alquilantes e relacionados

5/8/2018 alquilantes e relacionados - slidepdf.com

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ANDRÉ R. PINTO

Farmacologia dos

Antineoplásicos



ANDRÉ R. PINTO

I.

Agentes Alquilantes

e Adutos de Platina



ANDRÉ R. PINTO

T

ipos de Agentes AlquilantesMostardas nitrogenadas: Mecloretamina,

Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalana,

Clorambucila Etileniminas: Altretamina, tiotepa

Alquilsulfonatos: Bussulfano

Nitrosuréias: Carmustina, Estreptozocina,

Lomustina, SemustinaTr iazenos: Dacarbazina, Temozolomida

Metil-hidrazidas: Procarbazina



ANDRÉ R. PINTO

Mecanismo de açãoLOCAIS DE LIGAÇÃO

N7 N3

N1

O6



ANDRÉ R. PINTO

Mecanismo de Ação



ANDRÉ R. PINTO

Mecanismo de Ação Emparelhamento errado



ANDRÉ R. PINTO

Mecanismo de Ação Alquilação tor na o anel imidazol instável A bertura ou despur inação

A ligação cruzada de duas cadeias de ácidos nucleícos ou na ligação de um ácido nucleico a uma proteina R uptura na

função do ácido nucleico Produto gênico p53 identif ica a lesão do

DNA A poptose



ANDRÉ R. PINTO

R eatividade Estabilidade

Pró-Fármacos: Ciclofosfamida, nitrossouréias, Ifosfamida, Dacarbazina,Temozolamida

Agentes bifuncionais: predomina efeitos citotóxicos Agentes monofuncionais: maior capacidade mutagênica e carcinogênica

SG % intracavitar ia, ANFOT B, Bicarbonato, acido ur ico

R efr igerar, fezes Efeito linfocítico, f i brose pulmonar, ac ur ico



ANDRÉ R. PINTO

Ciclofosfamida

*Metabólitos ativos transportados pelo sangue

até o tumor e tecidos normais,onde ocorre a clivagem

não-enzimática em produtoscitotóxicos

**

(2-mercaptoetano sulfonato de sódio)OU

N-acetilcisteína

Dialisável

Náusea, ICC

Cicatr ização

Sec ADH

Incompatível:

Barbitur icos, alcool benzílico



ANDRÉ R. PINTO

Ciclofosfamida



ANDRÉ R. PINTO

MESN

A e Amifostina

Incompativel: bicarbonato, carboplatina, cisplatina,

epirubicina

Interação: Anti-hi pertensivos



ANDRÉ R. PINTO

Ifosfamida

Farmacocinética dependente da

dose3,8-5 g/m² - bifásica t1/2 15h

1,6-2,4 g/m² - monexponencial

t1/2 7h

Azul de metileno



ANDRÉ R. PINTO

Dacarbazina, Temozolomida

N-desmetilação

Clivagem espontânea

Geração de diazometano

Ativação espontânea

Uso em glioma e Melanoma

Antes das refeições ou je jum



ANDRÉ R. PINTO

Dacarbazina

Não usar scalp ou jelco

Atravessa BHE

gosto metálico

Interação: angélica e erva de São João



ANDRÉ R. PINTO

NitrossouréiasCarmustina (BCNU)

1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosouréia: fotossensível, se liquefaz

Lomustina (CCNU)

1-(2-cloroetil)-3-cicloexil-1-

nitrosuréia

Semustina (Metil-CCNU)

Estreptozocina: disf renal, escura unhas, glicemia (inter corticóide),

toxic pulmonar em cr ianças e depois 3 anos



ANDRÉ R. PINTO

N

itrosossouréias



ANDRÉ R. PINTO

T

iotepa, Altretamina, Bussulfano

Ponte de metileno. N 4,5



ANDRÉ R. PINTO

Bussulfano



ANDRÉ R. PINTO

PR OCAR BAZINA

MAO

BHE

R esist

Leucop e trombocitop após 2 sem



ANDRÉ R. PINTO

Adutos de Platina



ANDRÉ R. PINTO

Cisplatina 90% de ligação as proteínas plasmáticas

Altas concentrações nos r ins, fígado, intestino, testículos

Sensi biliza as células a radioterapia

Penetração no SNC é precár ia A penas por via iv Fotossensível, dialisável

Diurese 100ml /h

Alumínio inativa. Incompatível Bicarbonato, MESNA Neuropatia após ou com taxanos

R epor: K , Ca, Mg

Secreção inapropr iada de ADH



ANDRÉ R. PINTO

CarboplatinaR esistência cruzada com cisplatina

Menos reativa que a cisplatina. A maior parte no

plasma permanece na forma or iginal não ligada as proteínas plasmáticas.Pequena fração ligada a proteina plasmática

