הפטיטיס חריפה וכרונית rabin medical center israel פרופ. רן טור -...

הפטיטיס חריפה וכרוניתהפטיטיס חריפה וכרונית

Rabin Medical Center Israel

פרופ. רן טור-כספאפרופ. רן טור-כספאמנהל מחלקה פנימית ד' ומכון הכבד, מרכז רפואי רביןמנהל מחלקה פנימית ד' ומכון הכבד, מרכז רפואי רבין

להפטולוגיה מולקולרית, מכון פלזנשטיין למחקר רפואי להפטולוגיה מולקולרית, מכון פלזנשטיין למחקר רפואיהמעבדההמעבדה

בית ספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביבבית ספר לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

ימים הרגשה כללית רעה, בחילה 3, מזה 23בת .°38.5והקאה, חום

– נטיה לישנוניות, צהבת קלה, טחול בבדיקהמוגדל, רגישות בבטן ימנית.

יחיALT - 1650 -מעבדה AST - 1470 יחי מג'/דל11בילירובין – יחידות210פוספטזה -

PT-55% :  מעבדה          

INR-1.6

ג' 3.6% אלבומין –

חריפה אבחנה: הפטיטיס

? FULMINANT

דלקת כבד נגיפית פרודרום:

)מספר שעות – מספר ימים( הרגשה כללית רעה, חולשה, חוסר רצון לעשן, עלית חום )אופינית יותר

(, חום נעלם עם הופעת הצהבת )אם לא – HAVב-CMV ,EBV)

הסימפאטולוגיה חדה.HAV ב-

באחרים הדרגתית

בילדים – תסמינים של זיהום בדרכי הנשימה.

דלקת נגיפית חריפה

מג'/דל'3בילירובין מעל – צהבת

שתן כהה מופיע לפני הצהבת )סף כליה נמוך לבילירובין(

בחילה, חוסר תאבון, הקאה. שלב הפטי-

גועל מאוכל, הסתכלות, הרחה, גועל מעשן סיגריות, הגדלת כבד, כאב ברביע ימני עליון

שלשול, עצירות, אי סבילות על הגליסון(, )לחץ לדיסכרידים )שינוי במלחי מרה במערכת עיכול(

עקצוץ, דיכאון.

סמנים בבדיקה צהבת

כבד מוגדל

, הגדלת בלוטות 25%טחול מוגדל ב-לימפה

ביטויים חוץ-כבדיים

בדיקות מעבדה

לויקופניה עם לימפוציטוזיס יחסית

ג'2-1%יכולה להיות ירידת המוגלובין

G6PD -חמורה יותר ב HAV)המוליזה(

---< דיכוי מח עצם ---<אגרנולוציטוזיס אנמיה אפלסטית

בדיקות מעבדה

נסיוב: בלירובין ישיר ובלתי ישיר ) סה'כ בלירובינמיה ישירה(

מג'/דל20בד'כ עד

--- נעלם )שלב כולסטטי ---<שתן: אורובילינוגן החלמה<

עליה ברמת טרנסאמינזות.

.X 2פוספטזה בסיסית – בד"כ עד

נשמרות.PTבאופן עקרוני רמת בילירובין ו-

אבחנת המחולל של דלקת כבד נגיפית חריפה

HAV - ANTI HAV IgM

HBV - HBsAg , ANTI HBc IgM

HCV - HCV RNA

EBV - ANTI EBV IgM

CMV - ANTI CMV IgM

אבחנה מבדלת של דלקת כבד חריפה

סימפטולוגיה דומה לדלקת כבד נגיפיתגם בדלקת כבד חריפה מאטיולוגיות אחרות: הפטיטיס טוקסית – אנמנזה

הפטיטיס אוטואימונית- רמתגלובולינים

מחלת וילסון פולמיננטית

– הפטיטיס אלכוהולית חריפה ALT/ASTאנמנזה, יחס

מתי לאשפז חולה עם הפטיטיס חריפה ?

