algoritm för utredning av den -...
TRANSCRIPT
Hasan Balcin, MD, FEBN, Specialist i neurologi, ST-läkare i neurofysiologi, Postdoktorand
Neurologiska & Neurofysiologiska klinikerna, Karolinska universitetssjukhuset, HuddingeInstitution för klinisk neurovetenskap, KI
Algoritm för utredning av den ”muskelsvaga” patienten
-from pattern recognition to diagnosis in myopathies
Svenska Neurologiveckan, 2016-05-17
Disclosure & Disposition
Inga relevanta potentiella bindningar eller jävsförhållanden
”Basics ” om myopatier
Definition & anatomiklassifikationUTREDNING ( Klinik, Lab, Neurofys, Imaging, biopsi, DNA)
Definition av myopati
Neurogena orsaker: motoneuronsjukdom, (poly)neuropatier/radikulopati
Neuromuskulär transmissionsrubbning ( tex myasteni, botulismus)
strukturell eller funktionell påverkan av muskel, ledande tillmuskelsvaghet, ej orsakad av neurogen störning eller neuromuskulärtransmissionsrubbning.
Muskel anatomi
Lokalisation av strukturproteiner i muskelcellen
Aminoff MJ, Daroff RB, Academic Press 2014
Brist /defekt på proteiner i dystrofinassocierad proteinkomplex leder med tiden till muskelcellskada och att muskelvävnaden gradvis ersätts med bindväv och fett !
>230 st hereditära myopatier (exkl. mitokondriopatier)
à ca. 30% av alla beskrivna genetiska NMD enl. GeneTable of NMD
Hereditära myopatier antalmuskeldystrofier 46 stkongenitala muskeldsjd 85 stdistala myopatier 17 stmyotonier 9 stionkanalsjukdom 19 stmetabola myopatier (ej mitokondriopati) 29 standra myopatier 22 st
Myopati(etiologi)
Inflammatorisk
infektiös
Toxisk/läkemedel
Endokrin
Elektrolyt störning
Metabol
Myotonier, kanalopatier
dystrofier
Kongenital
hereditära
förvärvade
Prevalens ca. 50/100000
Prevalens ?
Uppskattad total prevalens : 1/1000
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/EMG Imaging MuskelbiopsiGenanalys
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/EMG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
• Ålder vid symtomdebut• Förlopp/progression:
• akut /subakut: vanligen förvärvade myopatier(inflammatorisk, toxisk, etc.)
• Kronisk: • episodisk/fluktuerande/intermittent (myasteni,
Metabolt, kanalopatier) • statisk (kongenitala myopatier) • progressiv ( ffa muskeldystrofier)• Ansträngningsrelaterad ( metabola myop.,
kanalopatier)• Myalgi (ofta inflammatoriska/metabola myopatier, DD
Polymyalgia reumatica, fibromyalgi)• Crampi (neurogen, central-orsakad, mindre vanligt vid
metabol myopati, läkemedel) • Kontrakturer, deformiteter (skolios, lordosis)• Myoglobinuri (Cola-färgad urin, rabdomyolys, ofta vid
metabola myopatier, trauma, toxiska myopati)
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/AnamnesHjärtengagemang (EKG, Hjärteko):
arrytmier ( Andersen-Tawil ,Kearns-Sayre, polymyosit,dystrofia myotonika, LGMD1B,2C-2G, EDMD) ,
kardiomyopati (Pompe, carnitinbrist, dystrofinopati, EDMD, dystrofiamyotonica, Lgmd1B, 2C-2Gm Nemaline myopati, polymyosit)
Respiratoriska symtom: tecken på nattlig hypoventilation? (spirometri)
Multiorgan-påverkan: CNS: migrän, epilepsi, ataxi…? PNS? Gastrointestinal? Hudförändringar? hörselbesvär? Endokrinopati? Synbesvär? ( t ex vid mitokondriell cytopati, dystrofia myotonica)
FAMILJEANAMNES !!! X-bundna : Duchenne/Becker, Emery-Dreifussautosomal-dominant: Dystrofia myotonika, FSHD, OPMD, LGMD 1, Mb Welander, periodisk paralys, thomsen, paramyotonia congenita, Central core myopatiautosomal –recessiv: LGMD2 ( >23 olika), myofibrillärmyopati, Beckers myotoni, metabola myopatiermaternell nedärvning: mitokondriopatier
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/EMG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
Muskelstyrka M0 –M5 (MRC-grading) och /eller funktionell bedömning
“Limb-Girdle” svaghet
symmetrisk, proximal betonad svaghetvanligast vid hereditära och förvärvade myopatier (låg specifik)
Distal svaghet
OBS! Diffdx neuropati!Selektiv svaghet av distal musklerArmar: flexor vs extensorer, Ben: anterior vs posterior kompartment(T ex Welander, Udd, Nonaka, Miyoshi, Centronuclear myopati, Debrancherbrist, desminopatier, myofibrillar myopati, Dystrofia myotonica)
Distal Arm/Proximal Ben svaghet
Ffa underarm/handflexorer + knäextensorer svaga, mycket variabel, oftaassymetrisk à nästan pathognomon för IBM (dystrofia myotonika ärsymmetrisk)
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Mönster av muskelsvaghet
Scapulo-peroneal svaghet
Peri-scapular muskler + anterior kompartment av underbenetVingskapula (kan vara assymetrisk, I kombination med ansiktssvaghet, högst suggestiv för FSHD)andra : Pompe, central core, EDMD, LGMD2A, 2C-F, 2I , Nemalinemyopathy, scapuloperoneal dystrophy
Ptosis med/utan oftalmopares
Ofta ej diplopi, ibland ansiktssvaghetPtosis + oftalmopares utan diplopi + dysfagi à OPMDPtosis + oftalmopares utan påtaglig sväljpåverkan à mitokondriopati?!Ptosis + ansiktssvaghet typisk för DM / FSHD
( myasteni: fluktuerande ptos + diplopi)
Bulbär svaghet
Dysartri (+ nasal)+ dysfagiOPMD : bulbär påverkan som primär manifestationAndra: myotilinopati med isolerad bulbär svaghet, sällan inflammator. Myopatier.
