AALBERTLBERT HHOFMANNOFMANN(1906. janu(1906. januáár 11. r 11. -- ))

NEMZETKNEMZETKÖÖZI SZIMPZI SZIMPÓÓZIUMZIUMALBERT HOFMANN 100. SZALBERT HOFMANN 100. SZÜÜLETLETÉÉSNAPJA SNAPJA

ALKALMALKALMÁÁBBÓÓLLBBáázelzel, 2006. janu, 2006. januáár 13r 13--15.15.

UjvUjvááryry IstvIstváánnMTA MTA KKéémiaimiai KutatKutatóókköözpontzpont BiomolekulBiomolekuláárisris KKéémiaimiai IntIntéézetzet

Problem Child andProblem Child and//or Wonder Drug?or Wonder Drug?

ElElőőadadáás az MTA Alkaloidks az MTA Alkaloidkéémiai Munkabizottsmiai Munkabizottsáága ga üülléésséénnBalatonfBalatonfüüred, 2006. mred, 2006. máájus 15jus 15--16.16.

Convention Center BaselConvention Center BaselConvention Center Basel

Royal Albert HallRoyal Albert Hall

ZZüürichrich, , 19261926

BBáázel, 200zel, 20066

HELVETICA CHIMICA ACTA 12, 616-637 (1929)HHELVETICAELVETICA CCHIMICAHIMICA AACTACTA 1212, 616, 616--637 (1929)637 (1929)

N

N

O N

N

O

N

NH

N

O N

NH

N

O

dihidroergotamindihidroergotamin((vvéérnyomrnyomááscsscsöökkentkkentőő,,éértrtáággííttóó, migr, migréénellenesnellenes))

nikethamidnikethamid((CoraminCoramin;;

lléégzgzéésserkentsserkentőő,,analeptikumanaleptikum))

lysergidelysergide(LSD(LSD--25)25)

((mmééhhöösszehsszehúúzzóó))

MolekulahibridizációMolekulMolekulahibridizahibridizáácicióó

++

O

N

NH

NH

O

O

N

NO

PhOHO

N

NH

NH

O

O

N

NO

PhOH

hallucinoghallucinogéénn1943. 1943. ááprilis 16.prilis 16.

(1938.(1938.november)november)

-- amely megvamely megvááltoztatta a villtoztatta a viláágot?got?

Albert Hofmann szakirodalmi munkásságaChemical Abstracts, 1927-1981

Albert Hofmann Albert Hofmann szakirodalmi szakirodalmi munkmunkáássssáágagaChemicalChemical AbstractsAbstracts, 1927, 1927 -- 19811981

0

10

20

30

40

50

1927-1936

1937-1946

1947-1956

1957-1961

1962-1966

1967-1971

1972-1976

1977-1981

Cikk Szabadalom

0

10

20

30

40

50

1927-1936

1937-1946

1947-1956

1957-1961

1962-1966

1967-1971

1972-1976

1977-1981

Cikk Szabadalom

111111101066

A. Hofmann részvételével kidolgozott gyógyszerekA. Hofmann A. Hofmann rréészvszvéételteléével kidolgozott vel kidolgozott gygyóógyszgyszererekek

HHYDERGINEYDERGINE®® -- „„dihidrodihidroergotoxinergotoxin”” ((ergokrisztinergokrisztin--HH22 ++ ergokorninergokornin--HH22

++ αα//ββ--ergokriptinergokriptin--HH22))

DDIHYDERGOTIHYDERGOT®® -- ddihihiidroergotamindroergotaminMMETHERGINEETHERGINE®® -- metmetiilergometrinlergometrinDDESERYLESERYL®® -- methysergidemethysergideDDELYSIDELYSID®® -- lysergidelysergide, , LSDLSD--2525VVISKENISKEN®® -- pindololpindololIINDOCYBINNDOCYBIN®® -- pszilocibinpszilocibinHHARMONYLARMONYL®® -- deserpidinedeserpidineNNAVOBANAVOBAN®® -- tropisetrontropisetron ((StadlerStadler, 1982), 1982)