תסמינים המחשידים למהלך קשה מהרגיל

הקאה מתמדת

חום מתמשך ולויקוציטוזיס

בלבול, טרמור כבדי

נסיגה בגודל הכבד

היפוגליקמיה

PTהתארכות

טיפול בהפטיטיס אין טיפול ספציפיחריפה

.C ו- Bטיפול אנטיוירלי ב-

: אין כל הוכחה מדעיתמנוחה

: אין מגבלה פרט לאלכוהולתפריט

: הפסקת גלולות.תרופות

בבדיקה שגרתית, , אסימפטומטי47בן

ALT יחידות –90

AST יחידות – 88

GGT יחידות – 102

דלקת כבד כרונית כרוני בכבד NECROINFLAMMATORYתהליך דלקתי-נמקי –

בדרגות חומרה שונות העלול להביא לשחמת הכבד. 

אטיולוגיה לדלקת כבד כרונית:

B,C,Dנגיפים 1.

אוטואימונית 2.

תרופות )פורדנטין, מתותרקסט(3.

מחלת וילסון4.

דלקת כבד אלכוהולית5.

AT – 1- Aחסר 6.

Natural History of Chronic Hepatitis B

Characteristics of HBV

Hepadnaviridase

Partially double-stranded DNA virus

Four open reading frames

Integrates into host genome

High infectivity

No direct cytotoxicity

Hepatitis B Viral Proteins

Pre-core precursor protein, HBeAg and HBcAgCoreC

Pre-S1, pre-S2 and HBsAgEnvelopeS

Gene ProteinsEncodes

P Polymerase

X X proteins

HBV DNA polymerase

X protein 1, X protein 2

Spectrum of Disease

Acute HBV

infection

Chronic HBV

infection

Fatal progressive liver failure

Cirrhosis HCC

DeathDecompensated

cirrhosis

Fulminant hepatic failure

15–40%*

~2%

90–95% neonatal infection

50% childhood infection

5–10% adult infection

*Lok et al 2002

Course of HBV: Acute Infection

Acute infection is the period immediately following infection with HBV

The immune system attempts to clear the virus

Begins with an immune tolerance phase

Typically lasts for 45–160 days

Followed by immune clearance

Acute infection progresses to chronic infection if the immune system fails to clear the virus within 6 months

HBeAg

HBsAg

anti-HBe

Symptoms

ALTALT

anti-HBc

anti-HBs

Viraemia)HBV DNA, DNA polymerase(

ALT

2 4 6 2 4 6 8 10 12

Months Years

Acute HBV Infection: Appearanceand Disappearance of Viral Markers

Dufour et al 2000

Is the HBV Infection Acute?

Acute infection– HBeAg– HBsAg– Elevated HBV DNA– High, fluctuating ALT

Infection resolving– Anti-HBs– Anti-HBe– Anti-HBc

Symptoms of Chronic Infection

During chronic infection:

elevation of serum ALT levels

cirrhosis: cannot be cured, but progress can be stopped if the cause is removed

compensated cirrhosis: liver cirrhosis but some residual liver function

decompensated cirrhosis: liver ceases to function

hepatocellular carcinoma results from HBV infection

death: severe liver damage resulting in liver failure

Is the HBV Infection Chronic?

Chronic infection – HBsAg measured 6 months apart

– Absence of IgM anti-HBc

– HBV DNA

– HBeAg

– Raised, fluctuating, abnormal ALT

HBeAg

HBsAg

anti-HBe

Symptoms

ALTALT

anti-HBc

anti-HBs

Viraemia)HBV DNA, DNA polymerase(

ALT

2 4 6 2 4 6 8 10 12

Months Years

Acute HBV Infection: Appearanceand Disappearance of Viral Markers

Dufour et al 2000

Infection Replication Disease

Three steps of serological diagnosis

Serum markers

HBsAg, anti-HBc, anti-HBe

HBeAg, HBV DNA

IgM, anti-HBc, ALT

1 2 3

Diagnosis of HBV Infection: Using Serum Markers

Evidence of Active Liver Disease Caused by Chronic Infection?