Menos nâusea, neuro, oto e nefrotoxicidade. Mais

reações alérgicasMenos efetiva nos cânceres de células

germinativas, C/P, esôfago



ANDRÉ R. PINTO

O

xaliplatina Não possui resistência cruzada com outras platinas

T ½ plasmático curto, devido rápida captação pelos tecidos

e reatividade Ampla faixa de atividade, incluindo ca gástr ico e colorretal

(MMR e TS)MMR = proteínas de reparo de combinação imprópr ia

Neuropatia per ifér ica desencadeada por exposição ao fr io ou dose acumulativa de 1.560 mg/m²

Instável na presença de soluções de cloreto ou alcalinas.

Síndrome de Guillain-Barré



ANDRÉ R. PINTO

Fase de atuaçãoCCNS

A toxicidade expressa quando a célula entra na fase S e a progressão é bloqueada

Citotoxicidade aumentada nas células programadas para sofrerem divisão

Sensi bilidade maior no estado não-pareado do que no helicoidal



ANDRÉ R. PINTO

R eparoDoses mais altas formam ligações cruzadas

extensas mais difíceis de serem reparadas

Enzimas de reparoguanina O6-alquiltransferase: remove gr i po alquil

da guanina

3

-metiladenina-DN

A glicosilase: remoev alquil do N3 da adenina e N7 da guanina

R eparo por excisão de nucleotídeos (NER)



ANDRÉ R. PINTO

Mecanismos de Captação CelularMecloretamina: sistema de transporte ativo

de colina

Melfalano: análogo da fenilalanina, sistema de transporte ativo carreador de leucina e aminoacidos neutros

Fármacos lipofílicos: difusão passivaPlatinas: difusão e transportador ativo de

Cu+2 (CTR 1,ATP7A, ATP7B)



ANDRÉ R. PINTO

R esistência Menor penetração dos fármacos transportados ativamente

Aumento na produção de substâncias nucleofílicas: glutationa e metalotioneína

Maior atividade das enzimas de reparo

Mutação do gene p53

Aumento do metabolismo da aldeído desidrogenase

NER

Proteínas de reparo de combinação imprópr ia (MMR ) Hi perexpressão dos transportadores de efluxo de Cu+2,

ATP7A, ATP7B



ANDRÉ R. PINTO

Ajuste de Dose: Função R enal Carboplatina (Não administrar com CLcr < 15mL/min)

Carmustina (Não administrar com CLcr < 60)

Ciclofosfamida Cisplatina (omitir dose se CLcr < 30)

Dacarbazina

Estreptozocina

Lomustina (não usar se < 60)

Melfalana (em função da CLcr e da Ureia sér ica)

Procarbazina (não usar se CLcr < 30)

Tiotepa



ANDRÉ R. PINTO

Ajuste de Dose: Função HepáticaCiclofosfamida

Tiotepa

Ajuste de Dose: Leucopenia ePlaquetopenia

Lomustina



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidadeCiclofosfamida: menos efeitos sobre

plaquetas

Bussulfano: supr ime todos elementos do sangue

Nitrossouréias: supressão tardia (max em

4-6 sem) e prolongada das plaquetas e granulócitos

Supressão da imunidade celular e tumoral



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidade Dosescumulativas

Carmustina

1.400 mg/m²

Lomustina

1.100 mg/m²

Estreptozocina1.200-1.500 mg/m²



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidadeUlceração e desnudação da mucosa intestinal (< para melfalano e tiotepa)

Fi brose pulmonar

Lesão endotelial capaz de ocasionar doença venoclusiva do fígado

Efeitos no TR masculino e feminino: amenorréia, azoospermia

Nitrossouréias: insuf iciência renal (multi plos ciclos)

Neurotoxicidade (> ifosfamida)

Bussulfano: Convulsão (O bs: fenitoina)



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidade Leucemia não-linfocítica aguda

Associada a deleção do cromossomo 5 ou 7

Incidência máxima: 4-7 anos após

Acomete 5% dos pacientes

Mais prevalente com melfalano, nitrossouréias e procarbazina

Menos prevalente: ciclofosfamida

Platinas: risco 4x maior

Fatores: defeitos genéticos como neurof i bromatose ti po 1 (NF1) ou defeitos no reparo do DNA relacionado a anemia de Fanconi ou polimorf ismo n aatividade da glutationa transferase teta I (GSTT1)



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidadeTranstor nos de Comportamento:

procarbazina

Nefrotoxicidade: platinas, ciclofosfamida, ifosfamida. Uso de MESNA e amifostina.