Merck Index 13th Ed, 2001: 33 ergolinvázas anyag,14+1 gyógyszer (trademark)MerckMerck IndexIndex 1313thth EdEd, 2001, 2001:: 33 33 ergolinergolinvváázaszas anyag,14anyag,14+1+1 gygyóógyszer gyszer ((trademarktrademark))

Hofmann által felfedezett /vizsgált hallucinogénekHofmann Hofmann ááltal felfedezettltal felfedezett // vizsgvizsgáált hallucinoglt hallucinogééneknek

N

NH

N

O N

NH

N

O

LSDLSDO N

NH

PO

OHOH

O N

NH

PO

OHOH

pszilocibinpszilocibin((„„prodrugprodrug””))teonanteonanáácatlcatl

PsilocybePsilocybe mexicanamexicanavarvaráázsgombazsgomba

((WassonWasson, , HeimHeim; 1958; 1958))

N

NH

NH2

O N

NH

NH2

O

LSALSAololiuquiololiuqui

RiveaRivea corymbosacorymbosaIpomoeaIpomoea violaceaviolacea((WassonWasson;; 191960)60)

HO

AcOO

O

OH

CO2Me

szalvinorinszalvinorin AA

SkaSka MariaMaria PastoraPastoraSalviaSalvia divinorumdivinorum

lláátnoki zstnoki zsáályalya((WassonWasson; 19; 1962)62)

Albert HofmannAlbert Hofmann(1906 (1906 -- ))

R. Gordon WassonR. Gordon Wasson(1898 (1898 -- 1986)1986)

Albert Hofmann 100. születésnapjára készített „LSD-papír”

Albert Hofmann 100. Albert Hofmann 100. szszüületletéésnapjsnapjáára kra kéészszíített tett „„LSDLSD--pappapíírr””

There is no scientific study more vital to man than the study of his own brain. Our entire view of the universe depends on it.

Francis Crick(1916-2004)

There is no scientific study more vital to There is no scientific study more vital to man than the study of his own brain. Our man than the study of his own brain. Our entire view of the universe depends on it.entire view of the universe depends on it.

Francis CrickFrancis Crick(1916(1916--2004)2004)

DavidDavid EE. . NicholsNicholsPurdue UniversityPurdue UniversityWest Lafayette, INWest Lafayette, IN

&&HeffterHeffter Research Institute USAResearch Institute USA

Fenetilaminok: 5-HT2A + 5-HT2C

Triptaminok: 5-HT2A + 5-HT2C + 5-HT1A

LSD: 5-HT2A + 5-HT2C + 5-HT1A

+ 5-HT1B + 5-HT1D + 5-HT5A + 5-HT6

+ 5-HT7 + D1 + D2 + D3 + D4 + alpha2

FenetilaminokFenetilaminok:: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C

TriptaminokTriptaminok:: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C + + 55--HTHT1A1A

LSD:LSD: 55--HTHT2A2A + + 55--HTHT2C2C + + 55--HTHT1A1A

+ + 55--HTHT1B1B + + 55--HTHT1D1D + + 55--HTHT5A5A + 5+ 5--HTHT66

+ 5+ 5--HTHT77 + + DD11 + D+ D22 + D+ D33 + D+ D44 + alpha+ alpha22

Hallucinogének agyi receptoraiHallucinogHallucinogéének agyi receptorainek agyi receptorai

Nichols DE, Sanders-Bush E (2001) Heffter Rev Psychedelic Res 2, 73-79Nichols DE, Sanders-Bush E (2001) Heffter Rev Psychedelic Res 2, 73-79

Az 5-HT2A receptor egy G-proteinhez kapcsolt receptorAz Az 55--HTHT2A2A receptor receptor egyegy GG--proteinhezproteinhez kapcsoltkapcsolt receptorreceptor

Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511-520Chambers J, Nichols DE (2002) J Comput-Aided Mol Design 16, 511-520

Az 5-HT2A receptorhoz dokkolt LSD modelljeAz Az 55--HTHT2A2A receptorreceptorhoz dokkolt LSD modelljehoz dokkolt LSD modellje

Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181

A hallucinogén hatásért felelős 5-HT2A receptorkapcsolatai az agyban

AA hallucinoghallucinogéén hatn hatáásséért felelrt felelőős s 55--HTHT2A2A receptorreceptorkapcsolatai kapcsolatai azaz agybanagyban

VTAVTA

LCLC RR

Frontal Cortex

Primary SomatosensoryCortex

Primary SomatosensoryCortex

Sensory Association Cortex

Sensory Association Cortex

THALAMUS

THALAMUS

GLU5-HT

NE

DA

GLU

SensorySensoryinputinput

A szerotoninerg rendszer szerepeA A szerotoninergszerotoninerg rerendszerndszer szerepeszerepe

FFőőbbbb szabszabáályozlyozóó funkcifunkcióókkalvalvááss // éébrenlbrenlééttéérzelmi rzelmi éés szexus szexuáális aktivitlis aktivitáássagresszivitagresszivitáás, impulzivits, impulzivitáásséétvtváágygyffáájdalomjdalomtesthtesthőőmméérsrséékletkletvvéérnyomrnyomáásshormonhhormonhááztartztartááss

BetegsBetegséégekbengekbenhangulatzavarokhangulatzavarokszorongszorongáássszkizofrszkizofréénianiaanorexiaanorexia nervosanervosa, , bulimiabulimiamigrmigréénnepilepsziaepilepszia

N(6)-Alkilcsoportok befolyásolják a hatékonyságotNN(6)(6)--Alkilcsoportok Alkilcsoportok befolybefolyáásoljsoljáákk a a hathatéékonyskonysáágotgot

N

NH

R

H

N

O N

NH

R

H

N

O

R =R =

RelatRelatíívv hathatááss LSDLSD--hezhezviszonyviszonyíítvatva (patk(patkáányokban)nyokban)

HHH

285285285 185185185 100100100 100100100 757575 222

Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181Nichols DE (2004) Pharmacol Ther 101, 131-181

2,4-Dimetilazetidin - egy új dietilamin-bioizoszter2,42,4--Dimetilazetidin Dimetilazetidin -- egegy y úúj j dietilamindietilamin--bioizoszterbioizoszter

Nichols DE et al: J Med Chem 45, 4344 (2002)Nichols DE et al: J Med Chem 45, 4344 (2002)

N

NH

H

N

O N

NH

H

N

O

EDED5050,, nmnmolol // kgkg 4545 2525EECC5050,, nmnmolol, , 5HT5HT2A2A 3,53,5 8,38,3

1151157,97,9

SS SS RR RR

N

NH

N

ON

NH

N

O N

NH

N

O

N

O

N

O

Konformáció kristályban!KonformKonformáácicióó kristkristáálybanlyban !!

Baker RW Baker RW et alet al: : ScienceScience 178178, 614 (1972), 614 (1972)

Charles S. Charles S. GrobGrobUCLA UCLA

Három jellegzetes hallucinogén-alkaloid hatástartamaHHáárom jellegzetes rom jellegzetes hallucinoghallucinogéénn--alkaloidalkaloid hathatáástartamastartama

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

LSD

Pszilocibin

DMT*maxmax. 1 . 1 óórara

33 --5 5 óóra ra „„cscsúúcshatcshatááss””

44 --6 6 óóra ra „„cscsúúcshatcshatááss””

**DMTDMT = = NN,,NN--ddiimmetilaminoetilaminottriptaminriptamin ((injekciinjekcióó vagyvagy inhalinhaláállááss))

óórara

VollenweiderVollenweider F.X.F.X. etet alal (1997)(1997) NeuropsychopharmacologyNeuropsychopharmacology 1616: 357: 357--372.372.

Nicholas SandsNicholas Sands((Dr. CookDr. Cook))

Alex Grey: St. Albert and the LSD Alex Grey: St. Albert and the LSD Revelation Revolution (2006)Revelation Revolution (2006)

Louis Wain(1860-1939)Louis Louis WainWain(1860(1860--1939)1939)

ReynoldReynold NicoleNicolecsillagjcsillagjóóss

CarloCarlo ZumsteinZumsteinssáámmáánn