ALT assessment–Elevated/fluctuating abnormal ALT

–Necro-inflammatory liver disease

Liver histological assessment–Necro-inflammatory activity – disease grade

–Fibrosis – disease stage

Clinical challenges for treatment of chronic hepatitis B Decrease in mortality

Decrease in complications of chronic liver disease– Cirrhosis– Hepatocellular carcinoma– Ascites– Variceal bleeding– End stage liver disease

However these parameters occur over decades in patients with chronic hepatitis

HBsAg envelopes

Partially double-stranded DNA

A(n)

Infectious HBV virion

(-)-DNA

Infectious HBV virion

mRNAcccDNA

DNA polRT

Encapsidated pregenomic mRNA

HBV replication cycle

FDA-Approved for Treatment of Chronic Hepatitis B

Lamivudine

Adefovir

Entecavir

Telbivudine

Interferon

HBV Vaccine

To boost or not to boost?

• Immune memory

• Anamnestic response

• Within 6-12m anti-S undetectable in 50%

• Children have anti-S for longer periods

• Booster is not recommended

Structure of HCV Genome

Isolates from all over the world

have now been grouped into

66 main typesmain types.

Phylogenetic Analysis of HCV Subtypes

• Quasispecies are significantly less in immune compromisedimmune compromised

• Development of escape mutants to hummoral and cellular immunity

• Vaccine failure

• Drug resistance.

Biological Consequences of HCV Quasispecies

• Chronic infection with HCV is the majormajor infectiousinfectious cause of chronic liver

disease in Western countries.

• HCV infection is frequently persistentfrequently persistent with a course of slowly progressive liver disease.

HCVHCV

Hepatitis C Virus Infection

Natural History

Stable80% (68%)

HCCLiver failure

25% (4%)

Slowlyprogressive75% (13%)

Resolved15% (15%)

Acute HCV

Cirrhosis20% (17%)

Chronic HCV85% (85%)

Natural History of HCV Infection

RNA (RT-PCR)

Normal

anti-HCV antibody

Symptoms/signs

1-5%

Acute hepatitis Chronic liver disease/ cirrhosis

Hepatocellular carcinoma

Weeks Months Years Decades

AL

T l

ev

el

20-30%

0

100

200

300

400

500

600

Cryoglobulinemia

Renal

dis

ease Lym

phoma

SjÖgren’s

Syndrome

Thyroid Disease

Diabetes mellitus

Porphyria Cutanea Tarda

Lichen Planus

Fibromyalgia

HCVHCV

HCVHCV

HCVHCV

בילדיםCהפטיטיס )מהשכיחות 10%שכיחות )בארה'ב

במבוגרים. יש העלמות ספונטנית של הנגיף בשנת החיים

חודשים.18הראשונה – לבדוק רק בגיל כל תינוק מקבל מאמו נוגדנים עד גיל שנה רק

יהיה חיובי בכל מקרה.ANTI HCVש- SVR.טוב יותר במבוגרים המלצות: לילד מהר מפקיעת הקרומים, אין

מידע מספיק לגבי קיסרי..אין בעיה בהנקה

היא לבדוק HCVהדרך הטובה ביותר לגלות את מי שבסיכון

.מי שאי פעם )אפילו חד פעמי( הזריק סמים 1992מי שקיבל דם לפני.למי שיש עליה בלתי מוסברת באנזימי כבד ילדי אמהות נשאיות הפטיטיסCעובדי רפואה אשר נדקרו ממחטים-בני זוג מיניים- לבדוק רק לREASSURANC

How to diagnose and monitor patients ?

Serologic assays )EIA, RIBA(

HCV RNA )Qualitative and quantitative(

Serum ALT levels

Liver biopsy

Cהטיפול בהפטיטיס

1,4גינוטיפים48 שבועות מ'ג1200-1000פגאינטפרון +ריבוירין 3-2גנוטיפים 24שבועות מ'ג 800פגאינטפרון+ריבוירין