anticorps antianticorps anti--pla2r au cours de la pla2r ... cuen.pdf• suggérée en cas...
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03/04/2017
1
Anticorps antiAnticorps anti--PLA2R au cours de la PLA2R au cours de la glomérulonéphrite extraglomérulonéphrite extra--membraneuse : membraneuse :
de la physiopathologie à la prise en charge de la physiopathologie à la prise en charge des patientsdes patients
ASSEM Maryam
23/03/2017
CUEN
• 1959 un pédiatre et la « néphrite d’Heymann » • Rats immunisés avec une préparation réalisée à partir
d’extrait de bordure en brosse de TCP
Un bel exemple du « from bench to bedside » : il était une fois les 50’s
Glassock, NEJM ,2009
1980 : mégaline
Non présente dans le glomérule humain …
03/04/2017
2
• 2002 : 1er cas de GEM néonatale � immunisation materno-fœtale dirigée contre l’endopeptidase neutre à la surface des podocytes.
• Et en 2009, Eureka : Laurence H.Beck Jr !!
20 ans après, c’est le nouveau millénaire, et la sci ence avance du rat à l’homme
Beck, NEJM ,2009
• Western blot : extraits de glomérules « normaux » avec sérum de 37 patients avec GEM. Conditions non réductrices
• Spectrométrie de masse
Et la découverte des anticorps anti-récepteurs de l a phospholipaseA2
26/37 des patients
Beck, NEJM ,2009
03/04/2017
3
• PLA2R exprimé dans les podocytes• Colocalisé avec IgG4
Beck, NEJM ,2009
• Glycoprotéine transmembranaire fortement glycosylée de 185 kDa, famille des lectines
• Expression podocytaire, pulmonaire…
Récepteurs de la phospholipaseA2
Med Sci,2014
03/04/2017
4
• Changements de conformation en fonction du pH, de l’oligomérisation et de la liaison au ligand
• Attention les épitopes ne sont accessibles que dans une conformation particulière
Récepteurs de la phospholipaseA2 : épitopes
Récepteurs de la phospholipaseA2 : épitopes
JASN, 2015
03/04/2017
5
• Western Blot�1ère méthode testée
• CBA- IFI : �Analyse semi quantitative�Pas pour le suivi
Hoxha, NDT, 2011
• ELISA : �Analyse plus rapide et quantitative
Dahnrich, Clin Chim Acta, 2013
• Laser Bead immunoassay :�Le plus récent�Recherche d’autre anticorps
• En pratique :�ELISA pour le suivi�CBA-IF : taux bas d’antiPLA2R
Anticorps anti-récepteurs de la phospholipaseA2 : d osage
• Spécificité 99% (IC 95% 96-100), sensibilité 78% ( IC 95% 66-87)
• Exclusion ELISA
Du, Plos one, 2014
Anticorps anti-PLA2R : diagnostic GEM primitive vs secondaire
03/04/2017
6
• Variabilité de la prévalence selon l’ethnie
• Sensibilité majorée (73%) par la recherche des Ag PLA2R dans la PBR
Akiyama, Clin Exp Nephrol, 2015
Anticorps anti-PLA2R : diagnostic GEM primitive vs secondaire
Place de la PBR face aux anticorps antiPLA2R
De Vriese, JASN, 2017
Peut-on se passer de la PBR?
-cas d’anticorps anti PLA2R positifs associés à d’au tres pathologies (VHB, sarcoidose)
- aide des sous classes d’IgG dans la PBR et la natu re des dépôts
03/04/2017
7
Hofsra, JASN, 2011
Corrélation entre taux d’anticorps antiPLA2R et act ivité de la maladie
EuropéenneAc antiPLA2R + n =14Ac antiPLA2R - n =4
Western blot
-Corrélation inverse avec DFG r = -0.53 , p=0,049
-Pas de différence de fonction rénale entre AntiPLA2R négatifs ou positifs
Royaume Uni
ELISA
Kanigicherla, KI, 2013
Anticorps antiPLA2R et thérapeutique
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux élevé d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?
• Immunosuppression dirigée?
• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R?
03/04/2017
8
Que nous disent les recommandations?
