alteracoes cromossomicas numericas abril 2008
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Alterações Cromossômicas - Dr. Saulo RaskinTRANSCRIPT
Dr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo Raskin
Curitiba Curitiba
Nondisjunction in meiosis I
Normal development depends on the presence of two of each kind of chromosome.
An extra of missing chromosome is usually lethal
Four exceptions:1. Downs syndrome - trisomy 212. Patau Syndrome - trisomy 133. Edwards Syndrome - trisomy 18
4. Sex chromosomes
Frequency of trisomy for each chromosome
O IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS
• Abortos de 1o. trimestre: 50%
• Natimortos: 5%
• Nativivos: 0,7%
• Fetos de mães > 35 anos: 2,0%
• Fetos de mães > 45 anos: 5,0%
• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos. Exemplos: trissomias, monossomias, nulissomias, etc.
• Não-disjunção: mecanismo mais comum para originar uma aneuploidia.– Erro na meiose I => gameta com 24 cromos-
somos contém os membros paterno e materno do mesmo par.
– Erro na meiose II => gameta com 24 cromos-somos contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno.
Trissomia simples do 21
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
46,XX,rob(14;21)
Translocação• É a troca de segmentos entre cromossomos
não homólogos.
• Rearranjos balanceados: não ocorre a perda ou ganho de material genético. A principal consequência é a produção de gametas não-balanceados e por conseguinte, progênie anormal com cariótipos não-balanceados
TRANSLOCAÇÕES
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
14 – Acro (Gd)
21 – Acro (Pq)
Translocação 14/21
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
46,XX,rob(21;21)
Mosaicismo
• Presença de duas ou mais linhagens em um mesmo indivíduo, originados do mesmo zigoto. – Exemplo: 46,XX/47,XX,+21
• Origem do mosaicismo:– Não-disjunção pós-zigótica em um concepto
inicialmente normal.– Anáfase lag pós-zigótica em um concepto
inicialmente trissômico.
Os cromossomos na Síndrome de Down
• Trissomia simples do 21 …………...(95%)– 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na
meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na meiose I e 1/4 na meiose II.
• Translocação robertsoniana …………(4%)– 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.
• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)
Síndrome de Down
• Trissomia do cromossomo 21.
• É a causa genética mais encontrada de retardamento mental.
• Incidência:
– 1 em 800 crianças nascidas vivas.
– Cerca de 75% dos conceptos são abortados
espontaneamente no primeiro trimestre.
– Hipotonia.
– Retardo mental, que torna-se evidente até o final do primeiro ano apresentando um QI de 25 a 50.
– Defeitos cardíacos estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos afetados.
– Defeitos gastrointestinais, como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica estão presentes em cerca de 5% dos indivíduos afetados.
– Várias malformações menores e características dismórficas que em conjunto constitui-se no fenótipo distinto da Síndrome de Down.
• Sinais da SD– Testa ampla– Fissuras palpebrais
inclinadas– Pregas epicanticas– Ponte nasal
achatada– Nariz pequeno– Lingua protusa– Queixo pequeno– Orelhas pequenas– Hipotelorismo
mamário
DOWN
• Braquicefalia
DOWN• Orelhas de baixa
implantação• Pregas epicânticas• Aumento da prega nucal• Clinodactilia do 5o. dedo• Aumento da distância
entre 1o. e 2o. pododáctilos
SD Mão
• Prega transversal única
• Clinodactilia
DOWN: clínica• Leucemia: 10 a 30 x o risco
da população em geral• Hipotireoidismo congênito:
28 x mais freqüente que a população
• Susceptibilidade a infecções• Alterações oftalmológicas:
blefarite, estrabismo e nistagmo
DOWN: clínica• Distúrbios
otorrinolaringológicos: otite média crônica, surdez de condução
• Malformações do aparelho digestivo: 12% das crianças com SD: atresia duodenal e outras
• Instabilidade atlanto-axial
DOWN: tratamento
• Estimulação precoce• Condutas
antecipatórias clínicas• Suporte psicológico• Psicopedagogia• Fisioterapia• Fonoaudiologia• Terapia ocupacional
Síndrome de EdwardsSSííndrome de ndrome de EdwardsEdwards
SÍNDROME DE EDWARDS
47,XX +18 ou 47, XY +18
-Características:
Deficiência mental e crescimento Hipertonicidade
Implantação baixa das orelhas Mandíbula Recuada
Rim duplo Ocorrência 1/6.000 nascimentos
5% a 10% sobrevive o 1º ano
Síndrome de Edwards• Trissomia do 18.• Incidência:
– 1 em 8000 nativivos.
– Cerca de 95% dos conceptos são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa. Associada a idade materna avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se originar:– Trissomia simples do 18.– Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o
cromossomo 18.
