BSC (43)

Dosis inicial

ECOG-PS 0 23 (51.1%) 26 (60.5%)

1 22 (48.9%) 17 (39.5%)

Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min 12 (26.7%) 14 (32.6%)

≥ 60 ml/min 33 (73.3%) 29 (67.4%)

RT pélvica previa Yes 6 (13.3%) 5 (11.6%)

No 39 (86.7%) 38 (88.4%)

Estratificación

Metástasis hepáticas Yes 5 (11.1%) 13 (30.2%)

No 40 (88.9%) 30 (69.8%)

Ciclos de Cis-Gem 4 9 (20%) 9 (20.9%)

5-6 36 (80%) 34 (79.1%)

Dosis inicial de VFL 320 mg/m2 15 (33.3%) NA

280 mg/m2 30 (66.6%) NA

*NA = no aplicable

MAJA

Respuesta a tratamiento previo con Cis-Gem.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)

Respuesta a Cis-Gem

RC 7 (15.6%) 7 (16.3%)

RP 28 (62.2%) 23 (53.5%)

EE 10 (22.2%) 13 (30.2%)

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor

Número de ciclos administrados 486 cy* 403 cy* -

Mediana del número de ciclos [rango] 6 [1-43] 5.5 [1-43] -

Exposición al tratamiento.

MAJA

Razones para finalizar el tratamiento.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)

Continuan en tratamiento 10 (22.2%) 7 (16.3%)

Progresión de la enfermedad 19 (42.2%) 33 (76.7%)

Acontecimientos adversos 3 (6.7%) 0 (0%)

Decisión del paciente 8 (17.8%) 0 (0%)

Muerte 2* (4.4%) 1 (2.3%)

Pérdida del seguimiento 0 (0%) 1 (2.3%)

Desviación del protocolo 0 (0%) 1 (2.3%)

*NA = no relacionadas con el tratamiento

MAJA

Eficacia: SLP.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Pro

bab

ilid

ad d

e s

up

erv

ive

nci

a lib

re d

e p

rogr

esi

ón

Meses

Mediana de seguimiento: 12.2 meses (95% CI, 0.5-41.4)

VFL = 6.5 meses; IC95% (1.3 - 11.7)

BSC = 4.6 meses; IC95% (3.1 – 6)

HR = 0.565; IC95% [0.34 – 0.93] p = 0.024

MAJA

Eficacia: objetivos secundarios.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor

Respuesta objetiva

RC 4 (9.1%) 3 (7.1%) -

RP 4 (9.1%) 0 (0%) -

EE 23 (52.3%) 20 (47.6%) -

PE 8 (18.2%) 18 (42.9%) -

NE 5 (11.4%) 1 (2.4) -

TRG (%) 8 (20.5%) 3 (7.3%) 0.087

Tiempo a la respuesta (meses); [rango] 3 [1.4-14.9] 2.7 [2.5-4.5] -

DMR (meses) NA NA -

TCE (%) 31 (79.5%) 23 (56.1%) 0.026

DMCE (meses) NA 12.4

CI95% (1.59-23.21) 0.137

*NA = no alcanzada

MAJA

Tratamiento tras progresión.

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)

Recibieron tratamiento tras progresión 15 (34.1%) 25 (59.5%)

CDDP-Gemcitabina 3 (20%) 4 (16%)

CBCDA-Gemcitabina 0 1 (4%)

CBCDA-Paclitaxel 1 (6.7%) 3 (12%)

MVAC-DD 1 (6.7%) 1 (4%)

Paclitaxel-Gemcitabina 3 (20%) 1 (4%)

Paclitaxel 3 (20%) 3 (12%)

Docetaxel 2 (13.3%) 0

Cabazitaxel 0 4 (16%)

Vinflunina 0 7 (28%)

Cisplatino 1 (6.7%) 0

Nivolumab 1 (6.7%) 0

Pembrolizumab 0 1 (4%)

MAJA

Seguridad: acontecimientos adversos

Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.

Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)

Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Anemia 2 (4.5%) 0 0 1 (2.4%)

Neutropenia 6 (13.6%) 1 (2.3%) 0 0

Trombocitopenia 0 0 0 0

Neutropenia febril 1 (2.3%) 0 0 0

Hematológicos No hematológicos

Brazo de tratamiento

(N)

VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)

Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Dolor abdominal 2 (4.5%) 0 0 0

Gastroenteritis aguda

0 0 1 (2.4%) 0

Anorexia 2 (4.5%) 0 0 0

Astenia / fatiga 6 (13.6%) 0 1 (2.4%) 0

Dolor torácico atípico

0 0 1 (2.4%) 0

Neumonía bilateral

1 (2.3%) 0 0 0

Dolor óseo 0 0 1 (2.4%) 0

Estreñimiento 5 (11.4%) 1 (2.3%) 0 0

Disnea 1 (2.3%) 0 0 0

Fiebre sin neutropenia

2 (4.5%) 0 0 0

Brazo de tratamiento

(N)

VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)

Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4

Hematuria 1 (2.3%) 0 0 0

Hernia estrangulada 0 1 (2.3%) 0 0

Infección sin neutropenia

1 (2.3%) 0 0 0

Oclusión intestinal 0 0 1 (2.4%) 0

AVC isquémico 0 0 1 (2.4%) 0

Mucositis 1 (2.3%) 0 1 (2.4%) 0

Mialgia 1 (2.3%) 0 0 0

Miositis 1 (2.3%) 0 0 0

Candidiasis Oral 0 0 1 (2.4%) 0

Neuropatía Sensorial

0 0 2 (4.7%) 0

Vómitos 0 0 1 (2.4%) 0

En marcha... Avelumab

R A N D O M I Z A C I Ó N

Quimiterapia

x 4 – 6 ciclos

Avelumab 10 mg/Kg

c/ 14d

+ BSC

• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable

B9991001: Fase III mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia

BSC

Hasta progresión

Hasta progresión

Estratificación • Mejor respuesta a QT previa • Enf visceral (Sí / No)

Obj. Ppal: SG Obj 2arios:

● SLP ● TR por RECIST 1.1 ● Seguridad ● Farmacocinética ● Inmunogenia ● Biomarcadores predictores ● Calidad de vida

CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem /

Carbo-Gem. • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Bloque de tejido tumoral.

N=668

CONCLUSIONES

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

NO

• SUNITINIB

• LAPATINIB

PUEDE

• VINFLUNINA

IREMOS VIENDO…

• AVELUMAB