• Pas grand-chose …
• “ Clinical, pathological, and biological markers are needed to identify patients who will benefit most from therapy, and also to avoid unnecessary drug exposure risk to the rest. “
• Serial anti-PLA2R antibodies and urinary biomarkers (such as urinary IgG, b2-microglobulin) should be measured in natural history studies, and in all future treatment trials for IMN, in order to assess their value … “
KDIGO, 2012
Anticorps antiPLA2R et thérapeutique
Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : plus de risque de dégradation de la fonction rénale
Kanichigrela, KI, 2013
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Royaume UniRétrospectif
n =82ELISA
03/04/2017
9
Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : moins de rémission spontanée
Timmermans, AJN, 2015
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Pays basn =88ELISA
Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : moins de rémission spontanée
Hofsra, JASN, 2012
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
France, Allemagne, Royaume uni
n =117ELISA et IFI
03/04/2017
10
Taux d’anticorps anti PLA2R élevé : durée pour atteindre la rémission plus longue
Hoxha, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Prospective, Allemagnen =133ELISA
Taux initial d’anticorps anti PLA2R ne prédit pas la réponse au traitement
Bech, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
03/04/2017
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Quel devenir pour les patients avec titre « plus » faible et ne recevant pas de traitement immunosuppresseur?
Hoxha, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
n =18/32Suivi de 15 mois
Ce qui compte : la baisse des anticorps
Anticorps antiPLA2R et thérapeutique
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux élevé d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?
• Immunosuppression dirigée?
• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R?
03/04/2017
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Anticorps antiPLA2R et traitement immunosuppresseur
De Vriese, JASN, 2017
• Tendance des cliniciens à traiter par immunosuppresseur quand le titre est élevé
• Définition du titre élevé des anticorps antiPLA2R : hétérogénicité des données
• Argument supplémentaire pour débuter un traitement immunosuppresseur et ne pas attendre 6 mois avec le risque de dégradation de la fonction rénale
• Intérêt de répéter les mesures
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
03/04/2017
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• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux d’anticorps antiPLA2R élevé ?
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?
• Immunosuppression dirigée?
• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Hofsra, JASN, 2012
Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunosu ppresseur
France, Allemagne, Royaume uni
n =117ELISA et IIFT
Ac antiPLA2R+
Ac anti PLA2R -
p
% de patients traités par IS
63 67 NS
% rémission 68 83 NS
% rémissionspontanée
24 33 NS
03/04/2017
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Timmermans, AJN, 2015
Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunosu ppresseur
Pays basn =88ELISA
Taux de rémission spontanée : 88% pour les patients séronégatifs vs 43% pour les patients séropositifs
Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunosu ppresseur
Hoxha, NDT, 2015
AllemagneProspective
n =37Exclusion Ac THSD7A
03/04/2017
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Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunosu ppresseur
Hoxha, NDT, 2015
AllemagneProspective
n =37Exclusion Ac THSD7A
• Approche moins agressive
• 3 scénarios�1 : trop tôt -� deviendront positifs et intérêt de la PBR
�2 : phase de rémission immunologique. Si persistance d’une protéinurie, intérêt de la PBR
� 3 : Autre anticorps impliqué : THSD7A?
• In fine, on a plus le temps � « wait and see »
Anticorps antiPLA2R négatifs et traitement immunos uppresseur
03/04/2017
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• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux d’anticorps antiPLA2R élevé ?
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?
• Immunosuppression dirigée?
• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Bech, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R et immunosuppression dirigée
03/04/2017
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• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si taux d’anticorps antiPLA2R élevé ?
• Doit-on traiter par des immunosuppresseurs si faible taux d’anticorps antiPLA2R?
• Doit-on traiter si pas de détection des anticorps antiPLA2R?
• Immunosuppression dirigée?
• Arrêt ou changement ou poursuite de l’immunosuppression dirigé par les anticorps antiPLA2R?
Anticorps antiPLA2R et valeur pronostique
Analyse longitudinale des variables continues
Evolution du taux d’anticorps antiPLA2R
Retard des marqueurs traditionnels par rapport aux Ac antiPLA2R
03/04/2017
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• 6 mois après l’injection de Rituximab : déplétion complète des antiPLA2R chez 72% ( n=46/74) patients
• La déplétion des antiPLA2R précède la RP ou RC de 2,66 mois.