• A trissomia do 18 pode estar em forma de mosaico, apresentando uma expressão variável.
• Atraso no crescimento, hipertonia, malformações cardíacas, e vários sinais que em conjunto constitui-se o fenótipo distinto da Síndrome de Edwards.
TRISSOMIA 18
• Microcefhalia• Hipertelorismo• Microftalmia• Micro/retrognathia• Esterno Curto• Mal formações cardíacas,
renais e de SNC• Mão de metaleiro
Trissomia 18
• “MÃO DE METALEIRO”
Trissomia 18
• SINAL DO CALCANEO EM BALANÇO
SÍNDROME DE PATAU
Síndrome de Patau• Trissomia do 13.• Incidência:
– 1 em 25000 nascimentos. – Grave e letal em quase todos os casos até os 6
meses de idade. Associada à idade materna avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar:– Trissomia simples do 13.– 20% dos casos se originam de uma translocação
“de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 13.
Trissomia do 13 (Patau)
– Malformações intensas no SNC, como arrinencefalia e holoprosencefalia.
– Defeitos cardíacos.
– Defeitos urogenitais, como criptorquidia nos meninos e útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas e rins policísticos.
– Microcefalia, lesões de couro cabeludo, anoftalmia/microfthalmia, fenda labial e palatina, micro/retrognathia
52
Trissomia 13
• Microcefalia
• Microftalmia
• Fenda Labial e Palatina
• Holoprosencefalia
• Polidactilia
Trissomia 13
ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS
Anomalias de cromossomos sexuais: Turner
Turner: algumas questões
• Freqüência ao nascimento e freqüência de abortos• Freqüência de cariótipos:
– 50% 45,X– 25% alterações estruturais– 25% mosaicos
• Necessidade de dois X no desenvolvimento embrionário?
SÍNDROME DE KLINEFELTER
47, XXY - Características:
Homens subférteis Desenvolvimento de seios Timbre Feminino Membros alongados Desenvolvimento mental entre 85-90 em média Problemas comportamentais Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino
48, XXXY - 49, XXXXY - Características:
Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.
Hipogenitalismo Maturação óssea tardia Desenvolvimento de seios Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade. Membros alongados 48, XXXY = 1 / 25.000
SÍNDROME XXX e XXXX
47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características: Mulheres com genitália normal e leve retardamento
mental Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal,
baixa estatura (XXXXX) Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino
XXXXX
SÍNDROME XYY
47, XYY - Características:
A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infância Homens com estatura muito elevada antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem. Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.
• Jacobs syndrome males are XYY which can only result from nondisjuction during spermatogenesis.
Is it bad to have to many Y chromosomes?
XYY syndrome (Jacobs Syndrome) 1in 1000 male births First described in 1961 1965 - Patricia Jacobs
- studied 197 inmates in Scotland- seven had an extra Y chromosome
Frequency of XYY males in penal and metal institution is significantly higher than that in the population at large.
Is violent and aggressive behavior linked to a YY condition?
-mid 1960s Newsweek cover story - “congenital criminals”
1968 – France/Australia – defense attorneys - violent clients has an inherited flaw
NIMH - Conference on “Jacobs Syndrome” premise that extra Y predisposes to violent behavior
Early 1970s - Denmark, Canada, England, Boston- started early intervention counseling programs for boys found to have YY.
All halted in 1974
Today
- know that 96% of all XYY males are apparently normal
- Modest phenotype includes- tendency to have great height- acne problems- speech and reading problems
- Studies suggesting some increase in aggressive behaviors remain controversial.
Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal
Geralmente é mosaicismo (se for completa é letal)
47, XX(ou XY) +8/ Normal
- Características:
Estrabismo, hipertelorismo Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau
de mosaicismo Crescimento variável
Orelhas com lobos alterados Tronco alongado e magro,
escápula e esterno anormais Pescoço curto ou alado
Mamilos muito afastados Defeitos cardíacos
Ocorrência de mais de 100 casos relatados
Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal
47, XX(ou XY) +9/ Normal
-Características:
Crescimento pré-natal deficiente Deficiência mental severa
Anomalias nas juntas Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos Maior parte morre na fase pós-natal, os
que sobrevivem apresentam severa deficiência mental e motora
QUANDO SUSPEITAR DE UMA CROMOSSOMOPATIA?