(Vanligare vid myasteni, MND)
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/EMG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
CK (skelettmuskel & hjärtmuskel): markör för aktuell grad av parenkymskadan
CK: LGMD typ 2 >LGMD typ 1
OBS! låg CK vid avancerad sjukdom (reducerad muskelmassa)
LGMD2A,G,H,J,S
LGMD2V
LGMD2I,K,M,N,O,P
LGMD2R
LGMD2B, L
LGMD2C-F
Duchenne,Becker Mycket Hög (>100xN)
Låg/normal (<5xN)
EDMD
FSHDOPMD , DM1
DM2(PROMM)LGMD1A
LGMD1C
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
BlodproverLaktat: stegrad vid metabola och mitokondriella sjukdomar, forearm exercise test ( laktat- ammoniak-mätning; myofosforylasbrist/fosfofructokinasebrist, Myoadenylatdeaminasbrist)
SR, CRP, Na, K, Ca, TSH (sekundära/förvärvade myopatier?)
ALAT, ASAT, LD, Aldolas (förhöjd vid muskel el leverskada, OBS! GGT enbart vid leverskada)
Andra prover/tester utifrån klinisk misstanke : ANA, RF, neuronala ak ( misst om vaskulit, dermatomyosit),
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/MG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
• neurogen vs myogen vstransmissionsrubbning
• förändringarna (fördelning? svårighetsgrad, tidsaspekter?)
• hjälper att välja lämpligt biopsiställe
• Belastande undersökning!(smärtsam, tartid!)
• Normal EMG utesluter inte myopati!
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/MG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
Goldstandard: Muskel-MRI: mönster av muskelpåverkan (ibland högspecifik) à vägledning för genetisk analysà outcome measure vid
behandlingsstudier (qMRI).à MYO-MRI: online databas under
uppbyggnad
AXIALA T1w snitt + STIR –sekvenser av Bäcken + lår + underbenen bilat.
Bildkälla: L. Ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
Imaging
Ultraljud muskel:
norm
alD
ystro
fi*
MRI
PATTERN RECOGNITION
L. ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/MG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati• Fortsatt viktig betydelse trots
paradigmskifte från biopsibaserade diagnos till genetisk diagnos ( hjälper att korrelera genotyp till fenotyp)
• Föredra genetiska analyser vid misstanke om dystrofinopati, dystrofia myotonika, FSHD och enzymtest vid Pompe sjd
• Minimal invasiv, relativ säker
• vanligt från m. deltoideus, biceps brachii, tibialis ant., quadriceps (måttligt grad av svaghet, dvs MRC grad 4)
Mikroskopisk bedömning (färskfrusen vävnad)
rutinfärgningenzymfärgningimmunfärgning (antikroppar)Western blotElektromikroskopi
PAS, glykogenos
H&E, normal
Duchenne
PAS, normal
H&E, dystrofisk
Dystrofin, normal
Muskelbiopsi
Sjukhistorie/Anamnes
Mönster av muskelsvaghet
Blodprover
ENG/MG
Imaging
Muskelbiopsi
Genanalys
Diagnostiska principer vid misstänkt myopati
• bekräftar sjukdomen! (sträva efter genetisk verifierad diagnos! genetisk rådgivning, prognos, prenatal diagnostik, inför ev behandlingsstudier)
• tidigare: analys från gen till gen , idag ”Era of NextGeneration Sequencing”
• Genpanel: upp till 85% sensitivitet (problem: varianterav oklar patogenicitet).
• Whole exome sequencing: hittar nya gener (problem: genotyp-fenotyp korrelation)
Which way?Algoritm
”approach” vid misstanke om LG & Distal dystrophies
L. Ten Dam et al., European Journal ofNeurology 2016, 23: 688–703
MRI-baserad algoritm
– http://neuromuscular.wustl.edu/ (vår ”bibel”)– GeneReviews : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
- ALDA tool : http://www.jain-foundation.org/alda/
Några nyttiga länkar, databaser
TACK för uppmärksamhet!
FRÅGOR???