Ototoxicidade: cisplatina

Neuropatia: platinas

Tetania (hi pocalemia e hi pomagnesemia)



ANDRÉ R. PINTO

T

oxicidadeCarcinogênico, mutagênico, teratogênico:

bussulfano, clorambucila, cisplatina, dacarbazina, ifosfamida, procarbazina, tiotepa



ANDRÉ R. PINTO

INTER AÇÕES INTER AÇÕES

FARMACOLÓGICASFARMACOLÓGICAS



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-N

utrienteAumento da pressão sanguínea na terapia

com procarbazina e ingesta de alimentos com tiramina.

Grapefruit: aumenta C p do bussulfano, ciclofosfamida



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-ÁlcoolEfeito do ti po dissulf iram: procarbazina

Efeito sedativo: procarbazina



ANDRÉ R. PINTO

Interação Fármaco-Laboratorial

MESNA: provoca falso positivo no teste de cetona usando ur ina como amostra.



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-Fármaco Vacinas vivas: bacillus of Calmette e Guer ine Diminuição

do Cl da ciclofosfamida: ini bidores CYP450

Aumento do Cl da ciclofosfamida: ondansetrona, ciclofosfamida, indutores do CYP450

Ciclofosfamida: Diminui C p ciclospor ina, ci profloxacino, digoxina

Aumento do CL procarbazina: procarbazina

Melfalano aumenta o r isco de nefrotoxicidade a ciclospor ina

Lovastatina: aumenta incidência de rabdomiólise com clorambucila



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-FármacoR edução do CL bussulfano: paracetamol,

ini bidores do CYP3A4

Aumento do Cl bussulfano: indutores CYP3A4Diminui CL do melfalano: cisplatina

Valproato: aumenta toxicidade da temozolomida

Lomustina ini be e é metabolizado pela CYP3A4 e

CYP2D6 Ifosfamida ini be e é metabolizada pelo CYP3A4

Fenitoina: diminui efeito da estreptozocina



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-FármacoCarmustina,carboplatina: diminuição

absorção por vo de digoxina e fenitoina

Aumento do efeito anticoagulante da varfar ina: carboplatina, ifosfamida

Potencialização do alopur inol: dacarbazina

Dacarbazina diminui a resposta da levodopa

Ini bidores e Indutores do CYP1A2 e CYP2E1: altera CL da dacarbazina



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-Fármaco Aumento da cistite (ciclofosfamida): doxorrubicina

Hidroclorotiazida, indapamida: leucopenia prolongada pela ciclofosfamida

Indometacina: Edema pela ciclofosfamida Aumento do r isco de tromboembolismo: ciclofosfamida +

tamoxifeno

Aumento do r isco de disfunção cardíaca: ciclofosfamida + trastuzumabe

Aumento de f i brose pulmonar: ciclofosfamida + amiodarona, f ilgrastima

Alopur inol aumenta efeitos mielossupressores da ciclofosfamida



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-Fármaco� Aumento da depressão do SNC na terapia com

procarbazina: fenotiazinas ( prometazina), anti-histamínicos

� Tioguanina e Bussulfano: aumento do r isco de hi perplasia hepática nodular degenerativa, hepatotoxicidade, var izes esofagianas e

hi pertensão portal� Succinil-colina + ( bussulfano, ciclofosfamida, tiotepa): aumenta bloqueio neuromuscular



ANDRÉ R. PINTO

I

nterações Fármaco-Fármaco Melfalana + Carmustina, f ilgrastima + ciclofosfamida :

aumento da toxicidade pulmonar

Cimetidina: aumenta toxicidade da carmustina

(Carboplatina, cisplatina) + Topotecano: mielossupressão severa

Cisplatina + Doxorrubicina: leucemia Cisplatina + Rituximab : insuf iciência renal

Cisplatina+ Vinolrebina: r isco aumentado de

granulocitopenia Cisplatina + Docetaxel: aumento do r isco de neuropatia Platinas e medicamentos ototóxicos

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