• Características clínicas – Baixo peso e estatura de início pré-natal
– Retardo neuropsicomotor e mental
– Padrão dismórfico característico
– Malformações: cardiopatias
• Principais indicações para o estudo citogenético:– Crianças com as alterações acima descritas
– Natimortos ou morte neonatal
– Casais inférteis ou com abortamentos de repetição
– História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Cláudio C. Silva, M.Sc.UCG / BIO
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
Alterações Cromossômicas Numéricas:
1. Euploidias (monoploidia, triploidia, tetraploidia etc)
2. Aneuploidias (monossomia, nulissomia, trissomia, tetrassomia etc)
Alterações Cromossômicas Estruturais:
1. Deleção 3. Inversão
2. Duplicação 4. Translocação
1. Alterations in chromosome number.
Euploid - normal set (2n)Polyploidy – extra set of the entire genome.
(3n, 4n etc)
Aneuploidy – the number of chromosomes is not a multiple of the normal haploid number.
Monosomy - one member of a chromosome
pair is missing (2n-1)Trisomy - one chromosome set consists
of 3 copies of a chromosome (2n+1)
Chromosomal abnormalities
Triploidy - 69XXX, 69XXY, 69XYY- most result from dispermy- can have a haploid sperm fertilize a diploid egg- about 1% of all conceptions are triploid - 99% die before birth- represent 17% of spontaneous abortions- triploidy seen in about 1 in 10,000 live births- most die within one month
Teraploidy- observed in 5% of spontaneous abortions- often due to failure of cytokinesis - lethal
How does polyploidy arise?
Summary - Polyploidy
- does not involve mutation of any gene per se- it is the duplication of the entire set of chromosomes- defect is a change in the number of copies of genes
present in the genome
Mechanisms- meiosis/cytokinesis mismatch- mitosis/cytokinesis mismatch- dispermy
- in humans – it is lethal.
Aneuploidy
- change in the number of individual chromosomes- Primary mechanism - nondysjunction
- failure of chromosomes to separate properly during anaphase
- nondysjunction during meiosis I- all gametes abnormal- homologous pair present or absent in gametes
- nondysjunction during meiosis II- 2 normal and 2 abnormal gametes- abnormal gamete has both sister chromatids
Nondysjunction
Changes in Chromosome Number
Nondisjunction - if it occurs during meiosis I, both members of a homologous pair both go into the same daughter cell with the other daughter cell receiving none.
- if it occurs during meiosis II, sister chromatids fail to separate and both daughter chromosomes go into the same gamete.
The result is a trisomy or a monosomy.
Nondisjunction in meiosis II
Trisomy 21 Down’s syndrome - First described in 1866 by John Down - 1st chromosomal abnormality discovered in humans- most frequent cause - trisomy of chromosome 21- about 1 in 20 cases is due to a translocation between
chromosome 21 and usually chromosome 14
90% – nondysjunction during meiosis I in oocyte10% - nondysjunction in meiosis I or II in males.
Symptoms include mental retardation, short stature, eyelid fold, flatter face, a palm creases, and stubby fingers, among others.
Risk of Down Syndrome increases at age 40.
• The genes causing Down syndrome are located on the bottom third of chromosome 21.
• In particular, the Gart gene leads to a high level of purines, which contribute to mental impairment but may allow future preventive treatment.
Trisomy 13 Patau syndrome
- very rare - 1 in 15,000 live births, most die in utero- lethal – ½ die within one month
- mean survival time is 6 months - frequency increases with age of parents
Trisomy 18 Edward syndrome
- very rare - 1 in 10,000 live births, most die in utero - most die within 6 months, few survive to“adulthood"- unusual physical features
clenched fist with 5th finger overlapping 3rd and 4th digits - has been traced to nondysjunction in meiosis II of the oocyte
Changes in Sex Chromosome Number
The presence of a Y chromosome determines maleness.
The SRY gene on the short arm of the Y produces a testis-determining factor that begins the development of a male; otherwise an embryo develops as a female.
An abnormal number of sex chromosomes is the result of inheriting to many or too few X or Y chromosomes.
Turner syndrome are females that have only one X chromosome
- therefore they are XO.
They are short, with a broad chest, and webbed neck.
They do not undergo puberty or menstruate, and there is a lack of breast development.
Intelligence is normal and individuals can lead normal lives.
Klinefelter syndrome are males that have two or more X chromosomes in addition to a Y chromosome.
The Y chromosome drives development as a male but gonads are underdeveloped and breasts develop.
Klinefelter males are usually slow to learn but are not mentally retarded.
Abnormal sex chromosome number
A poly-X female (Triplo-X) has more than two X chromosomes and extra Barr bodies in the nucleus. An XXX female has a normal phenotype except there may be menstrual difficulties, but she is fertile; her children usually have normal karyotypes.
Females with XXXX are usually tall and severely retarded; they may menstruate normally.
Barr body - inactivated X chromosome.
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
Gametas anormais (100%) Gametas anormais (50%)
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
Óvulos Anormais
CitogenéticaAspectos Metodológicos e Aplicações
Ovo ou Zigoto com Trissomia do 21