Déplétion des antiPLA2R
Pas de déplétion
p
RC ou RP N = 41 ( 82% ) N= 2 (18%) <0,001
Valeur prédictive du taux d’anticorps antiPLA2R sous traitement IS
Ruggenenti, JASN,2015
Cohorte de 2001 à 2013n =132
Bech, CJASN,2014
Valeur prédictive du taux d’anticorps antiPLA2R sous traitement IS
CYCMMF
03/04/2017
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Anticorps antiPLA2R : guide de l’immunosuppression
• Pas le taus d’anticorps à la prise en charge
Bech, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R et rechute
03/04/2017
20
Hofsra, CJASN,2011
Anticorps antiPLA2R et rechute
n =7
Ruggenenti, JASN,2015
Anticorps antiPLA2R et rechute
Cohorte de 2001 à 2013n =132
Ac PLA2R + : n=81Ac PLA2R - : n=20
Pas de dosage: n=31
03/04/2017
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Ruggenenti, JASN,2015
Anticorps antiPLA2R et rechute
n =44/84Rechute : n= 25/84 dans une médiane
de 37,7 mois
• Ere des « Anticorps antiPLA2R »: diagnostic, pronostic, évolution de la GEM
• Temps d’avance sur l’évolution de la maladie, et sur des marqueurs classiques comme la créatinémie et la protéinurie � prise en charge personnalisée du patient, plus réactive
• Mais, ne pas oublier la place de la PBR dans la PEC de la GEM = Gold standard++
• Le futur :� traitement ciblant les épitopes
�déterminer d’autres antigènes
�standardiser le rythme de dosage des antiPLA2R
Conclusion
03/04/2017
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• 10 à 40% de récidive des GEM : histologie ou clinique
• 50–80% des récidives de GEM sont associés à la présence des antiPLA2R
• 100 % des récidives de GEM sont associés à la présence des antiPLA2R
Stahl, NEJM, 2010Debiec, AJT, 2011
• Le risque augmente quand le titre des IgG4 anti-PLA2R ne diminue après la transplantation
Seitz-Polski, NDT, 2014
Et la transplantation?
03/04/2017
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• Spécificité 99% (IC 95 96-100), sensibilité 78% ( IC 95% 66-87%
• Exclusion ELISA
Du, Plos one, 2014
Anticorps anti-PLA2R : diagnostic GEM primitive vs secondaire
Anticorps anti-récepteurs de la phospholipaseA2
Med Sci,2014
03/04/2017
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Peut-on se passer de la PBR?
• Suggérée en cas d’anticorps anti PLA2R positifs et patients avec un syndrome néphrotique, après screening des causes secondaires.
• Mais �cas de PLA2R positif associé à d’autres pathologies (VHB,
sarcoidose)
�Aide des sous classes d’IgG dans la PBR et la nature des dépôts
Place de la PBR face aux anticorps antiPLA2R
Hoxha, JASN, 2014
Anticorps antiPLA2R : tendance des cliniciens à débu ter un traitement IS
03/04/2017
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• Ag PLA2R + Ac PLA2 R –�Clairance rapide des anticorps�Protéinurie non « immunologique »
De Biec, NDT 2013
• Ac PLA2R + Ag PLA2 R –�Anticorps non pathogènes �Epitope non accessible
Détection de l’antigène du PLA2R à la PBR
03/04/2017
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• Détection de l’antigène du PLA2R dans les dépôts immuns dans les biopsies humaines
• Démasquage de l’épitope de PLA2R puis anticorps commercial
Détection de l’antigène du PLA2R à la PBR
De Biec, NDT 2013
• Diagnostic histologique: � Stade I � IV
� Epaississement de la MBG consécutif à des dépôts d’immunoglobulines et de complément sur son versant externe
• Incidence annuelle : 1 cas /100 000
• Age médian 30-50 ans
• Ratio H/F : 2/1
Pour commencer, la définition et un peu d’épidémiol ogie
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